小分子藥物熱門(mén)靶點(diǎn)

全球小分子藥物熱門(mén)靶點(diǎn)（2013年版）作者：俞威2013年小分子藥物研發(fā)集中在腫瘤、丙肝、糖尿病、炎癥四大治療領(lǐng)域：（1）腫瘤：Bcr-Abl、EGFR、PDGFR、VEGFR、HER-2等著名激酶靶點(diǎn)已成為歷史，目前以PI3K/Akt/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK兩條通路最為火熱，ALK、c-Met、CDK4/6、PARP也不錯(cuò)，Hedgehog、Notch兩條信號(hào)通路受關(guān)注，MDM2-p53、Bcl-2/Bcl-xL等蛋白-蛋白相互作用靶點(diǎn)從學(xué)術(shù)界進(jìn)入工業(yè)界。（2）丙肝：Gliead以108億美元高價(jià)收購(gòu)Pharmasset引爆抗丙肝藥物研發(fā)，NS5B、NS5A、NS3/4A三個(gè)靶點(diǎn)各有千秋，最后可能采用HIV類(lèi)似的雞尾酒療法如ABT-450。目前sofosbuvir的市值飆升至285億美元，Gliead收購(gòu)Pharmasset兩年間已凈賺180億美元以上，從目前數(shù)據(jù)來(lái)看兌現(xiàn)可能性極大。（3）糖尿病：繼DPP-4抑制劑之后，SGLT成為口服降糖新靶點(diǎn)，企業(yè)間的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合展現(xiàn)得淋漓盡致。從目前情況來(lái)看，canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin四個(gè)分子，7家超級(jí)企業(yè)足以將市場(chǎng)瓜分干凈。若無(wú)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，新世紀(jì)以來(lái)的口服降糖藥研發(fā)熱潮將很快謝幕。（4）炎癥：由于炎癥相關(guān)的自身免疫性疾病缺乏有效的小分子藥物，JAK抑制劑是目前的搶手貨，Pfizer敢把化學(xué)小分子賣(mài)生物大分子的價(jià)。2012年，Abbott為了拿下JAK1抑制劑GLPG0634，開(kāi)出13.5億美元的高價(jià)，當(dāng)時(shí)該藥只是剛完成ProofofConcept試驗(yàn)。另外阿爾茲海默病是目前的高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，大多都在等MK-8931的試驗(yàn)結(jié)果。

PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑（包括PI3K抑制劑、Akt抑制劑、PI3K/mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑）適應(yīng)癥：乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等Pfizer:PF-05212384（II期）Roche:RG7440（I期）、RG7604（I期）、pictilisib（II期）、RG7422（II期）Glaxosmithkline:GSK2636771（I期）、GSK2141795（I期）、GSK2110183（II期）Merck:MK-2206Novartis:buparlisib（III期）、BEZ235（II期）、BYL719（II期）Sanofi:SAR245408（II期）、SAR245409（II期）、SAR260301（I期）AstraZenca:AZD5363（I期）、AZD8186（I期）Bayer:代號(hào)未知（II期）、代號(hào)未知（I期）EliLilly:p70S6/AKT雙靶點(diǎn)抑制劑（I期）、PI3K/mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑（I期）Gilead:idelalisib（III期）、GS-9820（II期）RAS/RAF/MEK/ERK通路抑制劑（包括MEK-1/2抑制劑、Raf抑制劑）適應(yīng)癥：惡性黑色素瘤、肺癌、Pfizer:PD-0325901（I期）Roche:RAS/RAF/MEK/ERK通路抑制劑（包括MEK-1/2抑制劑、Raf抑制劑）適應(yīng)癥：惡性黑色素瘤、肺癌、Pfizer:PD-0325901（I期）Roche:vemurafenib（上市）、RG7420（I期）Glaxosmithkline:trametinibNovartis:MEK162（II期）AstraZenca:selumetinib（II期）Bayer:refametinib（II期）Sanofi:MSC1936369B（I期）結(jié)直腸癌等RG7421（III期）、RG7167（I期）、RG7304（I期）、（上市）、dabrafenib（上市）適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤Roche:RG7853（II期）Novartis:LDK-378（III期）EliLilly:enzastaurin（III期）c-Met抑制劑適應(yīng)癥：腫瘤Glaxosmithkline:foretinib（II期）Sanofi:SAR125844（I期）AstraZenca:volitinib（I期）EliLilly:LY2801653（II期）CDK4/6抑制劑適應(yīng)癥：乳腺癌Pfizer:palbociclib（III期）EliLilly:LY2835219（II期）Bayer:代號(hào)未知（I期）Hedgehog通路抑制劑（Smo抑制劑）適應(yīng)癥：基底細(xì)胞癌Roche:vismodegib（上市）Novartis:erismodegib（III期）EliLilly:LY2940680（II期）Notch通路抑制劑（y-secretase抑制劑）適應(yīng)癥：腫瘤Pfizer:PF-03084014（I期）EliLilly:代號(hào)未知（I期）MDM2-p53抑制劑適應(yīng)癥：腫瘤Roche:RG7388Sanofi:SAR405838Bcl-2/Bcl-xL抑制劑適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病Roche:RG7601（II期）AbbVie:ABT-199（II期）、ABT-263（II期）ChK1抑制劑適應(yīng)癥：腫瘤Roche:RG7602（I期）、RG7741（I期）EliLilly:LY2606368（II期）PARP抑制劑適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌Pfizer:rucaparib（II期）AbbVie:veliparib（II期）Sanofi:iniparib（III期）AstraZenca:olaparib（III期）HCVNS5B聚合酶抑制劑（包括核苷類(lèi)、非核苷類(lèi)）適應(yīng)癥：HCV感染Roche:mericitabine（II期）、setrobuvir（II期）BoehringerIngelheim:BI207127（III期）Gilead:sofosbuvir（III期）、tegobuvir（II期）、GS-9669（II期）HCVNS5A抑制劑適應(yīng)癥：HCV感染Bristol-MyersSquibb:daclatasvir（III期）Gilead:ledipasvir（III期）、GS-5816（II期）Merck:MK-8742（II期）Glaxosmithkline:GSK2336805（II期）Novartis:alisporivir（II期）HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑適應(yīng)癥：HCV感染Johnson&Johnson:simeprevir（III期）Roche:danoprevir（II期）Merck:MK-5172（II期）、vaniprevir（III期）Bristol-MyersSquibb:asunaprevir（III期）BoehringerIngelheim:BI201335（III期）AbbVie:ABT-450（III期）Gilead:GS-9451（II期）JAK1/2/3抑制劑適應(yīng)癥：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、腫瘤Pfizer:tofacitinib（上市）EliLilly:baricitinib（III期）、LY2784544（II期）Novartis:ruxolitinib（上市）Sanofi:SAR302503（III期）Glaxosmithkline:GSK2586184（II期）BACE抑制劑（8-secretase抑制劑）適應(yīng)癥：阿爾茲海默病Roche:RG7129（I期）Merck:MK-8931（II期）SGLT1/2抑制劑適應(yīng)癥：II型糖尿病Pfizer/Merck:ertugliflozin（II期）Glaxosmithkl