肝臟炎癥診治課件

肝臟炎癥的診治與共識1肝臟炎癥的診治與共識1Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎藥物性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎炎癥遺傳代謝性肝??？Noinflammation，noliverdisea肝臟炎癥的發(fā)生機制3肝臟炎癥的發(fā)生機制3炎癥反應(yīng)是重要肝病的共同通路

誘導(dǎo)物

感受細胞炎癥介質(zhì)靶組織細菌、病毒感染、各種物質(zhì)的有害刺激以及各種內(nèi)源性損傷物免疫及炎癥細胞，如Kupffer細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞4炎癥反應(yīng)是重要肝病的共同通路誘導(dǎo)物感受細胞炎癥介質(zhì)靶肝臟炎癥通路示意圖陳巧媛,韓代書.Toll樣受體在肝臟疾病中的功能[J].中國細胞生物學(xué)學(xué)報,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.陳杰.病理學(xué)（第2版）.人民衛(wèi)生出版社,2010.8,78-97.炎癥介質(zhì)（注：僅標出主要路徑）肝臟炎癥通路示意圖陳巧媛,韓代書.Toll樣受體在肝臟疾病圖炎癥小體活化通路朱鵬，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原載SzaboG,etal.JH2012PAMPt病原相關(guān)分子模式;DAMP,損傷相關(guān)分子模式6圖炎癥小體活化通路朱鵬，王宇明.JH中文版，圖肝病中炎癥小體活化觸發(fā)器朱鵬，王宇明.JH中文版，2013，4:原載SzaboG,etal.JH20127圖肝病中炎癥小體活化觸發(fā)器朱鵬，王宇明.JH肝臟炎癥的病因8肝臟炎癥的病因8機體感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝臟炎癥常見病因病毒性肝炎藥物性肝炎（中毒性）非酒精性脂肪性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝病藥物及肝毒性物質(zhì)、抗腫瘤化療藥物長期大量飲酒導(dǎo)致代謝應(yīng)激性肝臟炎癥損傷病因尚未完全闡明中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南(2012年版)[J].中華臨床感染病雜志,2012,5(6):321-327.肝臟炎癥的病因機體感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝臟炎癥常見病因病毒性乙、丙型肝炎免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細胞損傷藥物性肝損傷免疫性損傷：藥物與機體成份結(jié)合成為抗原非免疫性損傷：分為特異性肝損傷和藥物過量引起的中毒性肝臟損傷酒精所致肝損傷還原型輔酶I改變了肝細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)酒精在代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機制尚未清楚，與肝內(nèi)天然免疫細胞相關(guān)自身免疫性肝病一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝臟疾病，突出特點是血清中存在自身抗體，包括AIH、PBC、PSC等各種肝臟炎癥的特點MainiMK，BoniC，LeeCK，etal.ExpMed，2000，191:1269-1280.段國榮,周永興.丙型肝炎發(fā)病機制研究進展[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2004,33(3)255-257.ByunJS,JeongWI.Involvementofhepaticinnateimmunityinalcoholicliverdisease.ImmuneNetw.2010Dec;10(6)181-7.ZhanYT,AnW.Rolesofliverinnateimmunecellsinnonalcoholicfattyliverdisease.WorldJGastroenterol.2010Oct7;16(37):4652-60.LeeWM.Drug-InducedHepatotoxicity.NEnglJMed.2003Jul31;349(5):474-85..乙、丙型肝炎免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細胞損傷藥物性肝損傷免疫性損傷：肝臟炎癥的危害我國肝臟炎癥人群長期居高不下，近年部分肝病發(fā)病率呈上升趨勢各類肝臟炎癥的危害乙型肝炎CHB自確診后5年，8%～20%發(fā)展為肝硬化約20%代償期肝硬化患者5年內(nèi)發(fā)展為失代償性肝硬化不經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者5年生存率僅14～35%全球肝硬化的CHB患者肝癌的年發(fā)病率為2%～5%全球每年約100萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌丙型肝炎丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝衰竭或肝癌的人居高不下酒精性肝炎2003年，美國所有死亡的肝病患者44％歸因于酒精；ALD也是晚期肝病最普遍的原因EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines:managementofalcoholicliverdisease.JHepatol.2012Aug;57(2):399-420.O’SheaRS,DasarathyS,McCulloughAJ;PracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Alcoholicliverdisease.Hepatology.2010Jan;51(1):307-28.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisC:anupdate.Hepatology.2009Apr;49(4):1335-74.肝臟炎癥的危害我國肝臟炎癥人群長期居高不下，近年部分肝病發(fā)病肝臟炎癥的病理學(xué)改變12肝臟炎癥的病理學(xué)改變12

肝臟炎癥的病理學(xué)改變13肝臟炎癥的病理學(xué)改變13炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥（CPH）變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴大，限局竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN（輕型CAH）變性；點、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN（中型CAH）變性、壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4重度PN（重型CAH）BN廣泛，累及多個小葉、多小葉壞死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：橋接壞死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑樣壞死（piecemealnecrosis）王泰齡,劉霞,高琳,等.對慢性肝炎分類、分級分期的探討[J].中華肝病學(xué)會肝臟病雜志,1995;3(3):130-133.慢性肝炎分級分期標準

炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)期纖維化肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)及診斷15肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)及診斷15一、肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)二、肝臟炎癥的輔助檢查肝臟炎癥診治課件肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項目肝功能

ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，小于20%者提示預(yù)后不良肝炎病毒學(xué)指標

HBVM、抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染腫瘤標志標志如AFP、CA199、AFU等，以早期發(fā)現(xiàn)肝癌影像學(xué)

包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時行腹部增強CT或MRI，以了解肝臟損傷程度Fibroscan可用于肝炎患者肝臟纖維化程度評估肝組織活檢是評估患者肝臟損害程度的金標準，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項目肝功能ALT、AST、常用的肝臟生化指標歸類1.VanderPoortenD,etal.Hepatology.2007;46(6):1750-8.反映肝細胞損傷指標：如ALT和AST升高提示膽汁淤積指標：如ALP水平升高監(jiān)測肝臟轉(zhuǎn)運有機陰離子和清除循環(huán)內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的能力的指標：如T.Bil水平反映肝臟合成功能的指標：如血清白蛋白水平和凝血酶原時間常用的肝臟生化指標歸類1.VanderPoorten肝功能檢測值分類項目參考值臨床意義反映肝細胞損傷的項目谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT(GPT)0-40U/L當(dāng)肝細胞膜受損或細胞壞死時，這些酶進入血清增多，測定血清或血漿中酶的活性，即可反應(yīng)肝細胞受損情況及嚴重程度谷草轉(zhuǎn)氨酶AST(GOT)0-40U/L堿性磷酸酶AKP（ALP)成人40-150U/Lγ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶男11-50U/L；女7-30U/L反映肝臟分泌和排泄功能的項目總膽紅素(Tbil)1.71-17.1μmol/L(1-10mg/L)當(dāng)患者有病毒性肝炎、藥物或酒精引起的中毒性肝炎、溶血性黃疸、內(nèi)出血等，都可以出現(xiàn)總膽紅素升高直接膽紅素（DBil)1.71-7μmol/L(1-4mg/L)反映肝臟合成儲備功能的項目總蛋白（TP)成人60-80g/L一旦肝臟合成功能下降，以上指標在血液中濃度隨之下降，其降低程度與肝臟合成功能損害程度呈正相關(guān)白蛋白（ALB)35-50g/L免疫球蛋白G20-30g/L凝血酶原時間（PT)11-15秒19肝功能檢測值分類項目參考值臨床意義反映肝細胞損傷的項目谷丙轉(zhuǎn)ALT肝病中應(yīng)用的意義及其新認識被WHO推薦為肝損害最敏感的檢測指標國內(nèi)外臨床應(yīng)用最為廣泛對不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、藥物肝、代謝性肝病等均有意義ALT居高不下是CHB及CHC不良預(yù)后的重要危險因素ALT輕度增高（15~44IU/L）或反復(fù)波動亦為疾病進展的重要標志正常值？ALT肝病中應(yīng)用的意義及其新認識被WHO推薦為肝損害最敏感的分型及診斷臨床分型

根據(jù)病程時間，疾病嚴重程度，是否有黃疸，肝炎的臨床分型主要有：①急性肝炎；②慢性肝炎（分為輕、中、重度）；③重型肝炎（急性重型、亞急性重型、慢性重型）；④淤膽型肝炎；⑤肝炎肝硬化。急性肝炎病程損害不超過半年，而慢性肝炎為發(fā)生炎癥及肝細胞壞死持續(xù)6個月。通常建議病理診斷應(yīng)包括病因、分類、組織學(xué)改變的分級、分期：如:病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎癥3級、纖維化2期(G3S2)21分型及診斷21肝臟炎癥的治療22肝臟炎癥的治療22肝臟炎癥的治療病因治療

針對慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均著重強調(diào)抗病毒的作用，即從病原學(xué)控制的角度阻止病毒性肝炎肝組織炎癥的發(fā)生。對于藥物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑藥物（毒物），酒精性肝病，需戒酒和營養(yǎng)支持，以減輕酒精性肝病的嚴重程度。非酒精性肝病，則需要改善生活方式，調(diào)整飲食及加強運動等基礎(chǔ)治療。AIH，有免疫抑制應(yīng)用指征的患者應(yīng)進行免疫抑制治療，單用腎上腺皮質(zhì)激素（GC）或與硫唑嘌呤聯(lián)用是當(dāng)前治療AIH的標準療法。23肝臟炎癥的治療病因治療23抗炎保肝藥物應(yīng)用指征

1、病毒性肝炎抗病毒藥+保肝抗炎藥=最大限度地提高療效治療方法生化指標IFN-α類抗病毒治療ALT＞10×ULN，T.Bil＞50μmol/L的使用過程中ALT或AST繼續(xù)上升＞10×ULNNUCsALT持久波動或ALT復(fù)升（除外耐藥因素）抗病毒藥物正規(guī)治療ALT、AST仍異常者暫不適宜應(yīng)用IFN-α及NUCs的慢性乙、丙型肝炎、肝硬化代償或失代償患者ALT、AST異常24抗炎保肝藥物應(yīng)用指征1、病毒性肝炎抗病毒藥+保肝抗炎藥2.脂肪性肝病應(yīng)用保肝藥適應(yīng)癥：肝功能酶學(xué)異常；肝功能酶學(xué)正常，有以下情況之一：

1）肝活檢示NASH，特別是伴有進展性纖維化；

2）臨床上存在慢性肝病相關(guān)癥象或合并有其他慢性肝??；

3）合并代謝綜合征；

4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿病；

5）基礎(chǔ)治療所用藥物或合并其他用藥可能會誘發(fā)肝損害。

252.脂肪性肝病253藥物性肝病在停藥的基礎(chǔ)上進行保肝抗炎、退黃及預(yù)防肝纖維化治療。（保肝治療藥物不可停用太早，應(yīng)在ALT、AST、GGT均恢復(fù)正常后才開始緩慢減量，逐步停藥。）對于易引起藥物性損傷(DILI)的各種治療處理，例如應(yīng)用抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物時，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物。4自身免疫性肝病采用熊去氧膽酸治療后肝酶仍未能復(fù)常的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者也可加用相應(yīng)的抗炎保肝藥物治療。5其他系統(tǒng)性疾病發(fā)生肝臟損害時，首先應(yīng)治療原發(fā)病，同時可進行抗炎保肝治療。對于工業(yè)污染、職業(yè)病、環(huán)境中毒性肝病在針對病因處置后仍有肝功異常者，應(yīng)輔以適當(dāng)保肝抗炎治療。對于原因不明的肝酶升高患者，在不影響檢查確診的同時，可適時適量選用有效的抗炎保肝治療。263藥物性肝病26有關(guān)病毒性肝炎抗炎保肝的根據(jù)及重要性病毒只是病理生理過程中的一個重要啟動因子，炎癥經(jīng)長期和反復(fù)啟動后，形成了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)）HBV/HCV被抑制后仍常見ALT增高存在其他肝病相關(guān)問題（脂肪肝、肝纖維化等）抗病毒治療本身并無直接抗炎作用NUCs抗病毒治療之所以須長期進行，是因為肝細胞內(nèi)cccDNA難以被清除，宿主常缺乏持續(xù)有效的免疫應(yīng)答有關(guān)病毒性肝炎抗炎保肝的根據(jù)及重要性病毒只是病理生理過程中的有關(guān)非病毒性肝病抗炎保肝的根據(jù)及重要性近年在酒精性中毒性肝病研究中發(fā)現(xiàn)，在戒酒的前3周常見炎癥反應(yīng)加重，提示與失去酒精的免疫抑制作用有關(guān)肝纖維化掃描結(jié)果在炎癥時明顯增高，且常持續(xù)一定時間，提示炎癥可使肝臟硬度增加脂肪性肝病目前通過基礎(chǔ)治療及藥物治療，其肝臟炎癥和纖維化的改善并不理想DILI時的藥物治療主要依賴于抗炎保肝類抗炎保肝類藥物常作為不適于使用激素的自身免疫性肝病之替代療法有關(guān)非病毒性肝病抗炎保肝的根據(jù)及重要性近年在酒精性中毒性肝病抗炎保肝藥物的分類分類代表藥物作用機制抗炎類異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊類似GC的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝功能修復(fù)肝細胞膜類多烯磷脂酰膽堿增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常解毒類還原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普羅寧參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進修復(fù)抗氧化類水林佳、雙環(huán)醇還能增強細胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，刺激細胞內(nèi)的核糖體核糖核酸，增加蛋白質(zhì)的合成。可通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對肝星狀細胞的激活，從而達到抗纖維化的作用利膽類S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧膽酸（UDCA）促進肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，29抗炎保肝藥物的分類分類代表藥物作用機制抗炎類異甘草酸鎂注射液抗炎保肝藥物應(yīng)用方法及用藥原則應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用，以提高療效不宜同時應(yīng)用過多特別是同類抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔(dān)及藥物間相互作用大多數(shù)藥物以口服給入，但部分藥物僅有針劑，部分藥物則兼而有之用藥期間應(yīng)定期觀察患者的癥狀、體征和肝功能變化，必要時及時調(diào)整用藥方案部分藥物有一定不良反應(yīng)，如硫普羅寧可致發(fā)熱、皮疹等，用于肝衰竭時尤應(yīng)謹慎并注意鑒別，以免誤判誤診中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104抗炎保肝藥物應(yīng)用方法及用藥原則應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用，以抗炎保肝中幾種提法的認識差異保肝：部分學(xué)者不認同“保肝藥”的提法

-原因：早期階段缺乏公認有效的保肝藥

-意義：保肝藥是臨床醫(yī)患的需求和重要研發(fā)領(lǐng)域抗炎：部分學(xué)者不認同“抗炎”的提法

-原因：過去誤將“抗炎”與“抗菌”視為同義詞

-意義：炎癥是各種肝病的共同通路，有時是治本的替代方法（如不能使用激素的AIH）降酶：部分學(xué)者不認同“降酶藥”的提法

-原因：除了通過體檢，如果不能降低炎癥，降酶并無特殊意義及益處

-意義：降酶的根本目標是抗炎保肝31抗炎保肝中幾種提法的認識差異保肝：部分學(xué)者不認同“保肝藥”的關(guān)于聯(lián)合用藥針對性地選擇2～3種聯(lián)用

1、甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前、后的各階段，兩藥配合使用一方面可減少炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，避免肝損傷的繼續(xù)加重;另一方面可中和已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損害。

2、抗炎藥與細胞膜保護劑聯(lián)用可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用;而以膜損害為突出特征的ALD比較適合多烯磷脂酰膽堿等。關(guān)于聯(lián)合用藥抗炎保肝藥物用藥監(jiān)測及療程應(yīng)用抗炎保肝藥物4～12周后進行肝功能監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)生化指標往往先于病理改變，而病理改變恢復(fù)遲于生化指標，提示用藥宜早，而療程要足已取得療效者，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)對于NAFLD，療程通常需要6～12個月以上作為不適于使用激素的AIH之替代療法時，療程通常需要更長中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104抗炎保肝藥物用藥監(jiān)測及療程應(yīng)用抗炎保肝藥物4～12周后進行肝肝臟炎癥及其防治研究展望通過深入研究肝臟炎癥機制特別是包括炎癥介質(zhì)在內(nèi)的炎癥小體等，探討其防治新途徑探討反映肝臟炎癥的指標，包括關(guān)于新的肝生化指標及肝纖維化掃描等對于炎癥判斷的意義不同人群ALT的重新調(diào)查及確定有關(guān)抗炎保肝藥分類的統(tǒng)一認識有關(guān)抗炎保肝藥物作用機制的研究，探討用藥適應(yīng)證、原則及療程等深入開展有關(guān)肝臟炎癥防治的RCT研究探討抗炎保肝聯(lián)合用藥的必要性及其方案的優(yōu)化中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104肝臟炎癥及其防治研究展望通過深入研究肝臟炎癥機制特別是包括炎3535肝臟炎癥的診治與共識36肝臟炎癥的診治與共識1Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎藥物性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎炎癥遺傳代謝性肝病？Noinflammation，noliverdisea肝臟炎癥的發(fā)生機制38肝臟炎癥的發(fā)生機制3炎癥反應(yīng)是重要肝病的共同通路

誘導(dǎo)物

感受細胞炎癥介質(zhì)靶組織細菌、病毒感染、各種物質(zhì)的有害刺激以及各種內(nèi)源性損傷物免疫及炎癥細胞，如Kupffer細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞39炎癥反應(yīng)是重要肝病的共同通路誘導(dǎo)物感受細胞炎癥介質(zhì)靶肝臟炎癥通路示意圖陳巧媛,韓代書.Toll樣受體在肝臟疾病中的功能[J].中國細胞生物學(xué)學(xué)報,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.陳杰.病理學(xué)（第2版）.人民衛(wèi)生出版社,2010.8,78-97.炎癥介質(zhì)（注：僅標出主要路徑）肝臟炎癥通路示意圖陳巧媛,韓代書.Toll樣受體在肝臟疾病圖炎癥小體活化通路朱鵬，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原載SzaboG,etal.JH2012PAMPt病原相關(guān)分子模式;DAMP,損傷相關(guān)分子模式41圖炎癥小體活化通路朱鵬，王宇明.JH中文版，圖肝病中炎癥小體活化觸發(fā)器朱鵬，王宇明.JH中文版，2013，4:原載SzaboG,etal.JH201242圖肝病中炎癥小體活化觸發(fā)器朱鵬，王宇明.JH肝臟炎癥的病因43肝臟炎癥的病因8機體感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝臟炎癥常見病因病毒性肝炎藥物性肝炎（中毒性）非酒精性脂肪性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝病藥物及肝毒性物質(zhì)、抗腫瘤化療藥物長期大量飲酒導(dǎo)致代謝應(yīng)激性肝臟炎癥損傷病因尚未完全闡明中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南(2012年版)[J].中華臨床感染病雜志,2012,5(6):321-327.肝臟炎癥的病因機體感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝臟炎癥常見病因病毒性乙、丙型肝炎免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細胞損傷藥物性肝損傷免疫性損傷：藥物與機體成份結(jié)合成為抗原非免疫性損傷：分為特異性肝損傷和藥物過量引起的中毒性肝臟損傷酒精所致肝損傷還原型輔酶I改變了肝細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)酒精在代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機制尚未清楚，與肝內(nèi)天然免疫細胞相關(guān)自身免疫性肝病一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝臟疾病，突出特點是血清中存在自身抗體，包括AIH、PBC、PSC等各種肝臟炎癥的特點MainiMK，BoniC，LeeCK，etal.ExpMed，2000，191:1269-1280.段國榮,周永興.丙型肝炎發(fā)病機制研究進展[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2004,33(3)255-257.ByunJS,JeongWI.Involvementofhepaticinnateimmunityinalcoholicliverdisease.ImmuneNetw.2010Dec;10(6)181-7.ZhanYT,AnW.Rolesofliverinnateimmunecellsinnonalcoholicfattyliverdisease.WorldJGastroenterol.2010Oct7;16(37):4652-60.LeeWM.Drug-InducedHepatotoxicity.NEnglJMed.2003Jul31;349(5):474-85..乙、丙型肝炎免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細胞損傷藥物性肝損傷免疫性損傷：肝臟炎癥的危害我國肝臟炎癥人群長期居高不下，近年部分肝病發(fā)病率呈上升趨勢各類肝臟炎癥的危害乙型肝炎CHB自確診后5年，8%～20%發(fā)展為肝硬化約20%代償期肝硬化患者5年內(nèi)發(fā)展為失代償性肝硬化不經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者5年生存率僅14～35%全球肝硬化的CHB患者肝癌的年發(fā)病率為2%～5%全球每年約100萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌丙型肝炎丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝衰竭或肝癌的人居高不下酒精性肝炎2003年，美國所有死亡的肝病患者44％歸因于酒精；ALD也是晚期肝病最普遍的原因EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines:managementofalcoholicliverdisease.JHepatol.2012Aug;57(2):399-420.O’SheaRS,DasarathyS,McCulloughAJ;PracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Alcoholicliverdisease.Hepatology.2010Jan;51(1):307-28.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisC:anupdate.Hepatology.2009Apr;49(4):1335-74.肝臟炎癥的危害我國肝臟炎癥人群長期居高不下，近年部分肝病發(fā)病肝臟炎癥的病理學(xué)改變47肝臟炎癥的病理學(xué)改變12

肝臟炎癥的病理學(xué)改變48肝臟炎癥的病理學(xué)改變13炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥（CPH）變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴大，限局竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN（輕型CAH）變性；點、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN（中型CAH）變性、壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4重度PN（重型CAH）BN廣泛，累及多個小葉、多小葉壞死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：橋接壞死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑樣壞死（piecemealnecrosis）王泰齡,劉霞,高琳,等.對慢性肝炎分類、分級分期的探討[J].中華肝病學(xué)會肝臟病雜志,1995;3(3):130-133.慢性肝炎分級分期標準

炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)期纖維化肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)及診斷50肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)及診斷15一、肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)二、肝臟炎癥的輔助檢查肝臟炎癥診治課件肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項目肝功能

ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，小于20%者提示預(yù)后不良肝炎病毒學(xué)指標

HBVM、抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染腫瘤標志標志如AFP、CA199、AFU等，以早期發(fā)現(xiàn)肝癌影像學(xué)

包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時行腹部增強CT或MRI，以了解肝臟損傷程度Fibroscan可用于肝炎患者肝臟纖維化程度評估肝組織活檢是評估患者肝臟損害程度的金標準，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項目肝功能ALT、AST、常用的肝臟生化指標歸類1.VanderPoortenD,etal.Hepatology.2007;46(6):1750-8.反映肝細胞損傷指標：如ALT和AST升高提示膽汁淤積指標：如ALP水平升高監(jiān)測肝臟轉(zhuǎn)運有機陰離子和清除循環(huán)內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的能力的指標：如T.Bil水平反映肝臟合成功能的指標：如血清白蛋白水平和凝血酶原時間常用的肝臟生化指標歸類1.VanderPoorten肝功能檢測值分類項目參考值臨床意義反映肝細胞損傷的項目谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT(GPT)0-40U/L當(dāng)肝細胞膜受損或細胞壞死時，這些酶進入血清增多，測定血清或血漿中酶的活性，即可反應(yīng)肝細胞受損情況及嚴重程度谷草轉(zhuǎn)氨酶AST(GOT)0-40U/L堿性磷酸酶AKP（ALP)成人40-150U/Lγ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶男11-50U/L；女7-30U/L反映肝臟分泌和排泄功能的項目總膽紅素(Tbil)1.71-17.1μmol/L(1-10mg/L)當(dāng)患者有病毒性肝炎、藥物或酒精引起的中毒性肝炎、溶血性黃疸、內(nèi)出血等，都可以出現(xiàn)總膽紅素升高直接膽紅素（DBil)1.71-7μmol/L(1-4mg/L)反映肝臟合成儲備功能的項目總蛋白（TP)成人60-80g/L一旦肝臟合成功能下降，以上指標在血液中濃度隨之下降，其降低程度與肝臟合成功能損害程度呈正相關(guān)白蛋白（ALB)35-50g/L免疫球蛋白G20-30g/L凝血酶原時間（PT)11-15秒54肝功能檢測值分類項目參考值臨床意義反映肝細胞損傷的項目谷丙轉(zhuǎn)ALT肝病中應(yīng)用的意義及其新認識被WHO推薦為肝損害最敏感的檢測指標國內(nèi)外臨床應(yīng)用最為廣泛對不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、藥物肝、代謝性肝病等均有意義ALT居高不下是CHB及CHC不良預(yù)后的重要危險因素ALT輕度增高（15~44IU/L）或反復(fù)波動亦為疾病進展的重要標志正常值？ALT肝病中應(yīng)用的意義及其新認識被WHO推薦為肝損害最敏感的分型及診斷臨床分型

根據(jù)病程時間，疾病嚴重程度，是否有黃疸，肝炎的臨床分型主要有：①急性肝炎；②慢性肝炎（分為輕、中、重度）；③重型肝炎（急性重型、亞急性重型、慢性重型）；④淤膽型肝炎；⑤肝炎肝硬化。急性肝炎病程損害不超過半年，而慢性肝炎為發(fā)生炎癥及肝細胞壞死持續(xù)6個月。通常建議病理診斷應(yīng)包括病因、分類、組織學(xué)改變的分級、分期：如:病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎癥3級、纖維化2期(G3S2)56分型及診斷21肝臟炎癥的治療57肝臟炎癥的治療22肝臟炎癥的治療病因治療

針對慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均著重強調(diào)抗病毒的作用，即從病原學(xué)控制的角度阻止病毒性肝炎肝組織炎癥的發(fā)生。對于藥物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑藥物（毒物），酒精性肝病，需戒酒和營養(yǎng)支持，以減輕酒精性肝病的嚴重程度。非酒精性肝病，則需要改善生活方式，調(diào)整飲食及加強運動等基礎(chǔ)治療。AIH，有免疫抑制應(yīng)用指征的患者應(yīng)進行免疫抑制治療，單用腎上腺皮質(zhì)激素（GC）或與硫唑嘌呤聯(lián)用是當(dāng)前治療AIH的標準療法。58肝臟炎癥的治療病因治療23抗炎保肝藥物應(yīng)用指征

1、病毒性肝炎抗病毒藥+保肝抗炎藥=最大限度地提高療效治療方法生化指標IFN-α類抗病毒治療ALT＞10×ULN，T.Bil＞50μmol/L的使用過程中ALT或AST繼續(xù)上升＞10×ULNNUCsALT持久波動或ALT復(fù)升（除外耐藥因素）抗病毒藥物正規(guī)治療ALT、AST仍異常者暫不適宜應(yīng)用IFN-α及NUCs的慢性乙、丙型肝炎、肝硬化代償或失代償患者ALT、AST異常59抗炎保肝藥物應(yīng)用指征1、病毒性肝炎抗病毒藥+保肝抗炎藥2.脂肪性肝病應(yīng)用保肝藥適應(yīng)癥：肝功能酶學(xué)異常；肝功能酶學(xué)正常，有以下情況之一：

1）肝活檢示NASH，特別是伴有進展性纖維化；

2）臨床上存在慢性肝病相關(guān)癥象或合并有其他慢性肝?。?/p>

3）合并代謝綜合征；

4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿??；

5）基礎(chǔ)治療所用藥物或合并其他用藥可能會誘發(fā)肝損害。

602.脂肪性肝病253藥物性肝病在停藥的基礎(chǔ)上進行保肝抗炎、退黃及預(yù)防肝纖維化治療。（保肝治療藥物不可停用太早，應(yīng)在ALT、AST、GGT均恢復(fù)正常后才開始緩慢減量，逐步停藥。）對于易引起藥物性損傷(DILI)的各種治療處理，例如應(yīng)用抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物時，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物。4自身免疫性肝病采用熊去氧膽酸治療后肝酶仍未能復(fù)常的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者也可加用相應(yīng)的抗炎保肝藥物治療。5其他系統(tǒng)性疾病發(fā)生肝臟損害時，首先應(yīng)治療原發(fā)病，同時可進行抗炎保肝治療。對于工業(yè)污染、職業(yè)病、環(huán)境中毒性肝病在針對病因處置后仍有肝功異常者，應(yīng)輔以適當(dāng)保肝抗炎治療。對于原因不明的肝酶升高患者，在不影響檢查確診的同時，可適時適量選用有效的抗炎保肝治療。613藥物性肝病26有關(guān)病毒性肝炎抗炎保肝的根據(jù)及重要性病毒只是病理生理過程中的一個重要啟動因子，炎癥經(jīng)長期和反復(fù)啟動后，形成了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)）HBV/HCV被抑制后仍常見ALT增高存在其他肝病相關(guān)問題（脂肪肝、肝纖維化等）抗病毒治療本身并無直接抗炎作用NUCs抗病毒治療之所以須長期進行，是因為肝細胞內(nèi)cccDNA難以被清除，宿主常缺乏持續(xù)有效的免疫應(yīng)答有關(guān)病毒性肝炎抗炎保肝的根據(jù)及重要性病毒只是病理生理過程中的有關(guān)非病毒性肝病抗炎保肝的根據(jù)及重要性近年在酒精性中毒性肝病研究中發(fā)現(xiàn)，在戒酒的前3周常見炎癥反應(yīng)加重，提示與失去酒精的免疫抑制作用有關(guān)肝纖維化掃描結(jié)果在炎癥時明顯增高，且常持續(xù)一定時間，提示炎癥可使肝臟硬度增加脂肪性肝病目前通過基礎(chǔ)治療及藥物治療，其肝臟炎癥和纖維化的改善并不理想DILI時的藥物治療主要依賴于抗炎保肝類抗炎保肝類藥物常作為不適于使用激素的自身免疫性肝病之替代療法有關(guān)非病毒性肝病抗炎保肝