癲癇藥物治療課件

癲癇藥物治療首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李志梅癲癇藥物治療首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1癲癇（epilepsy）是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會等方面的后果。診斷癲癇至少需要一次以上的癲癇發(fā)作。癲癇（epilepsy）是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生2抗癲癇藥物治療原則與趨勢新型抗癲癇藥物簡介抗癲癇藥物治療的安全性抗癲癇藥物治療原則與趨勢3NOseizuresNOsideeffectsNOseizures4癲癇診治規(guī)范

根據(jù)發(fā)作類型或綜合征選用抗癲癇藥考慮特殊人群：新生兒、嬰幼兒、育齡婦女、老年人以及合并其他疾病者不應(yīng)降低患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能癲癇診治規(guī)范根據(jù)發(fā)作類型或綜合征選用抗癲癇藥5癲癇診治規(guī)范從小劑量開始逐漸增加劑量，減少不良反應(yīng)及找到個體最佳劑量首先單藥治療，第一個單藥治療無效，換用第二個單藥治療單藥無效的情況下才可以考慮多藥合用治療，但以不超過3種為宜對于少數(shù)不能完全控制發(fā)作的患者，不應(yīng)強(qiáng)求“完全無發(fā)作”，應(yīng)找到減少發(fā)作和不降低生活質(zhì)量最佳結(jié)合點(diǎn)在治療過程中應(yīng)定期測定肝、腎功能及骨髓功能在取得最佳療效后，應(yīng)維持原劑量規(guī)則服用3—5年才能考慮是否逐漸停藥癲癇診治規(guī)范6癲癇藥物治療步驟第一步：判斷患者發(fā)作類型第二步：考慮藥物不良反應(yīng)第三步：從單藥開始嘗試第四步：用藥劑量逐步增加第五步：清晨監(jiān)測血藥濃度第六步：保持服藥依從性癲癇藥物治療步驟第一步：判斷患者發(fā)作類型7單藥治療控制60％ 未控制40％控制10％未控制30％聯(lián)合抗癲癇藥物手術(shù)臨床試驗中實驗性的藥物控制5％未控制25％

更換抗癲癇藥物癲癇藥物治療的單藥原則如果模式確定,我們將如何選擇抗癲癇藥物?單藥治療控制60％ 未控制40％控制10％未控8抗癲癇藥物的發(fā)展抗癲癇藥物的發(fā)展9新型AEDS療效比傳統(tǒng)AEDS好？新型抗癲癇藥能改善患者的生活質(zhì)量嗎？花費(fèi)如何？什么時候使用新型AEDS？新型AEDS療效比傳統(tǒng)AEDS好？新型抗癲癇藥能改善患者的生10癲癇臨床診治的過程

TheProcessofClinicalInference試驗證據(jù)ExperimentalEvidence專家意見ExpertOpinion行動Action個人經(jīng)驗

PersonalExperience在某些臨床領(lǐng)域缺乏試驗數(shù)據(jù)時專家意見是一個很好的補(bǔ)充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

癲癇臨床診治的過程

TheProcessofClini11癲癇治療指導(dǎo)意見優(yōu)點(diǎn)：治療選擇的推薦建立在大量的隨機(jī)臨床試驗（RCTs)結(jié)果的基礎(chǔ)上，符合循證醫(yī)學(xué)的原則，具有科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，客觀性不足：滯后性試驗設(shè)計不能完全代表臨床實際情況癲癇治療指導(dǎo)意見優(yōu)點(diǎn)：12癲癇治療的專家共識綜合癲癇領(lǐng)域的頂尖專家的意見，達(dá)成的對癲癇治療的選擇的共識形式：研討會，圓桌會議，問卷調(diào)查優(yōu)點(diǎn)：及時，貼近臨床實際缺點(diǎn)：有時會帶有專家的一些偏見，人數(shù)帶有一定的局限性如何克服缺點(diǎn)：盡量選擇不記名式的問卷調(diào)查，樣本盡量大（考慮地域性），問卷設(shè)計盡量客觀，對結(jié)果進(jìn)行客觀的統(tǒng)計學(xué)分析KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.癲癇治療的專家共識綜合癲癇領(lǐng)域的頂尖專家的意見，達(dá)成的對癲癇13癲癇治療指南ILAE2006年USAAAN(AmericanAcademyofNeurology)&AES(AmericanEpilepsySociety)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsI:Treatmentofnewonsetepilepsy(May2004)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsII:Treatmentofrefractoryepilepsy(May.2004)UKNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence)Newerdrugsforepilepsyinadults;Mar.2004NewerdrugsforepilepsyinchildrenMar.2004EUROPEANEUCARE(EuropeanConcertedActionandResearchinEpilepsy)EuropeanWhitePaperonEpilepsy（Epilepsia,44(Suppl.6):1,2003)癲癇治療指南ILAE2006年14主要指南的最新趨勢AAN&AESGuideline(Neurology2004;62;1252-1260;Neurology2004;62;1261-1273)研究人員專門小組成員包括神經(jīng)病學(xué)家、兒科神經(jīng)病學(xué)家、癲癇病學(xué)家以及在AEDs藥代動力學(xué)方面有經(jīng)驗的藥物學(xué)醫(yī)師如果成員曾經(jīng)是某AED制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助或在制藥公司有經(jīng)濟(jì)利益（股票，所有權(quán)等），不能對這種AED進(jìn)行評價每種AED資料由3個專門小組成員回顧，并將每篇文獻(xiàn)按證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，分級不一致時通過討論或多數(shù)人意見作決定主要指南的最新趨勢AAN&AESGuideline15AAN對新型抗癲癇藥物用于新診斷癲癇的指南AAN對新型抗癲癇藥物用于新診斷癲癇的指南16AAN對新型抗癲癇藥物用于難治性癲癇的指南AAN對新型抗癲癇藥物用于難治性癲癇的指南17主要指南的最新趨勢NICE(發(fā)表日期:March2004)主要趨勢（一）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇治療中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療屬于禁忌癥范圍與患者正在服用的藥物有相互作用（特別是避孕藥等）明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療患者處于準(zhǔn)備生育期主要指南的最新趨勢NICE(發(fā)表日期:March2018主要指南的最新趨勢NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢（二）盡量單藥治療第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行）在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療先后應(yīng)用兩種藥物單藥治療仍沒有達(dá)到發(fā)作消失權(quán)衡療效與安全性后，認(rèn)為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）主要指南的最新趨勢NICE(IssueDate:Ma19主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢（三）藥物治療應(yīng)取得療效與安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢20癲癇治療的專家共識TheExpertConsensusGuidelineSeries—TreatmentofEpilepsy，Epilepsy&Behavior2,A1-A50(2001)來自于美國20個州51個癲癇專家（包括小兒科，神經(jīng)內(nèi)科）考慮的因素：根據(jù)地域，在癲癇領(lǐng)域的地位和著作綜合考慮等采取郵寄問卷的形式問卷包含21個問題，808項治療選擇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性部分性癲癇癥狀性全面性癲癇合并用藥特殊人群的治療（婦女，老年人）癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇治療的專家共識TheExpertConsensus21valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenicdietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus123456789三線二線一線

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.特發(fā)性全面性癲癇

全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作valproatelamotriginetopiramate22特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣丙戊酸鈉拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).失神發(fā)作丙戊酸鈉乙琥胺

拉莫三嗪

特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣StevenKarceski23癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪妥泰

失神發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作失神發(fā)作Steve24聯(lián)合用藥一線：卡馬西平 拉莫三嗪 丙戊酸 Levetiracetam 妥泰

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線：卡馬西平StevenKarceski,Ma25聯(lián)合用藥一線：丙戊酸卡馬西平Levetiracetam拉莫三嗪奧卡西平妥泰苯妥英StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線：丙戊酸StevenKarceski,Mar26聯(lián)合用藥一線：拉莫三嗪卡馬西平Levetiracetam妥泰丙戊酸苯妥英

聯(lián)合用藥一線：拉莫三嗪27新指南及專家共識的新趨勢總結(jié)新藥已經(jīng)有明顯的趨勢進(jìn)入一線的治療選擇療效肯定，安全性好，臨床使用經(jīng)驗逐步完善第一，二甚至第三個藥都最好選擇單藥治療應(yīng)根據(jù)病人具體的特點(diǎn)作出個性化的治療選擇取得藥物療效及安全性的最佳平衡，提高病人的生活質(zhì)量應(yīng)是癲癇治療的最終目標(biāo)新一代廣譜抗癲癇藥的療效和安全性得到臨床專家的廣泛認(rèn)可，在美國等國家已作為一線藥物的治療選擇之一，更可作為某些特殊患者（兒童、生育婦女和老年患者等）的首選用藥新指南及專家共識的新趨勢總結(jié)新藥已經(jīng)有明顯的趨勢進(jìn)入一線的治28

29加巴噴丁Gabapentin

適應(yīng)癥：12歲以上部分性癲癇患者的單藥或添加治療，尤其是老年患者。作為添加治療可以用于3歲以上的患者。原發(fā)性全面性癲癇禁用。

劑量：起始劑量在3天內(nèi)加至900mg/d，維持劑量在900－2400mg/d.加巴噴丁Gabapentin適應(yīng)癥：12歲以上部分性癲癇30

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用，不影響口服避孕藥物。最常見的副作用是嗜睡、疲乏、頭暈、體重和增加。

注意事項：與腎小球慮過率和肌酐清除率具有線性關(guān)系，所以腎功損害的患者注意調(diào)整劑量加巴噴丁Gabapentin

31

拉莫三嗪Lamotigine適應(yīng)癥：部分性和全面性癲癇患者，尤其是老年患者或伴抑郁障礙的患者。劑量：起始劑量在每周增加25mg，若和VPA連用只加12.5mg/w，至100mg/d。維持劑量在100－400mg/d.和CBZ連用目標(biāo)劑量在400mg/d,若和VPA連用則為200mg/d.

拉莫三嗪Lamotigine適應(yīng)癥：部分性和全面性癲癇患者32

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用。最常見的副作用是皮疹.另外有眩暈、胃腸癥狀、嗜睡、惡心、復(fù)試、等。疲乏、頭暈、體重和增加。注意事項：一旦皮疹出現(xiàn)應(yīng)該立即停藥拉莫三嗪Lamotigine

33左乙拉西坦Levetiracetam適應(yīng)癥：藥物難治性癲癇的單藥或添加治療。2－3天內(nèi)起效。禁用于孕期和哺乳期。劑量：起始劑量在500mgBid，可以加量至3000mg/d.左乙拉西坦Levetiracetam適應(yīng)癥：藥物難治性癲癇的34

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用。最常見的副作用是嗜睡.注意事項：腎功損害的患者注意調(diào)整劑量。在嚴(yán)重肝病或肌酐清除率<70ml/min時，維持劑量應(yīng)該減半。左乙拉西坦Levetiracetam

35奧卡西平Oxcarbazepine適應(yīng)癥：部分性和GTCS患者劑量：起始劑量在300－600mg/d，維持劑量在900－1200mg/d，可以達(dá)到2400mg/d.在由CBZ轉(zhuǎn)換為OXC時有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)增加25％，也有人認(rèn)為1：1轉(zhuǎn)換。奧卡西平Oxcarbazepine適應(yīng)癥：部分性和GTCS患36

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用，不影響口服避孕藥物。最常見的副作用是頭痛、眩暈等。另外注意低鈉血癥。注意事項：在由CBZ轉(zhuǎn)換為OXC時，其他抗癲癇藥物血藥濃度可能升高，特別是OXC和VPA合用時，應(yīng)該考慮。奧卡西平Oxcarbazepine

37托吡酯Topiramate

適應(yīng)癥：難治性部分性癲癇，原發(fā)性GTCS，和LGS?？梢詥嗡幓蛘咛砑又委?。低劑量用于老年患者。及伴有偏頭痛的患者。劑量：起始劑量第一周在25－50mg/d,而后每1－2周加25－50mg/d，分兩次加。成人單藥治療的目標(biāo)劑量是100mg/d.,盡管有報道25－50mg/d也有效。添加治療維持量在200－400mg/d.托吡酯Topiramate適應(yīng)癥：難治性部分性癲癇，原發(fā)38特殊群體用藥

－兒童特發(fā)性癲癇及各種癲癇綜合征在兒童中更為常見,且同一患者常表現(xiàn)出不同的發(fā)作類型應(yīng)選擇廣譜且不會加重其他類型發(fā)作藥物選擇對認(rèn)知功能、發(fā)育、肝腎功能、血液系統(tǒng)無影響的藥物推薦選用新型AEDs,因為這些藥物在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯?藥物代謝動力學(xué)特性更好,耐受性更佳特殊群體用藥

－兒童特發(fā)性癲癇及各種癲癇綜合征在兒童中更為常39特殊群體用藥

－老年患者

調(diào)節(jié)AEDs的劑量：老年患者肝、腎功能變化會影響藥物代謝動力學(xué),降低蛋白結(jié)合率以及延緩藥物清除藥物之間的相互作用：常有伴隨疾病,合并用藥認(rèn)知功能：易受到影響,盡量選擇對肝腎功能影響小、藥物相互作用少、對認(rèn)知功能無影響的藥物特殊群體用藥

－老年患者

調(diào)節(jié)AEDs的劑量：老年患者肝、40特殊群體用藥

－育齡婦女

妊娠

理想的AEDs應(yīng)對胎兒無影響有證據(jù)顯示癲癇婦女胎兒畸形率5%～6%,服用≥2種AEDs婦女的胎兒畸形率更高傳統(tǒng)AEDs均表現(xiàn)出致畸性新型AEDs(如LTG、TGB、LEV)在動物身上未表現(xiàn)出致畸效應(yīng),臨床經(jīng)驗較少特殊群體用藥

－育齡婦女

妊娠

理想的AEDs應(yīng)對胎兒無41特殊群體用藥

－育齡婦女

英國前瞻性妊娠登記研究于1996年12月～2005年3月31日的結(jié)果,總體AEDs的致畸率4.2%(n=3607),多藥治療致畸率6.0%(n=770),明顯多于單藥3.7%(n=2598)(P=0.010),未服藥組致畸率3.5%(n=239)NICE指南中認(rèn)為新型AEDs致畸率低于傳統(tǒng)藥物,推薦選用妥泰、LTG、LEV等妊娠婦女選用AEDs的總原則是:單藥、低劑量、非丙戊酸當(dāng)存在多種發(fā)作類型時,主要考慮危險性較大的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的控制特殊群體用藥

－育齡婦女

英國前瞻性妊娠登記研究于199642特殊群體用藥

－育齡婦女

避孕：同時使用口服避孕藥接受肝酶誘導(dǎo)型AEDs治療，可能導(dǎo)致避孕失敗,應(yīng)盡量選擇藥物間相互作用少的AEDs內(nèi)分泌：容貌：特殊群體用藥

－育齡婦女

避孕：同時使用口服避孕藥接受肝酶誘43特殊群體用藥－有精神障礙者對AEDs的副反應(yīng)更加敏感且有更強(qiáng)的不可預(yù)料性如一些新型AEDs可導(dǎo)致警覺性提高,行為障礙加劇,從而使生活質(zhì)量惡化精神障礙患者常見難治性癲綜合征,需聯(lián)合治療特殊群體用藥－有精神障礙者對AEDs的副反應(yīng)更加敏感且有更44藥物的安全性是影響保留率的重要因素安全性保留率ToensuretheeffectsofchronicdailysideeffectsofAEDsarenotworsethanthoseoftheintermittentseizures藥物的安全性是影響保留率的重要因素安全性保留率Toensu45抗癲癎藥物的安全性問題

所有的AEDs都存在藥物不良反應(yīng)

傳統(tǒng)抗癲癎藥一直是治療癲癎的主要藥物，但藥代動力學(xué)的局限性，致畸的可能性，以及對認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響而導(dǎo)致癲癎患者生活質(zhì)量下降等因素，限制了它們的應(yīng)用新型AEDs在安全性方面較傳統(tǒng)AEDs有顯著提高

關(guān)鍵是如何預(yù)防和正確管理不良反應(yīng)抗癲癎藥物的安全性問題

所有的AEDs都存在藥物不良反應(yīng)46AEDs的最常見的不良反應(yīng)

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、共濟(jì)障礙、認(rèn)知、記憶損害、行為障礙等對全身多系統(tǒng)的影響

血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、電解質(zhì)、代謝、體重改變、生育問題、骨骼健康等特異體質(zhì)反應(yīng)

主要有皮膚損害、嚴(yán)重的肝毒性、血液系統(tǒng)損害

AEDs的最常見的不良反應(yīng)

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響47傳統(tǒng)AEDs的CNS不良反應(yīng)KenndyGM&LhatooSD.CNSDrugs2008;22(9):739-760.傳統(tǒng)AEDs的CNS不良反應(yīng)KenndyGM&Lhat48KenndyGM&LhatooSD.CNSDrugs2008;22(9):739-760.新型AEDs的CNS不良反應(yīng)KenndyGM&LhatooSD.CNSDru49癲癇藥物治療課件50托吡酯、左乙拉西坦因鎮(zhèn)靜停藥率較高，是最主要的停藥原因之一ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.一項回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療≥2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性發(fā)作）入組研究。結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜是引起停藥的常見原因，其中托吡酯組因鎮(zhèn)靜停藥率最高，為15%，左乙拉西坦組12%，唑尼沙胺組9%，而拉莫三嗪組最低（3%)托吡酯、左乙拉西坦因鎮(zhèn)靜停藥率較高，是最主要的停藥原因之一C51VPA會導(dǎo)致精神運(yùn)動性遲滯A.P.ALDENKAMPEPILEPSIA42(SUPPL.1)46-48,2001e，癲癎患者；nv，志愿者。Aldenkamp回顧分析了多項傳統(tǒng)AEDs關(guān)于認(rèn)知不良反應(yīng)的研究。結(jié)果顯示，PB、PHT、CBZ、VPA等傳統(tǒng)AEDs均有認(rèn)知副作用，其中PB最為嚴(yán)重，PHT可能較CBZ、VPA嚴(yán)重；VPA會導(dǎo)致輕度精神運(yùn)動性遲緩。VPA會導(dǎo)致精神運(yùn)動性遲滯A.P.ALDENKAMPEPI52托吡酯影響認(rèn)知功能S.Leeetal.epilepsia,vol.44,No.3,2003托吡酯影響認(rèn)知功能S.Leeetal.epileps53宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童IQ明顯下降宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童IQ明顯下降54Aprospectivestudyofcognitivefluencyandoriginalityinchildrenexposedinuterotocarbamazepine,lamotriginemonotherapyTheprospectiveNeurodevelop-mentalEffectsofAntiepilepticDrugsstudyshowedanadditionalriskofinuteroVPAexposureimpairedfluencyandoriginality-comparedwithchildrenexposedtoLTGorCBZ.

EpilepsyBehav2009,16:609-616.Aprospectivestudyofcogniti55AEDs所致精神行為障礙精神行為障礙是抗癲癎藥物常見不良反應(yīng)，并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。精神行為障礙包括易激惹、敵意、焦慮、抑郁等。引起精神行為障礙的危險因素主要包括較快的劑量遞增速度既往精神病史WhiteJR,etal.Neurology2003;61:1218-1221.WeintraubD,etal.Epilepsy&Behavior2007;10:105–110.ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.AEDs所致精神行為障礙精神行為障礙是抗癲癎藥物常見不良反應(yīng)56左乙拉西坦因行為障礙停藥率最高ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.一項回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療≥2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性）入組研究。結(jié)果顯示，左乙拉西坦組因行為障礙所致停藥率最高（19%），顯著高于其他藥物。拉莫三嗪較少因行為障礙停藥（3%）。左乙拉西坦因行為障礙停藥率最高ChungS,etal.57Epilepsyandsuicide迄今為止最大規(guī)模的癲癇患者自殺調(diào)查研究640萬patientsintheUnitedKingdomEpilepsyandsuicide迄今為止最大規(guī)模的癲58FrankAndersohnNeurology2010；75；335-3404groups:barbituratesConventionalAEDsNewerAEDswithlowpotentialofcausingdepressionNewerAEDswithhighpotentialofcausingdepressionFrankAndersohn4groups:59LEV

VPAHighrisk：LEVt)TPMVigabatrinLowrisk：LTGGabapentinpregabalineOTX(NC)

Conventional：CBZVPAPHTBarbiturates：PhenobarbitalPrimidoneFrankAndersohnNeurology2010；75；335-340TPMVigabatrinLTGGabapentin

CBZ

PHTOTX自殘自殺風(fēng)險unjustedORLEVVPAHighrisk：LEVt)TPM60ConclusionsNewerAEDswitharatherhighfrequencyofdepressivesymptomsinclinicaltrialsmayalsoincreasetheriskofself-harmorsuicidalbehaviorinclinicalpractice.ForthemostcommonlyusedothergroupsofAEDs,noincreaseinriskwasobserved.ConclusionsNewerAEDswithar61小結(jié)幾乎所有AEDs都可以出現(xiàn)頭痛、頭暈等輕微的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)需要引起注意的是導(dǎo)致停藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)LEV較易因行為障礙停藥，需注意既往精神病史與藥物劑量增加速度TPM、LEV、ZNS較易因鎮(zhèn)靜引起停藥傳統(tǒng)AEDs和新型TPM較易引起認(rèn)知水平下降，尤其是TPM其認(rèn)知下降是主要的停藥原因

小結(jié)幾乎所有AEDs都可以出現(xiàn)頭痛、頭暈等輕微的中樞神經(jīng)系統(tǒng)62代謝與內(nèi)分泌AEDs對電解質(zhì)的影響CBZ/OXC、VPA－低鈉血癥AEDs對體重的影響VPA－體重增加TPM－體重下降A(chǔ)EDs對胰島素，雄激素水平的影響VPA－影響胰島素和雄激素水平進(jìn)一步可以發(fā)展成PCOS

代謝與內(nèi)分泌AEDs對電解質(zhì)的影響63低鈉血癥與AEDs低鈉血癥（血清鈉＜134mmol/L）是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂。部分AEDs較易引起低鈉血癥，大多癥狀輕微。臨床治療時需注意監(jiān)測血清鈉電解質(zhì)水平。傳統(tǒng)AEDs：CBZ、VPA新型AEDs：OXCLiamisG，etal.AmJKidneyDis2008;52:144-153.TebbZ,etal.SouthernMedicalJournal2006;99(4):375-379.低鈉血癥與AEDs低鈉血癥（血清鈉＜134mmol/L）是臨64AEDs引發(fā)低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制CBZ所致低鈉血癥基于不同人群的發(fā)病率在4.8%-41.5%。其發(fā)病機(jī)理包括：促進(jìn)神經(jīng)垂體分泌ADH（中樞性）增加腎臟對血清ADH的敏感性，增強(qiáng)ADH的作用改變滲透壓，降低ADH分泌閾值。OXC是CBZ的酮衍生物，其低鈉血癥發(fā)生率高于CBZ。VPA可能通過引起抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADH）導(dǎo)致低鈉血癥。LiamisG，etal.AmJKidneyDis2008;52:144-153.AEDs引發(fā)低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制CBZ所致低鈉血癥基于不同人群65傳統(tǒng)AEDs中，CBZ最易引發(fā)低鈉血癥一項臨床研究，674例接受傳統(tǒng)AEDs治療癲癎患者，其中113例接受CBZ單藥治療，460例接受CBZ聯(lián)合其它AEDs治療，101例接受其它AEDs治療。結(jié)果顯示，CBZ單藥組低鈉血癥發(fā)生率為1.8%（2例），CBZ聯(lián)合用藥組5.7%（26例），而其它AEDs組無1例低鈉血癥發(fā)生。所有低鈉血癥患者均為輕度，無明顯癥狀和體征。*低鈉血癥標(biāo)準(zhǔn)：＜135mmol/LKalffR,etal.EpikpsicrI984;25(3):390-397.傳統(tǒng)AEDs中，CBZ最易引發(fā)低鈉血癥一項臨床研究，674例66年齡較大患者更易發(fā)生低鈉血癥（研究同前頁）研究結(jié)果顯示，年齡較大患者發(fā)生低鈉血癥可能較大，在25歲以下患者中無一例低鈉血癥發(fā)生。年齡較大患者更易發(fā)生低鈉血癥（研究同前頁）67新型AEDs中，OXC較易發(fā)生低鈉血癥ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.一項回顧性研究，479例接受新型AEDs治療≥2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性發(fā)作）入組研究。結(jié)果顯示，OXC因低鈉血癥所致停藥率為3%（3/97），而LTG與其它藥物均無1例低鈉血癥發(fā)生（0%)新型AEDs中，OXC較易發(fā)生低鈉血癥ChungS,et68Pylvanen.Vetal.Epilepsia43(5):514–517,2002VPA對女性體重指數(shù)、腰臀比、胰島素影響一項臨床研究，81例（男性46例，女性35例）接受VPA單藥治療的癲癎患者，51例（男性24例，女性27例）健康志愿者作為對照組。研究檢測并評估BMI、WHR(腰臀比)、血清胰島素、瘦素等指標(biāo)。結(jié)果顯示，血清胰島素在女性VPA治療組顯著高于女性對照組，在肥胖人群顯著高于非肥胖人群。男性人群結(jié)果亦相似。研究表明，抗癲癎藥物VPA會導(dǎo)致高胰島素血癥，引起胰島素抵抗，這可能是VPA致體重增加的原因之一。Pylvanen.Vetal.Epilepsia469VPA更易引起多囊卵巢綜合癥（PCOS）一項研究，65例成年女性癲癎患者，其中22例接受VPA單藥治療，43例接受CBZ單藥治療，對照組為43例健康成年女性。結(jié)果顯示，VPA組PCOS/雌激素過多癥發(fā)生率為64%（14/22），高于對照組（19%，p＜0.001）和CBZ組（18%）。VPA組肥胖患者達(dá)59%，高于對照組12%，p＜0.001）和CBZ組（28%）。接受VPA治療的肥胖女性患者PCOS/雌激素過多癥發(fā)生率顯著高于對照組（p＜0.05,x2test）。JoukoI，etal.AnnalsofNeurology,2006.百分比%肥胖患者非肥胖患者PCOS/雄激素過多癥*P＜0.001，vs.對照組。肥胖標(biāo)準(zhǔn)：女性BMI>25kg/m2*VPA更易引起多囊卵巢綜合癥（PCOS）一項研究，65例成年70小結(jié)CBZ與OXC較易引發(fā)低鈉血癥，臨床需注意監(jiān)測血清鈉等電解質(zhì)水平，特別是老年患者女性癲癎患者和肥胖的癲癎患者治療時需要考慮AEDs對體重和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響VPA明顯增加患者體重，影響胰島素水平和雄激素水平，進(jìn)一步可以引起PCO和PCOS，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于女性患者小結(jié)CBZ與OXC較易引發(fā)低鈉血癥，臨床需注意監(jiān)測血清鈉等電71PregnancyandAntiepilepticDrugsPregnancyandAntiepilepticDr72PregnancyandAntiepilepticDrugs

Ameta-analysisofpregnancyoutcomesincluded59studiesOfmorethan65,000pregnanciesinwomenwithepilepsy(WWE)comparedwithmorethan1.8millionwithoutepilepsyMeadorK,ReynoldsMW,CreanS,etal.:Pregnancyoutcomesinwomenwithepilepsy:asystematicreviewandmeta-analysisofPublishedpregnancyregistriesandcohorts.EpilepsyRes2008,1:1-13.PregnancyandAntiepilepticDr73CongenitalmalformationsweresignificantlymorefrequentinWWE(7.08%)thaninthosewithoutepilepsy(2.28%)ThehighestincidenceofmalformationswithpolytherapythatincludedPHT,PB,orVPA(16.78%)ahighratewasalsoseenwithVPAmonotherapy(10.73%)MalformationsthatweremostsignificantlyhigherinWWE:hernia,ear/neck/facemalformations,cleftlip,andspinabifidaCongenitalmalformationswere74癲癇藥物治療課件75TheAmericanAcademyofNeurologyandtheAmericanEpilepsySocietyThesummaryofthispracticeparameteristhatavoidanceofVPAexposureandpolytherapyinthefirsttrimesterofpregnancyappearstobethemostimportantfactor.

Medicationchangesatthispointmaynotpreventmalformationsandmightintroducenewrisks.TheAmericanAcademyofNeurol76癲癇藥物治療課件77癲癇藥物治療課件78Majorcongenitalmalformationriskbynumberofantiepilepticdrugs(AEDs),With95%confidenceintervalsdatafromtheUKEpilepsyandPregnancyRegister).Majorcongenitalmalformation79Theabsoluteriskofamajorcongenitalabnormalityforaninfantexposedtovalproaterangesfrom6.2%to17.4%,withtherangequotedforlamotriginebeingmuchtighteratbetween2.3%and3.2%Theabsoluteriskofamajorc80癲癇藥物治療課件81BoneMetabolismDecreasedbonemineraldensitywiththeuseofCBZ,PHT,PB,PRM,VPA,gabapentin(GBP),OXCandZNSNoworseninghasbeenreportedwith

LTG,LVT,orTPMBonemineraldensitytestingisnowrecommendedroutinelyforpatientsathigherriskfor

osteoporosis(nonambulatory,elderly,Caucasian)BoneMetabolismDecreasedbone82肝腎功能影響--傳統(tǒng)抗癲癎藥的藥代動力學(xué)特征肝腎功能影響--傳統(tǒng)抗癲癎藥的藥代動力學(xué)特征83肝腎功能影響--新型抗癲癎藥的藥代動力學(xué)特征肝腎功能影響--新型抗癲癎藥的藥代動力學(xué)特征84AEDs對皮膚和毛發(fā)的影響脫發(fā)與多毛

CBZ，VPA-脫發(fā)PHT,PB-多毛無汗TPM,唑尼沙胺皮疹多數(shù)－輕微的罕見－重型藥疹A(yù)EDs對皮膚和毛發(fā)的影響脫發(fā)與多毛85藥疹的定義藥疹（drugeruption）亦稱藥物性皮炎（dermatitismedicamentosa），是藥物通過各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚、粘膜的炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重者尚可累及機(jī)體其他系統(tǒng)。藥物進(jìn)入人體的途徑最常見的為口服，其次為注射，其他有灌注，皮膚粘膜外用藥等。

藥疹的定義藥疹（drugeruption）86藥疹發(fā)生的影響因素個體因素

（1）不同個體對藥物反應(yīng)的敏感性不同包括：遺傳因素、過敏體質(zhì)某些酶的缺陷、機(jī)體病理或生理狀態(tài)的影響等。（2）同一個個體在不同時期，對藥物的敏感性也不相同。藥物因素臨床上常見的可引起藥疹的AEDs有：CBZ,PB,PHT,OXZ,LTG

藥疹發(fā)生的影響因素個體因素87不同抗癲癎藥物的皮疹發(fā)生率SANAD是英國一項多中心、開放、隨機(jī)對照研究。1721例部分性癲癎患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。結(jié)果顯示，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率為3%，低于卡馬西平組（7%）與奧卡西平組（6%）。MarsonAG,etal.TheLancet,2007;369(9566):1000-1015.不同抗癲癎藥物的皮疹發(fā)生率SANAD是英國一項多中心、開放、88皮疹的處理提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導(dǎo)致皮疹發(fā)生后進(jìn)展為嚴(yán)重皮疹出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評估并立即停藥，除非確診皮疹與此藥無關(guān)當(dāng)患者服用抗癲癇藥物時，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過敏癥狀（如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師皮疹的處理提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導(dǎo)89AntiepilepticDrugSelection:

ConsiderationsintheRealWorldSeizuretypePotentialforSeizureAggravationSexAgeConcomitantillnessesanddrugsTitrationrateSideeffectsFormulations,dosageschedule-easeofuseExpenseAntiepilepticDrugSelection:

90ConclusionsNewdrugsarenotproventohavebetterefficacythantheoldAEDsGenerallybettertoleratedMaybefewersystemicchronicsideeffectsProbablylessteratogenicFewerdrug-druginteractionsMoreexpensive-butlowerdosesmaybeeffectivewithlesssideeffectsandlowercosts(ex.Topiramate)ConclusionsNewdrugsarenotp91

第二代抗癲癇新藥副作用少，耐受性好，藥物相互作用少，患者服用依從性好只是在一定程度上減少了藥物難治性癲癇發(fā)作的頻率，并沒有明顯治療癲癇疾病本身因此在未來的藥物研發(fā)中，神經(jīng)保護(hù)劑和抗癲癇藥是研究的重點(diǎn)新型抗癲癇藥物正在研究中

第二代抗癲癇新藥副作用少，耐受性好，藥物相互作用少，92謝謝！Thanksforyourattention!謝謝！Thanksforyourattention!93癲癇藥物治療首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李志梅癲癇藥物治療首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科94癲癇（epilepsy）是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會等方面的后果。診斷癲癇至少需要一次以上的癲癇發(fā)作。癲癇（epilepsy）是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生95抗癲癇藥物治療原則與趨勢新型抗癲癇藥物簡介抗癲癇藥物治療的安全性抗癲癇藥物治療原則與趨勢96NOseizuresNOsideeffectsNOseizures97癲癇診治規(guī)范

根據(jù)發(fā)作類型或綜合征選用抗癲癇藥考慮特殊人群：新生兒、嬰幼兒、育齡婦女、老年人以及合并其他疾病者不應(yīng)降低患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能癲癇診治規(guī)范根據(jù)發(fā)作類型或綜合征選用抗癲癇藥98癲癇診治規(guī)范從小劑量開始逐漸增加劑量，減少不良反應(yīng)及找到個體最佳劑量首先單藥治療，第一個單藥治療無效，換用第二個單藥治療單藥無效的情況下才可以考慮多藥合用治療，但以不超過3種為宜對于少數(shù)不能完全控制發(fā)作的患者，不應(yīng)強(qiáng)求“完全無發(fā)作”，應(yīng)找到減少發(fā)作和不降低生活質(zhì)量最佳結(jié)合點(diǎn)在治療過程中應(yīng)定期測定肝、腎功能及骨髓功能在取得最佳療效后，應(yīng)維持原劑量規(guī)則服用3—5年才能考慮是否逐漸停藥癲癇診治規(guī)范99癲癇藥物治療步驟第一步：判斷患者發(fā)作類型第二步：考慮藥物不良反應(yīng)第三步：從單藥開始嘗試第四步：用藥劑量逐步增加第五步：清晨監(jiān)測血藥濃度第六步：保持服藥依從性癲癇藥物治療步驟第一步：判斷患者發(fā)作類型100單藥治療控制60％ 未控制40％控制10％未控制30％聯(lián)合抗癲癇藥物手術(shù)臨床試驗中實驗性的藥物控制5％未控制25％

更換抗癲癇藥物癲癇藥物治療的單藥原則如果模式確定,我們將如何選擇抗癲癇藥物?單藥治療控制60％ 未控制40％控制10％未控101抗癲癇藥物的發(fā)展抗癲癇藥物的發(fā)展102新型AEDS療效比傳統(tǒng)AEDS好？新型抗癲癇藥能改善患者的生活質(zhì)量嗎？花費(fèi)如何？什么時候使用新型AEDS？新型AEDS療效比傳統(tǒng)AEDS好？新型抗癲癇藥能改善患者的生103癲癇臨床診治的過程

TheProcessofClinicalInference試驗證據(jù)ExperimentalEvidence專家意見ExpertOpinion行動Action個人經(jīng)驗

PersonalExperience在某些臨床領(lǐng)域缺乏試驗數(shù)據(jù)時專家意見是一個很好的補(bǔ)充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

癲癇臨床診治的過程

TheProcessofClini104癲癇治療指導(dǎo)意見優(yōu)點(diǎn)：治療選擇的推薦建立在大量的隨機(jī)臨床試驗（RCTs)結(jié)果的基礎(chǔ)上，符合循證醫(yī)學(xué)的原則，具有科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，客觀性不足：滯后性試驗設(shè)計不能完全代表臨床實際情況癲癇治療指導(dǎo)意見優(yōu)點(diǎn)：105癲癇治療的專家共識綜合癲癇領(lǐng)域的頂尖專家的意見，達(dá)成的對癲癇治療的選擇的共識形式：研討會，圓桌會議，問卷調(diào)查優(yōu)點(diǎn)：及時，貼近臨床實際缺點(diǎn)：有時會帶有專家的一些偏見，人數(shù)帶有一定的局限性如何克服缺點(diǎn)：盡量選擇不記名式的問卷調(diào)查，樣本盡量大（考慮地域性），問卷設(shè)計盡量客觀，對結(jié)果進(jìn)行客觀的統(tǒng)計學(xué)分析KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.癲癇治療的專家共識綜合癲癇領(lǐng)域的頂尖專家的意見，達(dá)成的對癲癇106癲癇治療指南ILAE2006年USAAAN(AmericanAcademyofNeurology)&AES(AmericanEpilepsySociety)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsI:Treatmentofnewonsetepilepsy(May2004)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsII:Treatmentofrefractoryepilepsy(May.2004)UKNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence)Newerdrugsforepilepsyinadults;Mar.2004NewerdrugsforepilepsyinchildrenMar.2004EUROPEANEUCARE(EuropeanConcertedActionandResearchinEpilepsy)EuropeanWhitePaperonEpilepsy（Epilepsia,44(Suppl.6):1,2003)癲癇治療指南ILAE2006年107主要指南的最新趨勢AAN&AESGuideline(Neurology2004;62;1252-1260;Neurology2004;62;1261-1273)研究人員專門小組成員包括神經(jīng)病學(xué)家、兒科神經(jīng)病學(xué)家、癲癇病學(xué)家以及在AEDs藥代動力學(xué)方面有經(jīng)驗的藥物學(xué)醫(yī)師如果成員曾經(jīng)是某AED制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助或在制藥公司有經(jīng)濟(jì)利益（股票，所有權(quán)等），不能對這種AED進(jìn)行評價每種AED資料由3個專門小組成員回顧，并將每篇文獻(xiàn)按證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，分級不一致時通過討論或多數(shù)人意見作決定主要指南的最新趨勢AAN&AESGuideline108AAN對新型抗癲癇藥物用于新診斷癲癇的指南AAN對新型抗癲癇藥物用于新診斷癲癇的指南109AAN對新型抗癲癇藥物用于難治性癲癇的指南AAN對新型抗癲癇藥物用于難治性癲癇的指南110主要指南的最新趨勢NICE(發(fā)表日期:March2004)主要趨勢（一）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇治療中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療屬于禁忌癥范圍與患者正在服用的藥物有相互作用（特別是避孕藥等）明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療患者處于準(zhǔn)備生育期主要指南的最新趨勢NICE(發(fā)表日期:March20111主要指南的最新趨勢NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢（二）盡量單藥治療第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行）在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療先后應(yīng)用兩種藥物單藥治療仍沒有達(dá)到發(fā)作消失權(quán)衡療效與安全性后，認(rèn)為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）主要指南的最新趨勢NICE(IssueDate:Ma112主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢（三）藥物治療應(yīng)取得療效與安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢113癲癇治療的專家共識TheExpertConsensusGuidelineSeries—TreatmentofEpilepsy，Epilepsy&Behavior2,A1-A50(2001)來自于美國20個州51個癲癇專家（包括小兒科，神經(jīng)內(nèi)科）考慮的因素：根據(jù)地域，在癲癇領(lǐng)域的地位和著作綜合考慮等采取郵寄問卷的形式問卷包含21個問題，808項治療選擇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性部分性癲癇癥狀性全面性癲癇合并用藥特殊人群的治療（婦女，老年人）癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇治療的專家共識TheExpertConsensus114valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenicdietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus123456789三線二線一線

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.特發(fā)性全面性癲癇

全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作valproatelamotriginetopiramate115特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣丙戊酸鈉拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).失神發(fā)作丙戊酸鈉乙琥胺

拉莫三嗪

特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣StevenKarceski116癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪妥泰

失神發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作失神發(fā)作Steve117聯(lián)合用藥一線：卡馬西平 拉莫三嗪 丙戊酸 Levetiracetam 妥泰

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線：卡馬西平StevenKarceski,Ma118聯(lián)合用藥一線：丙戊酸卡馬西平Levetiracetam拉莫三嗪奧卡西平妥泰苯妥英StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).聯(lián)合用藥一線：丙戊酸StevenKarceski,Mar119聯(lián)合用藥一線：拉莫三嗪卡馬西平Levetiracetam妥泰丙戊酸苯妥英

聯(lián)合用藥一線：拉莫三嗪120新指南及專家共識的新趨勢總結(jié)新藥已經(jīng)有明顯的趨勢進(jìn)入一線的治療選擇療效肯定，安全性好，臨床使用經(jīng)驗逐步完善第一，二甚至第三個藥都最好選擇單藥治療應(yīng)根據(jù)病人具體的特點(diǎn)作出個性化的治療選擇取得藥物療效及安全性的最佳平衡，提高病人的生活質(zhì)量應(yīng)是癲癇治療的最終目標(biāo)新一代廣譜抗癲癇藥的療效和安全性得到臨床專家的廣泛認(rèn)可，在美國等國家已作為一線藥物的治療選擇之一，更可作為某些特殊患者（兒童、生育婦女和老年患者等）的首選用藥新指南及專家共識的新趨勢總結(jié)新藥已經(jīng)有明顯的趨勢進(jìn)入一線的治121

122加巴噴丁Gabapentin

適應(yīng)癥：12歲以上部分性癲癇患者的單藥或添加治療，尤其是老年患者。作為添加治療可以用于3歲以上的患者。原發(fā)性全面性癲癇禁用。

劑量：起始劑量在3天內(nèi)加至900mg/d，維持劑量在900－2400mg/d.加巴噴丁Gabapentin適應(yīng)癥：12歲以上部分性癲癇123

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用，不影響口服避孕藥物。最常見的副作用是嗜睡、疲乏、頭暈、體重和增加。

注意事項：與腎小球慮過率和肌酐清除率具有線性關(guān)系，所以腎功損害的患者注意調(diào)整劑量加巴噴丁Gabapentin

124

拉莫三嗪Lamotigine適應(yīng)癥：部分性和全面性癲癇患者，尤其是老年患者或伴抑郁障礙的患者。劑量：起始劑量在每周增加25mg，若和VPA連用只加12.5mg/w，至100mg/d。維持劑量在100－400mg/d.和CBZ連用目標(biāo)劑量在400mg/d,若和VPA連用則為200mg/d.

拉莫三嗪Lamotigine適應(yīng)癥：部分性和全面性癲癇患者125

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用。最常見的副作用是皮疹.另外有眩暈、胃腸癥狀、嗜睡、惡心、復(fù)試、等。疲乏、頭暈、體重和增加。注意事項：一旦皮疹出現(xiàn)應(yīng)該立即停藥拉莫三嗪Lamotigine

126左乙拉西坦Levetiracetam適應(yīng)癥：藥物難治性癲癇的單藥或添加治療。2－3天內(nèi)起效。禁用于孕期和哺乳期。劑量：起始劑量在500mgBid，可以加量至3000mg/d.左乙拉西坦Levetiracetam適應(yīng)癥：藥物難治性癲癇的127

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用。最常見的副作用是嗜睡.注意事項：腎功損害的患者注意調(diào)整劑量。在嚴(yán)重肝病或肌酐清除率<70ml/min時，維持劑量應(yīng)該減半。左乙拉西坦Levetiracetam

128奧卡西平Oxcarbazepine適應(yīng)癥：部分性和GTCS患者劑量：起始劑量在300－600mg/d，維持劑量在900－1200mg/d，可以達(dá)到2400mg/d.在由CBZ轉(zhuǎn)換為OXC時有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)增加25％，也有人認(rèn)為1：1轉(zhuǎn)換。奧卡西平Oxcarbazepine適應(yīng)癥：部分性和GTCS患129

相互作用和副作用：與其他抗癲癇藥物沒有相互作用，不影響口服避孕藥物。最常見的副作用是頭痛、眩暈等。另外注意低鈉血癥。注意事項：在由CBZ轉(zhuǎn)換為OXC時，其他抗癲癇藥物血藥濃度可能升高，特別是OXC和VPA合用時，應(yīng)該考慮。奧卡西平Oxcarbazepine

130托吡酯Topiramate

適應(yīng)癥：難治性部分性癲癇，原發(fā)性GTCS，和LGS?？梢詥嗡幓蛘咛砑又委?。低劑量用于老年患者。及伴有偏頭痛的患者。劑量：起始劑量第一周在25－50mg/d,而后每1－2周加25－50mg/d，分兩次加。成人單藥治療的目標(biāo)劑量是100mg/d.,盡管有報道25－50mg/d也有效。添加治療維持量在200－400mg/d.托吡酯Topiramate適應(yīng)癥：難治性部分性癲癇，原發(fā)131特殊群體用藥

－兒童特發(fā)性癲癇及各種癲癇綜合征在兒童中更為常見,且同一患者常表現(xiàn)出不同的發(fā)作類型應(yīng)選擇廣譜且不會加重其他類型發(fā)作藥物選擇對認(rèn)知功能、發(fā)育、肝腎功能、血液系統(tǒng)無影響的藥物推薦選用新型AEDs,因為這些藥物在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯?藥物代謝動力學(xué)特性更好,耐受性更佳特殊群體用藥

－兒童特發(fā)性癲癇及各種癲癇綜合征在兒童中更為常132特殊群體用藥

－老年患者

調(diào)節(jié)AEDs的劑量：老年患者肝、腎功能變化會影響藥物代謝動力學(xué),降低蛋白結(jié)合率以及延緩藥物清除藥物之間的相互作用：常有伴隨疾病,合并用藥認(rèn)知功能：易受到影響,盡量選擇對肝腎功能影響小、藥物相互作用少、對認(rèn)知功能無影響的藥物特殊群體用藥

－老年患者

調(diào)節(jié)AEDs的劑量：老年患者肝、133特殊群體用藥

－育齡婦女

妊娠

理想的AEDs應(yīng)對胎兒無影響有證據(jù)顯示癲癇婦女胎兒畸形率5%～6%,服用≥2種AEDs婦女的胎兒畸形率更高傳統(tǒng)AEDs均表現(xiàn)出致畸性新型AEDs(如LTG、TGB、LEV)在動物身上未表現(xiàn)出致畸效應(yīng),臨床經(jīng)驗較少特殊群體用藥

－育齡婦女

妊娠

理想的AEDs應(yīng)對胎兒無134特殊群體用藥

－育齡婦女

英國前瞻性妊娠登記研究于1996年12月～2005年3月31日的結(jié)果,總體AEDs的致畸率4.2%(n=3607),多藥治療致畸率6.0%(n=770),明顯多于單藥3.7%(n=2598)(P=0.010),未服藥組致畸率3.5%(n=239)NICE指南中認(rèn)為新型AEDs致畸率低于傳統(tǒng)藥物,推薦選用妥泰、LTG、LEV等妊娠婦女選用AEDs的總原則是:單藥、低劑量、非丙戊酸當(dāng)存在多種發(fā)作類型時,主要考慮危險性較大的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的控制特殊群體用藥

－育齡婦女

英國前瞻性妊娠登記研究于1996135特殊群體用藥

－育齡婦女

避孕：同時使用口服避孕藥接受肝酶誘導(dǎo)型AEDs治療，可能導(dǎo)致避孕失敗,應(yīng)盡量選擇藥物間相互作用少的AEDs內(nèi)分泌：容貌：特殊群體用藥

－育齡婦女

避孕：同時使用口服避孕藥接受肝酶誘136特殊群體用藥－有精神障礙者對AEDs的副反應(yīng)更加敏感且有更強(qiáng)的不可預(yù)料性如一些新型AEDs可導(dǎo)致警覺性提高,行為障礙加劇,從而使生活質(zhì)量惡化精神障礙患者常見難治性癲綜合征,需聯(lián)合治療特殊群體用藥－有精神障礙者對AEDs的副反應(yīng)更加敏感且有更137藥物的安全性是影響保留率的重要因素安全性保留率ToensuretheeffectsofchronicdailysideeffectsofAEDsarenotworsethanthoseoftheintermittentseizures藥物的安全性是影響保留率的重要因素安全性保留率Toensu138抗癲癎藥物的安全性問題

所有的AEDs都存在藥物不良反應(yīng)

傳統(tǒng)抗癲癎藥一直是治療癲癎的主要藥物，但藥代動力學(xué)的局限性，致畸的可能性，以及對認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響而導(dǎo)致癲癎患者生活質(zhì)量下降等因素，限制了它們的應(yīng)用新型AEDs在安全性方面較傳統(tǒng)AEDs有顯著提高

關(guān)鍵是如何預(yù)防和正確管理不良反應(yīng)抗癲癎藥物的安全性問題

所有的AEDs都存在藥物不良反應(yīng)139AEDs的最常見的不良反應(yīng)

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、共濟(jì)障礙、認(rèn)知、記憶損害、行為障礙等對全身多系統(tǒng)的影響

血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、電解質(zhì)、代謝、體重改變、生育問題、骨骼健康等特異體質(zhì)反應(yīng)

主要有皮膚損害、嚴(yán)重的肝毒性、血液系統(tǒng)損害

AEDs的最常見的不良反應(yīng)

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響140傳統(tǒng)AEDs的CNS不良反應(yīng)KenndyGM&LhatooSD.CNSDrugs2008;22(9):739-760.傳統(tǒng)AEDs的CNS不良反應(yīng)KenndyGM&Lhat141KenndyGM&LhatooSD.CNSDrugs2008;22(9):739-760.新型AEDs的CNS不良反應(yīng)KenndyGM&LhatooSD.CNSDru142癲癇藥物治療課件143托吡酯、左乙拉西坦因鎮(zhèn)靜停藥率較高，是最主要的停藥原因之一ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.一項回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療≥2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性發(fā)作）入組研究。結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜是引起停藥的常見原因，其中托吡酯組因鎮(zhèn)靜停藥率最高，為15%，左乙拉西坦組12%，唑尼沙胺組9%，而拉莫三嗪組最低（3%)托吡酯、左乙拉西坦因鎮(zhèn)靜停藥率較高，是最主要的停藥原因之一C144VPA會導(dǎo)致精神運(yùn)動性遲滯A.P.ALDENKAMPEPILEPSIA42(SUPPL.1)46-48,2001e，癲癎患者；nv，志愿者。Aldenkamp回顧分析了多項傳統(tǒng)AEDs關(guān)于認(rèn)知不良反應(yīng)的研究。結(jié)果顯示，PB、PHT、CBZ、VPA等傳統(tǒng)AEDs均有認(rèn)知副作用，其中PB最為嚴(yán)重，PHT可能較CBZ、VPA嚴(yán)重；VPA會導(dǎo)致輕度精神運(yùn)動性遲緩。VPA會導(dǎo)致精神運(yùn)動性遲滯A.P.ALDENKAMPEPI145托吡酯影響認(rèn)知功能S.Leeetal.epilepsia,vol.44,No.3,2003托吡酯影響認(rèn)知功能S.Leeetal.epileps146宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童IQ明顯下降宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童IQ明顯下降147Aprospectivestudyofcognitivefluencyandoriginalityinchildrenexposedinuterotocarbamazepine,lamotriginemonotherapyTheprospectiveNeurodevelop-mentalEffectsof