醫(yī)藥行業(yè)之科濟(jì)藥業(yè)研究報(bào)告：以優(yōu)越CAR~T設(shè)計(jì)突破腫瘤療效邊界

醫(yī)藥行業(yè)之科濟(jì)藥業(yè)研究報(bào)告：以優(yōu)越CAR~T設(shè)計(jì)突破腫瘤療效邊界1.科濟(jì)藥業(yè)：多元化布局CAR-T領(lǐng)域，產(chǎn)品具備全球競(jìng)爭(zhēng)力科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)立于2014年，是一家專注于實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤領(lǐng)域的創(chuàng)新CAR-T生物技術(shù)企業(yè)。公司堅(jiān)持原始創(chuàng)新，建立了整合的細(xì)胞治療平臺(tái)，專注于研發(fā)安全有效的細(xì)胞治療產(chǎn)品。公司的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品療效和安全性全球領(lǐng)先，同時(shí)也在下一代實(shí)體瘤CAR-T及通用CAR-T技術(shù)上深入布局。此外，公司也積極在海外推進(jìn)臨床，建立生產(chǎn)線，具備全球商業(yè)化實(shí)力。1.1.擁有全球領(lǐng)先的差異化CAR-T產(chǎn)品管線公司通過強(qiáng)大的自研能力布局了一條擁有全球權(quán)益的差異化產(chǎn)品管線：

包括10款CAR-T和1款單抗，其中6款產(chǎn)品處于臨床研究階段，5款處于臨床前階段。進(jìn)展較快的CAR-T產(chǎn)品包括：靶向BCMA的CT053用于治療多發(fā)性骨髓瘤；截至2022年2月28日，正在中美進(jìn)行關(guān)鍵II期臨床，我們預(yù)計(jì)2022H1向CDE遞交NDA，2023年在美國(guó)遞交BLA，并計(jì)劃開展全球多中心早線治療的臨床試驗(yàn)；靶向Claudinl8.2的CT041用于治療胃癌/胰腺癌；我們預(yù)計(jì)2022H1在中國(guó)啟動(dòng)關(guān)鍵性II期，2023年向NMPA提交三線及以上晚期胃癌的NDA；CT041目前正在北美開展多中心I期臨床，我們預(yù)計(jì)2022H2進(jìn)入關(guān)鍵性II期研究，2024年向FDA提交NDA；此外科濟(jì)的管線中還包括4款處于臨床前期的下一代實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品及一款CLDN18.2單抗。此外科濟(jì)藥業(yè)還獲得美國(guó)FDA再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法(或RMAT)資格認(rèn)定候選產(chǎn)品，而獲得此認(rèn)證的產(chǎn)品能夠享受FDA突破性療法和快速通道評(píng)審的所有優(yōu)惠政策，加速審查，并有機(jī)會(huì)加速上市。1.2.研發(fā)和管理團(tuán)隊(duì)在CAR-T領(lǐng)域積累深厚公司擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的領(lǐng)導(dǎo)層、專業(yè)化的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，持續(xù)吸引大量高素質(zhì)的專業(yè)人才。科濟(jì)藥業(yè)的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官和董事會(huì)主席李宗海博士，是CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物之一，在世界范圍內(nèi)首次發(fā)表了CLDN18.2和GPC3作為實(shí)體瘤相關(guān)抗原用于CAR-T療法開發(fā)的研究。臨床開發(fā)高級(jí)副總裁馬洪博士，作為在癌癥免疫治療和孤兒藥開發(fā)方面的臨床腫瘤專家，在美國(guó)和歐洲國(guó)家的細(xì)胞治療項(xiàng)目開發(fā)方面有深厚的經(jīng)驗(yàn)，在美國(guó)及其他國(guó)家取得多項(xiàng)IND及CTA批準(zhǔn)。在聯(lián)合創(chuàng)始人、首席運(yùn)營(yíng)官王華茂博士帶領(lǐng)下，科濟(jì)藥業(yè)建立了CAR-T生產(chǎn)平臺(tái)，獲得了中國(guó)首張CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的藥品生產(chǎn)許可證。2021年底公司擁有350+名研發(fā)成員，擁有50+項(xiàng)授權(quán)專利和230+項(xiàng)申請(qǐng)中專利，擁有多個(gè)研發(fā)品牌和技術(shù)平臺(tái)。此外，公司也在積極搭建海內(nèi)外商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。針對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，將在2022年底前建立一支約70名銷售人員的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，幫助產(chǎn)品上市后的快速商業(yè)化。針對(duì)美國(guó)市場(chǎng)，一方面搭建自己的銷售團(tuán)隊(duì)，一方面積極尋找商業(yè)化合作伙伴。1.3.經(jīng)驗(yàn)豐富的CMC團(tuán)隊(duì)助力產(chǎn)品大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)科濟(jì)生物的CMC團(tuán)隊(duì)由公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席運(yùn)營(yíng)官兼CMC負(fù)責(zé)人王華茂博士領(lǐng)導(dǎo)，王華茂博士在細(xì)胞及基因療法方面擁有約20年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，且在生物制劑CMC、抗體及CAR-T開發(fā)及測(cè)定開發(fā)方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)。公司的CMC部門位于上海徐匯區(qū),掌握病毒生產(chǎn)工藝，單批制劑慢病毒載體產(chǎn)量高，在行業(yè)中具備明顯競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。此外CMC團(tuán)隊(duì)亦主導(dǎo)商業(yè)制造設(shè)施的設(shè)計(jì)及建立商業(yè)規(guī)模的自動(dòng)化制造流程，降低人為出錯(cuò)率，平穩(wěn)擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)規(guī)模及支持多種產(chǎn)品的同時(shí)制造。截至2022年2月公司已擁有符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)粒生產(chǎn)、慢病毒載體生產(chǎn)和CART細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)端對(duì)端的內(nèi)部制造能力。上海徐匯區(qū)的生產(chǎn)廠房，總建筑面積約為3,000平方米，產(chǎn)能可支持200名患者的CAR-T治療，生產(chǎn)成功率超95%，截至2022年2月產(chǎn)能主要用于早期臨床試驗(yàn)，且公司也完成了位于上海金山區(qū)的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)廠房的建設(shè)，建筑總面積約為7,600平方米，產(chǎn)能可支持每年最多2,000名患者的CART治療。金山廠房通過了上海市藥品監(jiān)督管理局（上海藥監(jiān)局）的現(xiàn)場(chǎng)檢查，獲發(fā)中國(guó)第一張CAR-T細(xì)胞療法的生產(chǎn)許可證（生產(chǎn)許可證）。為支持公司的全球擴(kuò)張，正計(jì)劃建設(shè)金山廠房二期工程以及在美國(guó)建設(shè)符合CGMP要求的商業(yè)化生產(chǎn)廠房，這些廠房將共同擴(kuò)大公司的生產(chǎn)能力。截至2022年2月21日美國(guó)北卡羅萊納州三角研究園（RTP）區(qū)域建設(shè)的cGMP生產(chǎn)工廠已通過當(dāng)?shù)卣俜綑z查，工廠總建筑面積約為3300平米，裝備精良、技術(shù)先進(jìn)，每年可以為700名患者提供服務(wù)。1.4.公司股權(quán)結(jié)構(gòu)分析截至2021年6月30日，中報(bào)披露日期，科濟(jì)藥業(yè)控股有限公司最大股東為李宗海博士實(shí)際控制的益杰生物技術(shù)控股有限公司，擁有公司34.93%的股權(quán)。上海益杰生物技術(shù)有限公司由5名股東全資持有。分別為最大股東及實(shí)際控制人李宗海（69%）及郭炳森（10.2%），王華茂（10%），郭華清（10%）和陳海鷗（0.8%）。李宗海博士和王華茂博士為科濟(jì)藥業(yè)的聯(lián)合創(chuàng)始人并擔(dān)任職務(wù)。李宗海博士為公司首席執(zhí)行官，首席科學(xué)家以及董事會(huì)主席。王華茂博士為公司首席運(yùn)營(yíng)官。郭炳森，郭華清，陳海鷗投資并管理多家公司，擁有豐富的公司管理經(jīng)驗(yàn)。持股占比超5%的還有鴻創(chuàng)醫(yī)學(xué)有限公司（7.03%，實(shí)際控制人為楊志先生），佐力創(chuàng)新醫(yī)療投資管理有限公司（5%，實(shí)際控制人為俞有強(qiáng)先生）。其余股權(quán)占比分別為L(zhǎng)AVStarLimited/LAVStarOpportunitiesLimited（1.81%),新華資本管理有限公司（1.63%），儀德控股有限公司（1.57%），CloudAlphaMasterFund（1.27%），F(xiàn)oresightOrientGlobalSuperiorChoiceSPC(1.09%),泉州市鼎沃創(chuàng)豐投資中心（0.98%），廣發(fā)基金管理有限公司（0.73%），WTAssetManagementLimited（0.73%），南方基金管理有限公司（0.36%），DymonAsiaCapitalSingaporePte.Ltd（0.36%），常春藤資產(chǎn)管理（香港）有限公司（0.36%）。1.5.核心競(jìng)爭(zhēng)力分析核心產(chǎn)品具備全球競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：科濟(jì)的核心產(chǎn)品Claudin18.2CAR-TCT041以及BCMACAR-TCT053的療效和安全性均處于全球領(lǐng)先水平，有望大幅度延長(zhǎng)晚期胃癌和復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期。管線著眼未來：實(shí)體瘤難以攻克以及價(jià)格高、制備時(shí)間長(zhǎng)造成的患者可及性低是CAR-T的核心痛點(diǎn)。為此，科濟(jì)開發(fā)了自有的CycloCAR/Combo-CAR技術(shù)增加CAR-T在實(shí)體瘤微環(huán)境中的存活和活化能力以及THANK-uCAR技術(shù)制備通用型產(chǎn)品。管線覆蓋患者人群廣，商業(yè)化后邊際成本遞減明顯：作為專注實(shí)體瘤CAR-T研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)，管線內(nèi)在研產(chǎn)品的潛在患者基數(shù)大，能憑借端對(duì)端的大規(guī)模質(zhì)粒、慢病毒載體及CAR-T生產(chǎn)能力大大降低生產(chǎn)成本，進(jìn)一步提高患者可及性。具有國(guó)際化的戰(zhàn)略合作眼光：科濟(jì)不斷加速臨床國(guó)際化布局和拓展海外商業(yè)化合作。臨床方面，CT053和CT041相繼在中美歐等地區(qū)獲得8項(xiàng)資格認(rèn)定；

授權(quán)方面，科濟(jì)已經(jīng)對(duì)韓國(guó)HKinno.N授權(quán)包括CT053在內(nèi)的兩款自研CART產(chǎn)品的韓國(guó)市場(chǎng)權(quán)益，并在尋找更優(yōu)質(zhì)的伙伴推進(jìn)其他產(chǎn)品的合作開發(fā)；商業(yè)化方面，2022年科濟(jì)預(yù)備建立起一支70+人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，覆蓋全國(guó)一線或二線城市具備細(xì)胞治療資質(zhì)的全部三甲醫(yī)院的血液/腫瘤科，此外科濟(jì)也將建立起覆蓋美國(guó)、歐洲和亞太等其他主要市場(chǎng)的銷售和營(yíng)銷力量，并考慮與當(dāng)?shù)睾贤N售組織合作，以確保公司能夠覆蓋該地區(qū)所有的頂級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。2.CAR-T療法：飛速發(fā)展的全新賽道，引領(lǐng)腫瘤治療新機(jī)遇一方面，當(dāng)下小分子、單抗、雙抗等技術(shù)在部分癌種上出現(xiàn)了有效性瓶頸，顛覆性改變患者治療現(xiàn)狀亟待創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)；另一方面，醫(yī)改已進(jìn)入深水區(qū)，創(chuàng)新研發(fā)成為藥企和醫(yī)患共同的希望。細(xì)胞治療作為全新的治療方案，為部分暫無有效藥物可用的患者提供了生存的希望，帶來了腫瘤治療市場(chǎng)的新機(jī)遇，在細(xì)胞治療領(lǐng)域做了前瞻性布局的企業(yè)中將誕生一批極具投資價(jià)值的標(biāo)的。值得關(guān)注的是，由于實(shí)體瘤免疫微環(huán)境的抑制，以及腫瘤組織的物理屏障作用，使得CAR-T在實(shí)體瘤治療上的探索困難重重。因此，未來能夠?qū)崿F(xiàn)CAR-T實(shí)體瘤突破的企業(yè)，將逐漸成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。2.1.CAR-T是發(fā)展最迅速產(chǎn)品最成熟的細(xì)胞免疫療法CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-Cellimmunotherapy）全稱嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，通過向T細(xì)胞中導(dǎo)入人工設(shè)計(jì)的CAR分子，賦予T細(xì)胞全新的靶向活化功能。與傳統(tǒng)的T細(xì)胞免疫過程相比，CAR-T細(xì)胞的獨(dú)特之處在于能夠識(shí)別腫瘤抗原無需主要組織相容性復(fù)合體（MHC）限制，并通過共刺激分子信號(hào)增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫殺傷性。CAR-T療法能夠克服由于腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC或共刺激分子表達(dá)而造成的免疫逃逸。CAR-T是發(fā)展最為成熟的細(xì)胞療法，已有7款產(chǎn)品上市。截至2022年2月全球獲批的CAR-T療法皆為自體細(xì)胞，治療時(shí)從患者自身采集T細(xì)胞，并通過病毒載體轉(zhuǎn)染等方式，將人工設(shè)計(jì)的CAR基因轉(zhuǎn)入T細(xì)胞基因組中，使T細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)CAR，將這些T細(xì)胞體外增殖后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以達(dá)到治療作用。自2017年全球首個(gè)CAR-T療法Kymriah獲批后，在研CAR-T療法一直呈現(xiàn)迅猛的增長(zhǎng)，CD19和BCMA這兩個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)成為血液瘤CAR-T的成熟靶點(diǎn)，產(chǎn)品扎堆現(xiàn)象嚴(yán)重。相對(duì)于CAR-T技術(shù)在血液瘤中的快速發(fā)展，因?yàn)閷?shí)體瘤有其復(fù)雜性，如腫瘤微環(huán)境的抑制，腫瘤抗原的異質(zhì)性，逃逸機(jī)制及缺乏特異標(biāo)志物等，目前已有許多新靶點(diǎn)在不斷被探索，但大部分仍處于臨床早期或臨床前階段。根據(jù)Globocan數(shù)據(jù)，2020年全球癌癥發(fā)病人數(shù)為1930萬，其中血液瘤僅占6.6%（127.8萬人），因此實(shí)體瘤領(lǐng)域的突破將成為CAR-T擴(kuò)容放量的關(guān)鍵因素。2.2.CAR-T療法市場(chǎng)空間大，2030年全球市場(chǎng)有望達(dá)200億美元2017年兩款CAR-T產(chǎn)品——Kymriah和Yescarta獲批，其銷量于2018年至2020年分別以84.1%和28.7%的復(fù)合年增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)，2020年銷售額分別達(dá)4.74億美元和5.63億美元，市場(chǎng)空間還在進(jìn)一步增加。全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模已從2017年的0.1億美元增長(zhǎng)至2020年的近10億美元。根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)計(jì)，全球CAR-T產(chǎn)品銷售額將在2030年達(dá)至218億美元；屆時(shí)中國(guó)CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至289億人民幣。未來CAR-T主戰(zhàn)場(chǎng)將從血液瘤轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域，擁有廣闊的市場(chǎng)空間。2.3.安全性、可及性、實(shí)體瘤有效性是CAR-T商業(yè)放量的核心痛點(diǎn)與傳統(tǒng)化學(xué)藥物或抗體藥物相比，細(xì)胞治療具有單次治療長(zhǎng)期獲益的作用優(yōu)勢(shì)和更廣闊疾病領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。但現(xiàn)階段的CAR-T療法仍需面對(duì)以下幾個(gè)問題：可及性：CAR-T的制備流程復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)T細(xì)胞的活性具有一定要求，部分經(jīng)歷多線化療后身體狀態(tài)不好的患者無法進(jìn)行CAR-T治療。制備成本高，價(jià)格昂貴均限制了其放量。安全性：細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和免疫相關(guān)神經(jīng)毒性(ICANS)是CAR-T療法在臨床中遇到的嚴(yán)重不良反應(yīng)，伴隨著后續(xù)昂貴的治療費(fèi)用，給患者帶來了更沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，限制了CAR-T療法在臨床上的推廣。實(shí)體瘤有效性：CAR-T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，難以進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)，且容易被實(shí)體瘤中抑制性的免疫微環(huán)境影響，對(duì)實(shí)體瘤的殺傷作用有限；實(shí)體瘤可選的特異性靶點(diǎn)有限，傳統(tǒng)小分子或抗體藥物的靶點(diǎn)例如EGFR、HER2等用在細(xì)胞治療上毒性太強(qiáng)，患者無法耐受。3.科濟(jì)已成為CAR-T實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊3.1.CT041：靶向Claudin18.2，胃癌胰腺癌率先破局CT041是全球首個(gè)靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的人源化的自體CAR-T，用于治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌。最新的IIT數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)異的有效性和安全性，有望成為全球首個(gè)靶向CLDN18.2的CAR-T產(chǎn)品，并已獲得FDA/EMA授予的孤兒藥資格。CT041已向國(guó)家藥監(jiān)局遞交關(guān)鍵II期臨床申請(qǐng)，已于2022年3月獲批開啟確證性II期臨床，此次確證性II期臨床為開放性隨機(jī)對(duì)照臨床，入組患者總數(shù)計(jì)劃為150人，其中CT041組為100人，對(duì)照最佳療法組為50人，主要終點(diǎn)為PFS，由于前期IIT數(shù)據(jù)為患者累積的信心，后續(xù)患者入組速度將很快，預(yù)計(jì)2023年提交NDA，有望2024年在中國(guó)上市；同時(shí)科濟(jì)也在美國(guó)開展多中心I期臨床研究，我們預(yù)計(jì)2022H2開展關(guān)鍵II期，2023H2或2024H1年遞交BLA，走快速審評(píng)通道，有望2024年在美國(guó)上市。同時(shí)公司也計(jì)劃在加拿大、歐洲、亞太等國(guó)家繼續(xù)開展關(guān)鍵的II期試驗(yàn)。由于早線患者T細(xì)胞狀態(tài)好，細(xì)胞治療為患者帶來的生存獲益更明顯，因此科濟(jì)也計(jì)劃將CT041往早線治療推進(jìn)。3.1.1.Claudin18.2是治療消化道腫瘤的新型靶點(diǎn)Claudin18.2是存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接處的4次跨膜蛋白，其作用是維持控制細(xì)胞間分子交換的緊密連接。在正常組織中，Claudin18.2在胃黏膜的分化上皮細(xì)胞有限表達(dá)并埋藏在胃粘膜中，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點(diǎn)，因而具有出色的靶向治療的特異性。Claudin18.2在多個(gè)癌癥中均有表達(dá)，其中在胃癌中有60~80%的表達(dá)率，在胰腺癌中有60%的表達(dá)率。Claudin18.2表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，很少出現(xiàn)丟失，較難產(chǎn)生耐藥性。對(duì)于PD(L)-1低表達(dá)且對(duì)PD(L)-1靶向免疫治療不敏感的患者，或HER2陰性的胃癌患者

（占胃癌患者的80%以上）目前均沒有很好的治療靶標(biāo)，化療效果差患者生存質(zhì)量差，新型靶點(diǎn)Claudin18.2靶向療法有望成為這些患者的救命藥。3.1.2.Claudin18.2靶向療法賽道擁擠競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)峻，CAR-T具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)Claudin18.2單抗可作為一線治療，失敗后可使用雙抗和ADC，但由于ADC和雙抗額外疊加抗體和化療藥物的可能具有較大的毒性，限制了其和其他藥物的聯(lián)用能力，而CAR-T作為細(xì)胞療法，疊加化療藥物和單抗的潛力更強(qiáng)。此外claudin18.2的表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，即使是靶向治療失敗的患者，其腫瘤組織依然存在大量claudin18.2蛋白，CAR-T療法依然能夠成為最終的保底治療形式，因此Claudin18.2CAR-T和Claudin18.2雙抗或ADC藥物可互為補(bǔ)充而非完全的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。3.1.3.胃癌和胰腺癌預(yù)后較差，有待新療法的改善我國(guó)胃癌發(fā)病率高，晚期患者二線及之后治療總生存期僅5個(gè)月左右存在大量未滿足臨床需求。根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，2019年全球胃癌發(fā)病人數(shù)約106.1萬人，2016年-2030年間的復(fù)合年增長(zhǎng)率約為2.6%-2.7%，2030年患者人數(shù)可達(dá)141.2萬人。中國(guó)是胃癌發(fā)病大國(guó)，2019年的患者人數(shù)約45.6萬人，2016年-2030年間的復(fù)合年增長(zhǎng)率約為2.6%-3.1%,2030年患者人數(shù)可達(dá)61.4萬人。早期胃癌可以通過手術(shù)治療，晚期胃癌患者一線可使用曲妥珠單抗（HER2+患者）或PD1單抗聯(lián)合化療（HER2-患者），總客觀緩解率（ORR）可達(dá)30%-40%，總生存期僅一年左右；二線及之后獲批的療法有抗血管生成類藥物阿帕替尼和雷莫蘆單抗（中國(guó)尚未上市），以及免疫療法PD(L)-1單抗，ORR僅10%左右，總生存期僅5個(gè)月左右，患者生存受限。Claudin18.2靶點(diǎn)在所有胃癌患者中的陽性率可以達(dá)到近80%，有望為二線及之后治療的晚期胃癌患者帶來新希望。胰腺癌是全球最致命的癌癥類型，迫切需要有效治療手段。在過去的40年中，胰腺癌被譽(yù)為癌癥之王，患者擁有最差的預(yù)后，生存率的改善較小。根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，2019年，全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)達(dá)到約47.2萬人，并進(jìn)一步增至2030年的63.9萬人，中國(guó)胰腺癌發(fā)病人數(shù)將于2030年增至15.2萬人。胰腺癌的治療主要包括手術(shù)治療、放化療及介入治療，僅約10%至15%的患者符合條件進(jìn)行手術(shù)治療，可供選擇的靶向治療有限，且大部分沒有表現(xiàn)出預(yù)期療效。一線胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為全身化療，ORR為19%至33%，總生存期（OS）僅6至11個(gè)月；二線治療依然以化療為主，此外PD(L)-1單抗是胰腺癌的新興治療方案，但由于胰腺癌為典型的免疫冷腫瘤，僅約1-2%的胰腺癌患者對(duì)PD(L)-1有效，目前全球尚無任何獲批用于治療胰腺癌的免疫療法。Claudin18.2靶點(diǎn)有望改變胰腺癌現(xiàn)有的治療格局。3.1.4.CT041胃癌數(shù)據(jù)亮眼，有望成為晚期胃癌最佳療法科濟(jì)藥業(yè)是全球第一個(gè)成功識(shí)別、驗(yàn)證和報(bào)告CLDN18.2可作為CAR-T治療靶點(diǎn)的公司，自主研發(fā)的CT041為全球領(lǐng)先獲得IND許可的CLDN18.2靶向CAR-T療法。在中國(guó)開展的、多中心IIT臨床試驗(yàn)，以CT041治療CLDN18.2表達(dá)陽性（≥10%）的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者。2021年9月ESMO口頭報(bào)告披露了其臨床最新進(jìn)展，截至2021年4月，37例CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評(píng)估，包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實(shí)體瘤，其中約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉(zhuǎn)移器官數(shù)量為3個(gè)，28名胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜轉(zhuǎn)移，42.9%既往接受過抗PD-1/PDL1單抗藥物治療，35.7%既往接受過TKI藥物治療。安全性佳：CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡或免疫細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS），未發(fā)生三級(jí)以上的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。有效性好：在36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標(biāo)病灶縮小，ORR為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。在既往接受至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D)2.5×108CAR-T細(xì)胞治療的18例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療中位隨訪時(shí)間為輸注后7.6個(gè)月，ORR為61.1%，DCR為83.3%，中位無進(jìn)展生存期（中位PFS）和中位OS分別為5.6個(gè)月和9.5個(gè)月。值得注意的是，為達(dá)到更好的療效，科濟(jì)藥業(yè)開發(fā)了創(chuàng)新的CT041預(yù)處理方案

（FNC方案）——在使用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱傳統(tǒng)方案的基礎(chǔ)上，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除。白蛋白紫杉醇一方面有助于提高CAR-T細(xì)胞在腫瘤組織中的富集程度；另一方面可改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤的功能，從而達(dá)到更好的治療效果。3.1.5.CT041能夠成為胃癌末線的顛覆新療法胃癌至少2線治療失敗的患者中，化療藥物的ORR僅為4%~8%，PD-1單抗的有效率也僅為11%。目前對(duì)于晚期三線病患者，最佳選擇是納武利尤單抗，將化療的ORR從個(gè)位數(shù)提高到了12%，CT041的療效要優(yōu)于目前的納武利尤單抗，將ORR從12%提高到了61%，將OS從5個(gè)月左右提高到了9.5個(gè)月，是胃癌治療領(lǐng)域的巨大突破。ADC/雙抗等新型療法在腫瘤治療領(lǐng)域同樣獲得大量關(guān)注和期待，目前表現(xiàn)出的臨床數(shù)據(jù)尚遜色于CT041，且均針對(duì)HER2陽性患者，能夠獲益的患者群體相對(duì)局限。因此，相比于胃癌末線患者的其他治療藥物，CT041在ORR及OS上已經(jīng)取得顯著提升，目前的臨床試驗(yàn)中已納入較多曾經(jīng)接受過抗PD-(L)-1單抗治療的患者，所有數(shù)據(jù)均表明CT041具備成為晚期胃癌顛覆性新療法的潛力。3.1.6.科濟(jì)Claudin18.2專利布局?jǐn)?shù)量領(lǐng)先，海外授權(quán)潛力大科濟(jì)的李宗海博士作為最早研發(fā)Claudin18.2CAR-T的科學(xué)家，在Claudin18.2這個(gè)靶點(diǎn)上的專利布局全面。2020年12月發(fā)表在頂尖雜志NatureBiotechnology的一篇題為

“TheglobalchimericantigenreceptorT(CAR-T)celltherapypatentlandscape

”文章指出，科濟(jì)的CAR-T專利多達(dá)150項(xiàng)，涉及30項(xiàng)專利家族，全球排名18位。實(shí)體瘤攻克一直是細(xì)胞治療領(lǐng)域的核心痛點(diǎn)之一，而其中一大痛點(diǎn)是靶點(diǎn)的選擇，適合作為實(shí)體瘤CAR-T治療的靶點(diǎn)是稀缺的，Claudin18.2作為目前少數(shù)被證明可作為實(shí)體瘤CAR-T治療的優(yōu)秀靶點(diǎn)，是CAR-T實(shí)體瘤治療企業(yè)布局的重點(diǎn)，也將是海外大藥企的必爭(zhēng)之地，科濟(jì)全面而有效的專利保護(hù)將為其海外授權(quán)贏得話語權(quán)，我們預(yù)計(jì)科濟(jì)也將就此達(dá)成理想的合作開發(fā)協(xié)議。3.1.7.布局Claudin18.2單抗，進(jìn)一步鞏固Claudin18.2靶向治療領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)科濟(jì)藥業(yè)基于自身對(duì)CLDN18.2的研發(fā)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)了一款靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體候選產(chǎn)品AB011，用于治療Claudin18.2陽性實(shí)體瘤，臨床開發(fā)將側(cè)重于一線治療。CAR-T聯(lián)合單抗，使公司在胃癌領(lǐng)域有更全面的布局。AB011就靶向Claudin18.2的單克隆抗體取得全球第二項(xiàng)IND申請(qǐng)，是我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)針對(duì)該靶點(diǎn)的單抗，也是國(guó)際上首個(gè)針對(duì)該靶點(diǎn)的人源化單抗。AB011在臨床前研究中，當(dāng)與奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)，在腫瘤小鼠模型中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。AB011正在中國(guó)開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，我們預(yù)計(jì)在2022年下半年咨詢啟動(dòng)胃癌/胃食管結(jié)合部癌Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是全球第一種Claudin18.2單抗產(chǎn)品，目前已經(jīng)推進(jìn)到臨床三期。它是一種鼠源嵌合的IgG1單克隆抗體，目前已經(jīng)通過多個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估了其臨床療效和安全性。將AB011與IMAB362的生物類似物進(jìn)行比較，AB011表現(xiàn)出更強(qiáng)的親和力，以及小鼠模型中更強(qiáng)大的抗腫瘤作用，表明AB011具有比Zolbetuximab更優(yōu)異的臨床開發(fā)潛力，值得期待。3.1.8.CT041市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)：胃癌/胰腺癌2030年全球銷售額可達(dá)76億元上市時(shí)間假設(shè)：CT041中國(guó)確證性II期已獲批于2022年3月開展，美注冊(cè)性II期臨床有望于2022年下半年開展，2023-2024年相繼遞交NDA/BLA，適應(yīng)癥為三線及以上胃癌。CT041已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼，目前無實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品上市，產(chǎn)品有望加速上市，我們預(yù)計(jì)CT041可能于2024年中國(guó)上市，2024H2-2025H1美國(guó)上市?；诹餍胁W(xué)的潛在患者人數(shù)假設(shè)：全球胃癌發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，中國(guó)胃癌的發(fā)病率與死亡率遠(yuǎn)高于全球平均水平。根據(jù)招股說明書、中國(guó)腫瘤登記平臺(tái)（NCCR）、弗若斯特沙利文報(bào)告等測(cè)算：估值模型內(nèi)中國(guó)與美國(guó)的胃癌/胰腺癌發(fā)病人數(shù)及年復(fù)合增長(zhǎng)率；中國(guó)、美國(guó)和全球既往接受二線全身系統(tǒng)治療失敗的胃癌患者介乎30%至40%、18%至23%及15%至40%；

既往接受一線全身系統(tǒng)治療失敗的胰腺癌患者介乎50%至55%、48%至53%及40%至60%。產(chǎn)品價(jià)格假設(shè)：參考目前美國(guó)上市CAR-T產(chǎn)品定價(jià)在240萬~270萬人民幣，國(guó)內(nèi)復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)）定價(jià)在120萬人民幣，我們給予CT041國(guó)內(nèi)上市價(jià)格為110萬人民幣，美國(guó)及歐洲上市價(jià)格為250萬人民幣。隨著技術(shù)、工藝上的進(jìn)步，國(guó)產(chǎn)替代逐步完成，國(guó)內(nèi)成本逐年降低，我們預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)品價(jià)格將逐漸下降，假設(shè)國(guó)內(nèi)每年價(jià)格下降10%，而美國(guó)的藥價(jià)體系不會(huì)定期降價(jià)甚至?xí)捎谕ㄘ浥蛎浂鴿q價(jià)，因此我們假設(shè)歐美定價(jià)折合250萬人民幣價(jià)格一直不變。由于2030年之后實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療狀況及產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)格局難以預(yù)估，不再對(duì)2030年之后的價(jià)格進(jìn)行預(yù)估。二次用藥假設(shè)：由于科濟(jì)的BCMACAR-T為全人源，并無免疫源性，患者疾病進(jìn)展主要由于體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的耗盡，如果再次補(bǔ)充CAR-T細(xì)胞，則對(duì)患者依然有一定治療作用，因此具備反復(fù)輸注治療的潛力。我們假設(shè)從產(chǎn)品上市后1年，會(huì)有一小部分患者由于之前的治療出現(xiàn)進(jìn)展而繼續(xù)使用該藥物。由于胃癌患者的無進(jìn)展生存期約5個(gè)月左右，再次出現(xiàn)進(jìn)展距離上次輸注的時(shí)間較短，二次輸入的價(jià)格定為原價(jià)格的50%。銷售峰值預(yù)測(cè)：基于上述假設(shè)進(jìn)行銷售測(cè)算，我們預(yù)計(jì)CT041的中美銷售峰值或可于2030年左右達(dá)到27億及48.7億人民幣。4.血液瘤CAR-T產(chǎn)品有望以安全性有效性優(yōu)勢(shì)后來居上CT053是科濟(jì)研發(fā)的一種升級(jí)的、靶向BCMA的全人源自體型CAR-T產(chǎn)品，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）。產(chǎn)品融合了公司設(shè)計(jì)的升級(jí)版CAR結(jié)構(gòu)(25C2)，具有較低免疫原性從而減少CAR-T被患者免疫系統(tǒng)攻擊的可能性,有效減少復(fù)發(fā)；較高穩(wěn)定性能夠防止CAR的二聚化，從而降低CAR-T細(xì)胞的提前活化，降低CRS的發(fā)生率，提升產(chǎn)品的安全性。臨床數(shù)據(jù)顯示其具有90%以上的ORR，且未發(fā)現(xiàn)三級(jí)以上CRS，2項(xiàng)試驗(yàn)中均只有1人發(fā)生三級(jí)以上神經(jīng)毒性（比例低于5%），優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)獲得歐美監(jiān)管部門的認(rèn)可，相繼獲得FDARMAT和EMAPRIME資格認(rèn)定，有望成為MM的最佳療法。4.1.CT053：多發(fā)性骨髓瘤的潛在最佳療法，臨床數(shù)據(jù)獲得歐美認(rèn)可4.1.1.MM是病患人群最廣的血液瘤之一，晚期缺乏有效干預(yù)手段多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、全球第二大最常見的血液惡性腫瘤，目前尚無法治愈。患者骨髓中存在大量異常增殖的單克隆漿細(xì)胞，它們產(chǎn)生大量不具有免疫功能的球蛋白（M蛋白），集聚在血液和尿液中，導(dǎo)致廣泛的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)減少及/或病理性骨折。根據(jù)2020年柳葉刀雜志的統(tǒng)計(jì)，MM占腫瘤患者的1%，是高收入國(guó)家第二大血液腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，每年全人群發(fā)病率約萬分之0.4-0.6。根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，2021年我國(guó)MM患病人數(shù)高達(dá)12.6萬人，美國(guó)14.8萬人，歐洲五國(guó)12.2萬人，三個(gè)主要市場(chǎng)的患者人數(shù)達(dá)40萬人，2016到2024年，美國(guó)和歐洲五國(guó)的MM患者分別以每年約2.3%和1.0%的速度增加，而中國(guó)增速高達(dá)10%以上，這可能和越來越高的檢出率有關(guān)。MM擁有較大的患病人群和治療市場(chǎng)。MM的傳統(tǒng)治療方法包括化療、干細(xì)胞移植、類固醇藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、CD38單抗、核輸出抑制劑等，聯(lián)合療法是MM的標(biāo)準(zhǔn)治療。自2015年以來，CD38單抗、核輸出抑制劑等創(chuàng)新藥物相繼獲批末線治療，但療效不樂觀，三線及以后的r/rMM的中位PFS僅3.7個(gè)月，并且?guī)缀跛谢颊咦罱K都會(huì)復(fù)發(fā)，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征或患有難治性疾病患者的生存結(jié)果更差。4.1.2.BCMA是治療多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）的優(yōu)異靶點(diǎn)4.1.3.CT053有望成為MM最有效的治療方法CT053是一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品用于治療r/rMM，臨床數(shù)據(jù)獲得歐美監(jiān)管部門的廣泛認(rèn)可，于2019年獲得美國(guó)FDA的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)及孤兒藥稱號(hào)，先后于2019年及2020年獲得歐洲EMA的優(yōu)先藥物(PRIME)及孤兒藥產(chǎn)品稱號(hào)，并于2020年獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的突破性治療藥物品種。CT053目前已在中美共開展3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別為（1）在中國(guó)開展的研究者發(fā)起的臨床研究（201703啟動(dòng)）；（2）在中國(guó)開展的1b/Ⅱ期的注冊(cè)臨床研究LUMMICARSTUDY1（201903啟動(dòng)）；（3）在北美的1b/Ⅱ期的注冊(cè)臨床研究LUMMICARSTUDY2

（201903啟動(dòng)）。根據(jù)科濟(jì)藥業(yè)將在2021ASH年會(huì)發(fā)布CT05最新研究的數(shù)據(jù)摘要，三項(xiàng)試驗(yàn)合計(jì)入組65例的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者，CT053表現(xiàn)出出色的緩解率和安全性。未發(fā)生3級(jí)或以上的CRS事件，三級(jí)以上神經(jīng)毒性僅2例；在3項(xiàng)試驗(yàn)中CT053的ORR達(dá)到了92.1%、100%和96.2%。結(jié)果表明，CT053在復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤受試者（包括高危因素受試者）中是一種非常有前景的治療選擇。公司計(jì)劃于2022年上半年向CDE遞交NDA，于2023年上半年向美國(guó)FDA提交上市批準(zhǔn)的監(jiān)管申請(qǐng)，并計(jì)劃開展CT053多發(fā)性骨髓瘤的早線治療臨床試驗(yàn)。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)CT053的臨床價(jià)值和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，我們比較了BCMA靶向療法在MM適應(yīng)癥上的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，雙抗和ADC產(chǎn)品的有效性和研發(fā)進(jìn)度均不及CAR-T產(chǎn)品。此外，我們統(tǒng)計(jì)了目前海內(nèi)外在研以及上市的BCMACAR-T的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，科濟(jì)的CT053有著最好的安全性，三級(jí)CRS為0，在目前已開展的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中只有2個(gè)患者出現(xiàn)三級(jí)神經(jīng)毒性；有效性表現(xiàn)優(yōu)異，患者ORR均達(dá)到90%以上，CR高達(dá)80%，幾乎是BMS/藍(lán)鳥已上市的CAR-TAbecma的兩倍，mPFS高達(dá)22個(gè)月，遠(yuǎn)高于藍(lán)鳥的數(shù)據(jù)。在其競(jìng)品中和傳奇生物齊平，并優(yōu)于其他競(jìng)品，有望成為r/rMM的最佳療法。由于一線MM患者的T細(xì)胞狀態(tài)更好，CAR-T療法后的生存獲益更高，因此科濟(jì)也在積極將CT053向前線推進(jìn)，計(jì)劃啟動(dòng)早線治療的臨床試驗(yàn)，我們預(yù)計(jì)2024-2025年早線MM適應(yīng)癥有望在中美上市，大幅擴(kuò)展其市場(chǎng)空間。4.1.4.CT053多發(fā)性骨髓瘤MM適應(yīng)癥2030年全球銷售額有望達(dá)到189億元上市時(shí)間假設(shè)：CT053針對(duì)r/rMM的適應(yīng)癥，2023H1可在中國(guó)上市，2024年可在美國(guó)和歐洲上市。我們預(yù)計(jì)早線治療可能于2022年下半年開展，我們預(yù)計(jì)2025H2或2026H1MM早線適應(yīng)癥上市，但對(duì)于早線治療，我們預(yù)計(jì)2024年傳奇生物的Cilta-cel能夠披露早線治療數(shù)據(jù)，部分患者可能存在off-label銷售的情況，因此國(guó)內(nèi)市場(chǎng)早線推廣銷售時(shí)間應(yīng)該晚于首次上市時(shí)間而早于早線適應(yīng)癥獲批時(shí)間，我們預(yù)計(jì)2024年開始有早線患者使用BCMACAR-T，2025年早線適應(yīng)癥獲批上市后開始放量。產(chǎn)品定價(jià)假設(shè)：CAR-T產(chǎn)品國(guó)內(nèi)售價(jià)和美國(guó)售價(jià)差異大，國(guó)內(nèi)售價(jià)參考國(guó)內(nèi)已上市的CAR-T產(chǎn)品——復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液售價(jià)120萬元。為了達(dá)到更高的滲透率，價(jià)格可能會(huì)低于120萬元，同時(shí)由于CT053在中美兩地上市，為了平衡美國(guó)市場(chǎng)的售價(jià)，我們假設(shè)CT053在國(guó)內(nèi)的定價(jià)約為稍低的110萬元，假設(shè)每年降價(jià)10%直到2030年，之后的定價(jià)與競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境難以預(yù)計(jì)，之后的價(jià)格可能受到其他新技術(shù)新藥物的影響。在美國(guó)的售價(jià)也參考美國(guó)已上市的BCMACAR-T

——BMS/藍(lán)鳥的產(chǎn)品Abecma,其售價(jià)為42萬美元，由于CT053的有效性和安全性均明顯優(yōu)于Abecma，我們將CT053在歐美的定價(jià)設(shè)置為稍高的43萬美元，按照6.4的匯率計(jì)算折合人民幣約275萬元，由于美國(guó)的價(jià)格體系較為穩(wěn)定甚至?xí)霈F(xiàn)由于通貨膨脹而漲價(jià)的情況，因此我們不對(duì)美國(guó)的價(jià)格進(jìn)行調(diào)整。潛在患者人數(shù)假設(shè)：根據(jù)Globocan2020的統(tǒng)計(jì)，2020年我國(guó)新發(fā)MM患者人數(shù)為2.1萬人，美國(guó)為3.2萬人,歐洲核心國(guó)家（英國(guó)，法國(guó)，德國(guó)，意大利）約為3萬人，我們假設(shè)患者診斷的當(dāng)年都會(huì)進(jìn)行一線治療。而在我國(guó)5年患病人數(shù)約為5萬人，美國(guó)為9萬人，歐洲核心國(guó)家約為7.5萬人，假設(shè)每年以3%的速度增長(zhǎng)。假設(shè)當(dāng)年患者中除去初發(fā)患者,剩下的患者中60%為復(fù)發(fā)難治的患者。據(jù)此估算出每年新增的一線和復(fù)發(fā)難治患者人數(shù)。二次用藥假設(shè)：由于科濟(jì)的BCMACAT-T為全人源，并無免疫源性，患者疾病進(jìn)展主要由于體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的耗盡，如果再次補(bǔ)充CAR-T細(xì)胞，則對(duì)患者依然有一定治療作用，因此具備反復(fù)輸注治療的潛力。我們假設(shè)從產(chǎn)品上市后2年，會(huì)有一部分患者由于之前的治療出現(xiàn)進(jìn)展而繼續(xù)使用該藥物。銷售峰值預(yù)測(cè)：基于上述假設(shè)進(jìn)行銷售測(cè)算，我們預(yù)計(jì)CT053的中美歐銷售峰值或可于2030年左右達(dá)到189億人民幣。5.布局下一代CAR-T技術(shù)穩(wěn)固細(xì)胞治療領(lǐng)先地位科濟(jì)藥業(yè)在研發(fā)戰(zhàn)略上方向明確，提出了療效、安全性、患者可及性、靶點(diǎn)可用性四大方向以解決CAR-T治療領(lǐng)域所面臨的主要挑戰(zhàn)。公司的產(chǎn)品開發(fā)策略涉及四個(gè)主要方面：（1）通過自有綜合平臺(tái)技術(shù)優(yōu)化CAR分子，增強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，減小CRS等相關(guān)副作用；（2）開發(fā)Cyclo-CAR/Combo-CAR等下一代技術(shù)，并探索潛在的聯(lián)合療法，以提高單藥的治療效果，克服實(shí)體瘤的困境；(3)通過公司的THANK-uCAR平臺(tái)開發(fā)同種異體CAR-T產(chǎn)品，降低自體CAR-T細(xì)胞療法帶來的高成本，這也是CAR-T技術(shù)的主流研發(fā)方向，是CAR-T放量擴(kuò)容的關(guān)鍵所在，科濟(jì)的全方位布局將進(jìn)一步穩(wěn)固其在細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。5.1.CycloCAR：采用武裝分子策略提升治療有效性CycloCAR-T技術(shù)在向T細(xì)胞中引入CAR分子的同時(shí)，引入IL7和CCL21兩個(gè)細(xì)胞因子，其中IL7作為促炎性細(xì)胞因子可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的增殖和存活能力；CCL21有助于招募免疫細(xì)胞，提高腫瘤微環(huán)境的免疫活性；此外免疫組化證實(shí)CCL21還可以抑制腫瘤的血管生成，從三個(gè)角度幫助實(shí)體瘤攻克。此外，CycloCAR-T細(xì)胞治療可以免除清淋程序，防止患者對(duì)此過程不耐受，增加患者的依從性。依托CycloCAR-T技術(shù)，未來科濟(jì)將全面升級(jí)實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品，以達(dá)到更好的療效。CycloCAR在乳腺癌和肝癌兩個(gè)模型中有顯著的抗腫瘤效果，7×21技術(shù)和傳統(tǒng)的二代CAR-T技術(shù)，以及和7×19技術(shù)相比有很大優(yōu)勢(shì)。體內(nèi)研究表明，在兩種實(shí)體瘤模型且無環(huán)磷酰胺預(yù)處理的條件下，CycloCAR-T細(xì)胞顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞或7x19CAR-T細(xì)胞（共表達(dá)IL-7和CCL19）的優(yōu)越治療效果。CycloCAR-T細(xì)胞可以抑制具有抗原異質(zhì)性（腫瘤在增殖分裂過程中產(chǎn)生的基因差異性）的腫瘤組織的生長(zhǎng)，甚至可以