生物藥物制劑學(xué)-第五講納米乳和亞微乳

§2.5

納米乳和亞微乳一、乳劑的形成乳劑(emulsions)是由一種或一種以上的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構(gòu)成的一種不均勻液體分散體系。乳劑中水或水性溶液為水相，用W表示，另一相為油相，用O表示。乳劑分為水包油型（O/W）和油包水型（W/O），此外還有復(fù)乳，如O/W/O，W/O/W。一、乳劑的形成二、納米乳與亞納米乳

(一)概述納米乳(nanoemulsion)系由油、水、乳化劑和助乳化劑組成，具各向同性、外觀澄清的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。粒徑多為10~100nm，乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層。納米乳可自動形成或輕度振蕩即可形成。亞微乳亞微乳(subnanoemulsion)粒徑在100~1000nm之間，其穩(wěn)定性介于納米乳和普通乳之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性不及納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱的時間太長或數(shù)次加熱，也會分層。亞納米乳的制備須提供較強(qiáng)的機(jī)械分散力。三、常用乳化劑與助乳化劑

1、天然乳化劑：親水性強(qiáng)，在水中粘度大，對乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，易變質(zhì)而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。如阿拉伯膠、明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。2、合成乳化劑可分為離子型和非離子型兩大類，納米乳常用非離子型乳化劑。非離子型乳化劑有脂肪酸山梨坦(span類，親油性)、聚山梨酯(tween類，親水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij，芐澤類，親水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流羅尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和單硬脂酸甘油酯等。3、助乳化劑(auxilialyemulsifyingagents)

助乳化劑的作用：增加表面活性劑的溶解度，使乳化劑具有超低表面張力，利于微乳的穩(wěn)定；改變油水界面曲率；增大膜的柔順性，降低膜的剛性，利于界面膜的形成；調(diào)節(jié)乳化劑HLB值助乳化劑應(yīng)為藥用2~10個碳的醇/二醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。助乳化劑用量與油相相當(dāng)。3、助乳化劑

四、納米乳的處方設(shè)計

1、納米乳形成的基本條件(1)需要大量乳化劑因納米乳乳滴小，界面積大，需更多乳化劑才能乳化。納米乳化劑的用量一般為油量的20~30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。(2)需要加入助乳化劑①助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。納米乳的超低界面張力對穩(wěn)定性起著重要作用，通常<10-2mN/m(大于此值則成普通乳，該值稱為臨界值)。②助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使之符合油相要求。一般制備W/O型納米乳時，大體要求乳化劑的HLB值為3~6；制備O/W型納米則需用HLB值為8~18的乳化劑。納米乳和普通乳的比較的比較納米乳普通乳劑形狀大小球形，大小比較均勻，粒徑在10~100nm球形，大小分布不均勻，粒徑在1~100μm分散性質(zhì)各向同性、低粘度粘度遠(yuǎn)大于水外觀透明或半透明液體不透明液體組成乳化劑容量大，需加入助乳化劑乳化劑低于10%，無需加入助乳化劑穩(wěn)定性熱力學(xué)穩(wěn)定，可熱壓滅菌，離心后不分層熱力學(xué)不穩(wěn)定，不可熱壓滅菌，離心后分層油、水混合性在一定范圍內(nèi)與油相、水相都能混溶只能加外向溶劑混溶2.處方設(shè)計

(1)乳化劑的選擇(2)助乳化劑的選擇(3)油相的選擇(1)乳化劑的選擇----表面活性劑

(1)選擇乳化劑HLB值與藥物HLB接近；（載藥）

(2)使用混合非離子表面活性劑；（形成）

(3)低毒高效的天然表面活性劑稱為首選；（安全性）

(4)非離子表面活性劑對pH和離子不敏感，口服一般認(rèn)為沒有毒性，靜脈給藥有一定的毒性，pluronicF68的可靜脈注射。非離子表面活性劑溶血作用的順序?yàn)椋壕垩跻蚁┲敬济杨悾揪垩跻蚁┲舅狨ヮ悾揪凵嚼骢ヮ惥凵嚼骢ヮ愔校苎饔玫捻樞驗(yàn)椋壕凵嚼骢?0＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80(2)助乳化劑的選擇

(1)一般使用中鏈兩親性物質(zhì)：醇、酸、酮、胺、單甘酯、甘油等。

(2)親水及親油性平衡的醇有較好果，一般碳原子數(shù)大于4。

(3)油、水相體積比影響醇在界面層的分配。(3)油相的選擇

油的烷鏈結(jié)構(gòu)：長鏈影響納米乳形成；

一般選用中、短鏈油相；

選擇的油相應(yīng)對藥物有較大溶解度；

常用油相：豆油、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈三甘酯。五、納米乳的制備--偽三元相圖五、制備納米乳的步驟(1)確定處方處方的必需成分通常是油、水、乳化劑和助乳化劑。通常固定乳化劑及其用量，通過偽三元相圖確定油、水和助乳化劑用量。

(2)配制納米乳通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。形成納米乳的偽三元相圖水油助乳化劑W/O型納米乳O/W型納米乳

(3)自乳化系統(tǒng)自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs)自20世紀(jì)80年代出現(xiàn)。由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成口服固體或液體制劑，在胃腸道內(nèi)自發(fā)形成O/W型乳劑。環(huán)孢菌素軟膠囊[環(huán)孢素自乳化納米乳處方]

環(huán)孢素100mg主藥無水乙醇100mg溶劑1，2-丙二醇320mg助乳化劑聚氧乙烯(40)蓖麻油380mg乳化劑精制植物油320mg油相六、亞微乳[處方]注射用大豆油100g油相中鏈甘油三酯100g油相注射用卵磷脂12g乳化劑注射用甘油22g助乳化劑注射用水加至1000ml水相1.處方---脂肪乳2.影響亞微乳制備的因素：(1)穩(wěn)定劑的影響膜的強(qiáng)度、電位等。(2)混合乳化劑的影響混合膜，降低乳化劑用量，降低毒性3、常用的附加劑

pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸或氫氧化鈉等張調(diào)節(jié)劑：甘油穩(wěn)定劑：維生素E或抗壞血酸膜穩(wěn)定劑：油酸、膽酸、脫氧膽酸及其鹽。防腐劑增稠劑七、質(zhì)量評價

1、乳滴的粒徑及其分布乳滴的粒徑的測定方法有：①激光衍射法②電鏡法：透射電鏡法(TEM)、掃描電鏡法(SEM)、TEM冷凍碎裂法③光子相關(guān)光譜法：計算機(jī)調(diào)控的激光測定法等。2015版藥典：乳狀液型注射液，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射；靜脈用乳狀液型注射液中90%的乳滴粒徑應(yīng)在lμm以下，不得有大于5μm的乳滴。除另有規(guī)定外，輸液應(yīng)盡可能與血液等滲2、藥物含量測定納米乳和亞納米乳中藥物含量一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其它材料，溶劑本身也不干擾測定。3、穩(wěn)定性納米乳通常是熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，而亞納米乳在熱力學(xué)上仍是不穩(wěn)定的，兩者在貯存過程中可能發(fā)生粒徑變大、分層等。穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)(1)影響因素實(shí)驗(yàn)(取樣時間0、5、10天)①強(qiáng)光照射試驗(yàn)(2000~4000lx)②高溫試驗(yàn)(40、60、80℃)③高濕度試驗(yàn)(25℃，