老年性大腸癌綜合治療策略課件

老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了。——畢達(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒有法律他們會(huì)更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個(gè)的法?！魅_老年性大腸癌綜合治療策略老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒有法律他們會(huì)更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個(gè)的法。——西塞羅輔助化療在老年大腸癌的價(jià)值及應(yīng)對(duì)策略李心翔復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科老年大腸癌患者流行病學(xué)老年大腸癌發(fā)病率逐漸上升大腸癌老年患者構(gòu)成比例升高可能原因：人口老齡化期望壽命延長(zhǎng)醫(yī)療技術(shù)水平的提高營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)支持系統(tǒng)的發(fā)展生活方式的改變老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。—1老年性大腸癌綜合治療策略課件2老年性大腸癌綜合治療策略課件3老年性大腸癌綜合治療策略課件4老年性大腸癌綜合治療策略課件5老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)越來越接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家70-80歲大腸癌構(gòu)成比接近上海38.3%，美國(guó)

31%80歲以上更高齡的患者將進(jìn)一步增加上海：18.5%，

美國(guó)28%老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)6老年大腸癌患者存在的問題合并癥多社會(huì)心理壓力，排斥化療臨床試驗(yàn)將75-80歲以上老年人排除老年大腸癌患者存在的問題合并癥多7老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)（安全性和有效性）缺乏足夠的前瞻性臨床結(jié)果老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究8單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：7個(gè)前瞻性臨床研究5個(gè)研究5-Fu/CF2個(gè)研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期結(jié)腸癌患者，>70歲506例，占15%Sargentetal.NEJM2001單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：Sargent9有效性亞組分析>70患者vs≤70患者：五年DFS/OS獲益相似五年后的OS：>70患者降低：其他原因死亡有效性亞組分析10單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值（X-ACT）1987例III期結(jié)腸癌患者397例（19%）患者≥70歲結(jié)論：卡培他濱單藥方案的有效性療效在70歲以上的老年患者中同樣存在Twelvesetal:NEJM2005單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的1170歲以上患者3度以上不良反應(yīng)70歲以上患者3度以上不良反應(yīng)12卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)1375歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS)病例：≥75歲，III期結(jié)腸癌JClinOncol30:2624-263475歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例：JCl14病例特征病例：5489例未化療：3096（56.4%）5-Fu類單藥化療：1530（27.9%）奧沙利鉑聯(lián)合化療：800（14.6%）未明確化療方案：63（1.1%）病例特征病例：5489例15年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑聯(lián)合化療SEERDatabase年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑16高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔助化療能夠顯著改善總生存時(shí)間

HR：0.6095%CI0.53-0.68高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔17單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改善總生存的趨勢(shì)MatchedHR：0.84，95%CI0.69-1.04單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改18

70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)聯(lián)合化療較單藥化療具有更高的有效性老年患者輔助化療價(jià)值70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)19安全性（III度以上毒性）P=0.37安全性（III度以上毒性）P=0.3720CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴(yán)重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、 胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感21重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

奧沙利鉑、伊立替康、環(huán)磷酰胺、阿霉素等化療藥物（致吐風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)90%及以上）患者消化道不堪重負(fù)，嘔吐難以承受重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

22止吐藥物的機(jī)理和分類嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無哪一種止吐藥可以對(duì)所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑P物質(zhì)（NK1）受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.止吐藥物的機(jī)理和分類嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無哪一種23防治CINV的劃時(shí)代藥物

——5-HT3RA%freefromemesis防治CINV的劃時(shí)代藥物%freefromemesis24獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑特有新結(jié)合位點(diǎn)半衰期長(zhǎng)高選擇性強(qiáng)效性——受體高親和力長(zhǎng)效性——受體內(nèi)陷作用藥物相互作用小阻斷P物質(zhì)的作用5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司瓊獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司25經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用與5-HT3受體結(jié)合止若3D構(gòu)型獨(dú)特的非吲哚三環(huán)骨架和特有的新結(jié)合位點(diǎn)賦予帕洛諾司瓊獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)獨(dú)特分子構(gòu)型和結(jié)合位點(diǎn)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-26

昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)1個(gè)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無正協(xié)同反應(yīng)（位點(diǎn)親和力彼此增強(qiáng)）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受體分離仍長(zhǎng)效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)分子水平的差異決定了帕洛諾司瓊獨(dú)有的臨床特征昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-27超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與第一代短效5-HT3受體拮抗劑相比半衰期明顯延長(zhǎng).帕洛諾司瓊延長(zhǎng)的半衰期沒有增加不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間.托烷司瓊超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與28帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.4)，與其他受體親和力無或很小(pKi≤5.9)

,因而不干擾其他5-HT亞型、多巴胺、毒蕈堿和組胺受體，導(dǎo)致最小的毒副作用。藥物5-HT3受體親和力(pKi)帕洛諾司瓊10.4托烷司瓊8.81格拉司瓊8.42昂丹司瓊8.07與5-HT3受體高親和力與5-HT3受體高選擇性WongEH,etal.BrJPharmacol.1995;114(4):851-9.

帕洛諾司瓊具有最高的5-HT3受體親和力，其親和力是昂丹司瓊的約100倍，是格拉司瓊的約30倍。帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.29藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)純手性藥物變構(gòu)性拮抗劑與5-HT3受體的高親和力與5-HT3受體的高選擇性優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)超長(zhǎng)的半衰期(40h)藥物代謝穩(wěn)定性高藥物相互作用小強(qiáng)效長(zhǎng)效高安全性低劑量老年兒童心血管疾病患者藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)與5-HT30急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析K.Jordan,etal.SupportCareCancer2007,15:1023–1033Ameta-analysiscomparingtheefficacyoffour5-HT3RAsforacutechemotherapy-inducedemesis急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV31帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

32急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR=63-69%雙藥方案（PAL+DEX）CR=68-80%三藥方案：CR=80-90%胃腸腫瘤患者有激素使用禁忌癥時(shí)可考慮聯(lián)用胃復(fù)安、奧氮平等急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR33延遲性CINV的防治延遲性CINV的防治34AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)SEROTONINSUBSTANCEP5-羥色胺P物質(zhì)24小時(shí)AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)35RojasC,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛諾司瓊對(duì)P物質(zhì)有明顯抑制作用——預(yù)防延遲性CINV的可能機(jī)制之一昂丹司瓊格拉司瓊帕洛諾司瓊RojasC,JPET,2010,Vol.335,36帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

37延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（PAL+DEX）CR=53%雙藥方案（1st5-HT3RAs+DEX）：CR=40單藥方案（PALO）：CR=50%單藥方案（1st5-HT3RAs）：CR=30-50%延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（38止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先39止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先40帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥41帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的療效和耐受性。重復(fù)給藥方案中尤以隔日給藥方案療效明顯優(yōu)于僅首日給藥。國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛諾司瓊多日給藥的研究報(bào)道研究者時(shí)間病例數(shù)給藥方案全程CR(完全有效率)EinhornLH2007411,3,534.1%MattiuzziGN20101431-5/1,3,531%/35%MussoM20101341,434%GiraltSA2011731-2/1-320.8%/20%SupportCareCancer.2007Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010Dec15;116(24):5659-66.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):123-7.AnnOncol.2011Apr;22(4):939-46.

帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛42止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目的觀察單劑量和多次重復(fù)劑量鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防中重度致吐性化療所致的惡心、嘔吐的臨床有效性及安全性研究設(shè)計(jì)采用多中心、分層、隨機(jī)、平行對(duì)照研究設(shè)計(jì)。43止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目的43※※止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)多劑量組不同時(shí)間觀察到對(duì)于嘔吐控制率優(yōu)于單劑量組單劑量和多次重復(fù)劑量鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的臨床觀察,臨床腫瘤學(xué)雜志2012,Vol.17No.99,790-794※※止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)多劑量組不同時(shí)間觀察到對(duì)于嘔吐控制44帕洛諾司瓊應(yīng)該1,3,5隔日給藥帕洛諾司瓊應(yīng)該1,3,5隔日給藥45小結(jié)帕洛諾司瓊優(yōu)于或相當(dāng)于第一代嘔吐的全程控制帕洛諾司瓊明顯優(yōu)于第一代急性嘔吐延遲性嘔吐小結(jié)帕洛諾司瓊嘔吐的全程控制帕洛諾司瓊急性嘔吐延遲性嘔46小結(jié)帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5HT3RA，是變構(gòu)性拮抗劑，具有半衰期長(zhǎng)，親和力高的優(yōu)越機(jī)制隔日使用帕洛諾司瓊相較于第一代5HT3RA顯示出更強(qiáng)的全程防治CINV的臨床療效指南推薦：充分評(píng)估患者發(fā)生CINV的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特別是第二代5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效藥物47小結(jié)帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5HT3RA，是變構(gòu)性拮抗劑472003.7.25上市說明書，不推薦1周內(nèi)重復(fù)給藥DosageforAdultsTherecommendeddosageofAloxiis0.25mgadministeredasasingledoseapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy.RepeateddosingofAloxi?withinasevendayintervalisnotrecommendedbecausethesafetyandefficacyoffrequent(consecutiveoralternateday)dosinginpatientshasnotbeenevaluated.2007.8.30刪除了1周內(nèi)不能重復(fù)給藥的限制DosageforAdultsAsingle0.25mgI.V.doseadministeredover30seconds.Dosingshouldoccurapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy2008.2.29刪除了QT間期延長(zhǎng)警告，增加了PONV適應(yīng)癥48帕洛諾司瓊使用2003.7.25上市說明書，不推薦1周內(nèi)重復(fù)給藥448Thankyou!Thankyou!4931、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里。——黑格爾

32、希望的燈一旦熄滅，生活剎那間變成了一片黑暗?！樟心凡?/p>

33、希望是人生的乳母。——科策布

34、形成天才的決定因素應(yīng)該是勤奮?！?/p>

35、學(xué)到很多東西的訣竅，就是一下子不要學(xué)很多?！蹇?1、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里50老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒有法律他們會(huì)更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個(gè)的法。——西塞羅老年性大腸癌綜合治療策略老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了。——畢達(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力。——格老秀斯59、假如沒有法律他們會(huì)更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個(gè)的法。——西塞羅輔助化療在老年大腸癌的價(jià)值及應(yīng)對(duì)策略李心翔復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科老年大腸癌患者流行病學(xué)老年大腸癌發(fā)病率逐漸上升大腸癌老年患者構(gòu)成比例升高可能原因：人口老齡化期望壽命延長(zhǎng)醫(yī)療技術(shù)水平的提高營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)支持系統(tǒng)的發(fā)展生活方式的改變老年性大腸癌綜合治療策略56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！?1老年性大腸癌綜合治療策略課件52老年性大腸癌綜合治療策略課件53老年性大腸癌綜合治療策略課件54老年性大腸癌綜合治療策略課件55老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)越來越接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家70-80歲大腸癌構(gòu)成比接近上海38.3%，美國(guó)

31%80歲以上更高齡的患者將進(jìn)一步增加上海：18.5%，

美國(guó)28%老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)56老年大腸癌患者存在的問題合并癥多社會(huì)心理壓力，排斥化療臨床試驗(yàn)將75-80歲以上老年人排除老年大腸癌患者存在的問題合并癥多57老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)（安全性和有效性）缺乏足夠的前瞻性臨床結(jié)果老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究58單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：7個(gè)前瞻性臨床研究5個(gè)研究5-Fu/CF2個(gè)研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期結(jié)腸癌患者，>70歲506例，占15%Sargentetal.NEJM2001單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：Sargent59有效性亞組分析>70患者vs≤70患者：五年DFS/OS獲益相似五年后的OS：>70患者降低：其他原因死亡有效性亞組分析60單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值（X-ACT）1987例III期結(jié)腸癌患者397例（19%）患者≥70歲結(jié)論：卡培他濱單藥方案的有效性療效在70歲以上的老年患者中同樣存在Twelvesetal:NEJM2005單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的6170歲以上患者3度以上不良反應(yīng)70歲以上患者3度以上不良反應(yīng)62卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)6375歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS)病例：≥75歲，III期結(jié)腸癌JClinOncol30:2624-263475歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例：JCl64病例特征病例：5489例未化療：3096（56.4%）5-Fu類單藥化療：1530（27.9%）奧沙利鉑聯(lián)合化療：800（14.6%）未明確化療方案：63（1.1%）病例特征病例：5489例65年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑聯(lián)合化療SEERDatabase年齡vs化療方案年齡vs化療比例年齡vs奧沙利鉑66高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔助化療能夠顯著改善總生存時(shí)間

HR：0.6095%CI0.53-0.68高齡患者：不化療vs輔助化療SEERDatabase輔67單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改善總生存的趨勢(shì)MatchedHR：0.84，95%CI0.69-1.04單藥化療vs聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有顯著改68

70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)聯(lián)合化療較單藥化療具有更高的有效性老年患者輔助化療價(jià)值70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)69安全性（III度以上毒性）P=0.37安全性（III度以上毒性）P=0.3770CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴(yán)重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、 胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感71重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

奧沙利鉑、伊立替康、環(huán)磷酰胺、阿霉素等化療藥物（致吐風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)90%及以上）患者消化道不堪重負(fù)，嘔吐難以承受重視止吐---患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng)

72止吐藥物的機(jī)理和分類嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無哪一種止吐藥可以對(duì)所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑P物質(zhì)（NK1）受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.止吐藥物的機(jī)理和分類嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無哪一種73防治CINV的劃時(shí)代藥物

——5-HT3RA%freefromemesis防治CINV的劃時(shí)代藥物%freefromemesis74獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑特有新結(jié)合位點(diǎn)半衰期長(zhǎng)高選擇性強(qiáng)效性——受體高親和力長(zhǎng)效性——受體內(nèi)陷作用藥物相互作用小阻斷P物質(zhì)的作用5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司瓊獨(dú)特構(gòu)型——新型變構(gòu)性拮抗劑5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司75經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用與5-HT3受體結(jié)合止若3D構(gòu)型獨(dú)特的非吲哚三環(huán)骨架和特有的新結(jié)合位點(diǎn)賦予帕洛諾司瓊獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)獨(dú)特分子構(gòu)型和結(jié)合位點(diǎn)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-76

昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)1個(gè)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無正協(xié)同反應(yīng)（位點(diǎn)親和力彼此增強(qiáng)）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受體分離仍長(zhǎng)效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)分子水平的差異決定了帕洛諾司瓊獨(dú)有的臨床特征昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-77超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與第一代短效5-HT3受體拮抗劑相比半衰期明顯延長(zhǎng).帕洛諾司瓊延長(zhǎng)的半衰期沒有增加不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間.托烷司瓊超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑,與78帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.4)，與其他受體親和力無或很小(pKi≤5.9)

,因而不干擾其他5-HT亞型、多巴胺、毒蕈堿和組胺受體，導(dǎo)致最小的毒副作用。藥物5-HT3受體親和力(pKi)帕洛諾司瓊10.4托烷司瓊8.81格拉司瓊8.42昂丹司瓊8.07與5-HT3受體高親和力與5-HT3受體高選擇性WongEH,etal.BrJPharmacol.1995;114(4):851-9.

帕洛諾司瓊具有最高的5-HT3受體親和力，其親和力是昂丹司瓊的約100倍，是格拉司瓊的約30倍。帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi=10.79藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)純手性藥物變構(gòu)性拮抗劑與5-HT3受體的高親和力與5-HT3受體的高選擇性優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)超長(zhǎng)的半衰期(40h)藥物代謝穩(wěn)定性高藥物相互作用小強(qiáng)效長(zhǎng)效高安全性低劑量老年兒童心血管疾病患者藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)與5-HT80急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析K.Jordan,etal.SupportCareCancer2007,15:1023–1033Ameta-analysiscomparingtheefficacyoffour5-HT3RAsforacutechemotherapy-inducedemesis急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV81帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇

82急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR=63-69%雙藥方案（PAL+DEX）CR=68-80%三藥方案：CR=80-90%胃腸腫瘤患者有激素使用禁忌癥時(shí)可考慮聯(lián)用胃復(fù)安、奧氮平等急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR83延遲性CINV的防治延遲性CINV的防治84AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)SEROTONINSUBSTANCEP5-羥色胺P物質(zhì)24小時(shí)AcuteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)85RojasC,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛諾司瓊對(duì)P物質(zhì)有明顯抑制作用——預(yù)防延遲性CINV的可能機(jī)制之一昂丹司瓊格拉司瓊帕洛諾司瓊RojasC,JPET,2010,Vol.335,86帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu)

87延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（PAL+DEX）CR=53%雙藥方案（1st5-HT3RAs+DEX）：CR=40單藥方案（PALO）：CR=50%單藥方案（1st5-HT3RAs）：CR=30-50%延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（88止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先89止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐---從一開始就選對(duì)

最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先90帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究

----隔日給藥91帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的療效和耐受性。重復(fù)給藥方案中尤以隔日給藥方案療效明顯優(yōu)于僅首日給藥。國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛諾司瓊多日給藥的研究報(bào)道研究者時(shí)間病例數(shù)給藥方案全程CR(完全有效率)EinhornLH2007411,3,534.1%MattiuzziGN20101431-5/1,3,531%/35%MussoM20101341,434%GiraltSA2011731-2/1-320.8%/20%SupportCareCancer.2007Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010Dec15;116(24):5659-66.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):123-7.AnnOncol.2011Apr;22(4):939-46.

帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛92止若上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目