房顫的藥物治療及進(jìn)展課件

房顫的藥物治療及進(jìn)展房顫的藥物治療及進(jìn)展1優(yōu)選房顫的藥物治療及進(jìn)展優(yōu)選房顫的藥物治療及進(jìn)展2一不：不治療二不：抗凝治療不規(guī)范，不按照特定方案進(jìn)行抗凝三不：治療不達(dá)標(biāo)，抗凝患者60%以上INR<1.8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%房顫治療“三不現(xiàn)象”一不：不治療房顫治療“三不現(xiàn)象”3疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)比4.8卒中發(fā)生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心??；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數(shù) 92 213 192 75房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008CHADS2計(jì)分指導(dǎo)抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2point)

計(jì)分藥物選擇（記分）（建議）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或華法林（IIa/B）

≥2華法林（I/A）CHADS2

評(píng)分系統(tǒng)房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Gageetal,2001;2C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據(jù)CHADS2

評(píng)分得出的房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評(píng)估房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)1.92.845.98.512.518.2051015200123456C–充血性心力衰竭 1根據(jù)CHADS2120-360mg/d阿哌沙班（Apixaban）主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞NCT00781391房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林充血性心力衰竭(%)2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；CHADS2計(jì)分指導(dǎo)抗凝Congestiveheartfailure(1point)INR目標(biāo)值-2.抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活Lopezetal,20106.腦卒中發(fā)生率(%/年)-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達(dá)隆危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)阿哌沙班（Apixaban）房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素120-360mg/d卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同

---與安慰劑相比，使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)120-360mg/d卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降46％(95%CI,27–60%)相對(duì)危險(xiǎn)度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837相對(duì)危險(xiǎn)度下降存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林存在諸多臨床使用局限性對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡(jiǎn)單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測(cè)對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點(diǎn)抗凝藥物尤其是直接X(jué)a因子抑制劑成為研發(fā)的熱點(diǎn)！新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIaorXa）XaIIa抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對(duì)血小板聚集無(wú)影響血小板抑制不影響初級(jí)止血功能影響初級(jí)止血功能對(duì)APC激活無(wú)影響抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活無(wú)“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關(guān)聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?

從藥理學(xué)上考量抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點(diǎn)Xa因子X(jué)a因子X(jué)a因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監(jiān)測(cè)否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群RE-LY1-3直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)）平均終末半衰期為7-11h雙通道代謝：1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄不受飲食限制無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)

--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國(guó)家、1178中心、超過(guò)14000例患者參與房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國(guó)家、11主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險(xiǎn)因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項(xiàng)*主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評(píng)分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評(píng)分為3.5必須抗凝人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優(yōu)效:0.018隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)更低的事件發(fā)生率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降21%利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率肌酐清除率30-49ml/min者15mg較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增利伐沙班預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞的療效不劣于華法林NakaiT,etal.地高辛起效緩慢，平均9.RE-LY1-3房顫的藥物治療0阿司匹林（I/A）主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞注射間接X(jué)a因子抑制劑既往卒中史/TIA/栓塞史(%)Wolfetal.--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量120-360mg/dNakaiT,etal.房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)事件發(fā)生率(%)P=0.58P=0.35肌酐清除率30-49ml/min者15mg利伐沙班組大出顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降31%顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)ROCKETAF研究：療效利伐沙班預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞的療效不劣于華法林在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林心肌梗死和全因死亡發(fā)生率有降低趨勢(shì)安全性利伐沙班組出血事發(fā)生率與華法林相當(dāng)顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林胃腸道不適未見(jiàn)增加結(jié)論在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可以替代華法林在服藥的患者中，利伐沙班優(yōu)于華法林ROCKETAF研究：療效經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù)左心耳與心源性血栓90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來(lái)自左心耳在瓣膜性房顫，40％～60％OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù)左心耳與心源性血栓OdellJA,et用于經(jīng)皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘用于經(jīng)皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘LAA堵閉器植入后的內(nèi)膜覆蓋情況-1NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217LAA堵閉器植入后的內(nèi)膜覆蓋情況-1NakaiT,eta房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類(lèi)-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.ARISTOTLE5計(jì)分藥物選擇*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑利伐沙班組（N=7081)風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林APC(drotrecoginalfa)華法林組(N=7090)房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、肌酐清除率30-49ml/min者15mg起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)）房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、50-200mg/d主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞HR(95%CI):0.地高辛起效緩慢，平均9.另一半通過(guò)糞便途徑排泄心室率控制的標(biāo)準(zhǔn)靜息時(shí)室率60～80次/min運(yùn)動(dòng)時(shí)室率90～115次/min可用運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)分析運(yùn)動(dòng)耐量嚴(yán)格控制與寬松控制心室率的比較鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用心室率控制的標(biāo)準(zhǔn)靜息時(shí)室率房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量藥物名稱起效時(shí)間控制效能負(fù)荷量（IV）維持量（IV）副作用適應(yīng)證長(zhǎng)期口服維持量地高辛數(shù)h↓0.25mg/2h總量至1.5mg0.125-o.25mg/d中毒老年人心衰0.125-0.375mg/d地爾硫卓數(shù)min↓↓5-15mg/h心衰注意所有病人120-360mg/d維拉帕米數(shù)min↓↓N/A負(fù)性肌力所有病人120-360mg/d艾司洛爾數(shù)min↓↓0.05-0.2mg/(kg.min)負(fù)性肌力所有病人N/A美托洛爾數(shù)min↓↓N/A負(fù)性肌力所有病人50-200mg/d房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量藥物名稱起效時(shí)間控房顫短期迅速心室率控制

地高辛起效緩慢，平均9.5h才達(dá)到效果，失效快（50%患者），有研究不優(yōu)于安慰劑地高辛對(duì)合并左心功能不全效果好，但不適合控制陣發(fā)性房顫的心室率鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用胺碘酮較小影響心功能，應(yīng)用后30-60min內(nèi)心室率即開(kāi)始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續(xù)24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經(jīng)TEE證實(shí)左房無(wú)血栓；轉(zhuǎn)復(fù)后心動(dòng)過(guò)緩較多急性血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定－電復(fù)律?。糠款澏唐谘杆傩氖衣士刂萍毙匝鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定－電復(fù)律！房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類(lèi)-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件藥物轉(zhuǎn)復(fù)與維持房顫轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫—成功率70%-80%－靜脈：普羅帕酮、胺碘酮、Dofetilide、Ibutilide－口服：普羅帕酮300～600mg頓服

--vernakalant（維納卡蘭）：90min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率47%-78%持續(xù)房顫—成功率低維持竇律I類(lèi)藥：普羅帕酮Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達(dá)隆藥物轉(zhuǎn)復(fù)與維持房顫轉(zhuǎn)復(fù)房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類(lèi)-β阻滯劑-鈣拮抗劑轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件持續(xù)華法林1-2月

控制復(fù)發(fā)Pateletal,2010;

5.NakaiT,etal.Congestiveheartfailure(1point)--vernakalant（維納卡蘭）：90min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率47%-78%房顫的藥物治療房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；(95%CI,27–60%)A-年齡≥75 1在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林120-360mg/d*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不經(jīng)常復(fù)發(fā)，或第一次發(fā)作主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)房顫＜48h的處理程序房顫持續(xù)時(shí)間＜48h控制心室率，考慮抗凝治療、觀察能否自行復(fù)律及時(shí)電復(fù)律或藥物復(fù)律血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定復(fù)發(fā)少、或初發(fā)抗心律失常治療無(wú)抗心律失常治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定復(fù)發(fā)較頻對(duì)房顫反復(fù)發(fā)作患者，按陣發(fā)性房顫抗凝處理持續(xù)華法林1-2月

控制復(fù)發(fā)房顫＜48h的處理程序房顫AF≥48h的管理建議不抗心律失常治療血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或反復(fù)發(fā)作血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不經(jīng)常復(fù)發(fā)，或第一次發(fā)作持續(xù)華法林1-2月

控制復(fù)發(fā)抗心律失常治療控制心室率，開(kāi)始抗凝

(肝素和/或華法林或阿斯匹林)持續(xù)>1年長(zhǎng)期抗凝，控制心室率或持續(xù)<1年華法林3-4周電復(fù)律或藥物復(fù)律AF≥48h的管理建議不抗心律失常治療血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或反轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律

-直流電體外、體內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)-房顫的起搏治療-房顫的經(jīng)導(dǎo)管消融（局灶性+線性）

-房顫的外科治療（迷宮手術(shù)）控制心室率-經(jīng)導(dǎo)管消融房室結(jié)和起搏、或慢徑改良房顫的非藥物治療進(jìn)展轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的非藥物治療進(jìn)展8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%(95%CI,27–60%)AnnInternMed1999.二不：抗凝治療不規(guī)范，不按照特定方案進(jìn)行抗凝*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008房顫的治療程序心肌梗死和全因死亡發(fā)生率有降低趨勢(shì)卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]新型口服抗凝藥物VS.Alltrials[N=5]CHADS2計(jì)分指導(dǎo)抗凝新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較口服生物利用度高(80-100%)達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林Hartetal.抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增ARISTOTLE5房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來(lái)自左心耳8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林INR目標(biāo)值-2.計(jì)分藥物選擇既往卒中史/TIA/栓塞史(%)在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可以替代華法林8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%持續(xù)華法林1-2月

控制復(fù)發(fā)既往卒中史/TIA/栓塞史(%)腦卒中發(fā)生率(%/年)抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件-房顫的起搏治療房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究胺碘酮較小影響心功能，應(yīng)用后30-60min內(nèi)心室率即開(kāi)始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續(xù)24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經(jīng)TEE證實(shí)左房無(wú)血栓；抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活房早誘發(fā)短陣房顫局灶性異位興奮點(diǎn)的消融8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)房顫的藥物治療及進(jìn)展房顫的藥物治療及進(jìn)展39優(yōu)選房顫的藥物治療及進(jìn)展優(yōu)選房顫的藥物治療及進(jìn)展40一不：不治療二不：抗凝治療不規(guī)范，不按照特定方案進(jìn)行抗凝三不：治療不達(dá)標(biāo)，抗凝患者60%以上INR<1.8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%房顫治療“三不現(xiàn)象”一不：不治療房顫治療“三不現(xiàn)象”41疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)比4.8卒中發(fā)生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心??；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數(shù) 92 213 192 75房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008CHADS2計(jì)分指導(dǎo)抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2point)

計(jì)分藥物選擇（記分）（建議）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或華法林（IIa/B）

≥2華法林（I/A）CHADS2

評(píng)分系統(tǒng)房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Gageetal,2001;2C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據(jù)CHADS2

評(píng)分得出的房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評(píng)估房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)1.92.845.98.512.518.2051015200123456C–充血性心力衰竭 1根據(jù)CHADS2120-360mg/d阿哌沙班（Apixaban）主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞NCT00781391房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林充血性心力衰竭(%)2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；CHADS2計(jì)分指導(dǎo)抗凝Congestiveheartfailure(1point)INR目標(biāo)值-2.抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活Lopezetal,20106.腦卒中發(fā)生率(%/年)-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達(dá)隆危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)阿哌沙班（Apixaban）房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素120-360mg/d卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同

---與安慰劑相比，使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)120-360mg/d卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降46％(95%CI,27–60%)相對(duì)危險(xiǎn)度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837相對(duì)危險(xiǎn)度下降存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林存在諸多臨床使用局限性對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡(jiǎn)單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測(cè)對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點(diǎn)抗凝藥物尤其是直接X(jué)a因子抑制劑成為研發(fā)的熱點(diǎn)！新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIaorXa）XaIIa抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對(duì)血小板聚集無(wú)影響血小板抑制不影響初級(jí)止血功能影響初級(jí)止血功能對(duì)APC激活無(wú)影響抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活無(wú)“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關(guān)聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?

從藥理學(xué)上考量抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點(diǎn)Xa因子X(jué)a因子X(jué)a因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監(jiān)測(cè)否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群RE-LY1-3直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)）平均終末半衰期為7-11h雙通道代謝：1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄不受飲食限制無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)

--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國(guó)家、1178中心、超過(guò)14000例患者參與房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國(guó)家、11主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險(xiǎn)因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項(xiàng)*主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評(píng)分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評(píng)分為3.5必須抗凝人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優(yōu)效:0.018隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)更低的事件發(fā)生率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降21%利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率肌酐清除率30-49ml/min者15mg較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增利伐沙班預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞的療效不劣于華法林NakaiT,etal.地高辛起效緩慢，平均9.RE-LY1-3房顫的藥物治療0阿司匹林（I/A）主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞注射間接X(jué)a因子抑制劑既往卒中史/TIA/栓塞史(%)Wolfetal.--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量120-360mg/dNakaiT,etal.房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)事件發(fā)生率(%)P=0.58P=0.35肌酐清除率30-49ml/min者15mg利伐沙班組大出顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降31%顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)ROCKETAF研究：療效利伐沙班預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞的療效不劣于華法林在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林心肌梗死和全因死亡發(fā)生率有降低趨勢(shì)安全性利伐沙班組出血事發(fā)生率與華法林相當(dāng)顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林胃腸道不適未見(jiàn)增加結(jié)論在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可以替代華法林在服藥的患者中，利伐沙班優(yōu)于華法林ROCKETAF研究：療效經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù)左心耳與心源性血栓90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來(lái)自左心耳在瓣膜性房顫，40％～60％OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù)左心耳與心源性血栓OdellJA,et用于經(jīng)皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘用于經(jīng)皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘LAA堵閉器植入后的內(nèi)膜覆蓋情況-1NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217LAA堵閉器植入后的內(nèi)膜覆蓋情況-1NakaiT,eta房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類(lèi)-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用8，76%患者抗凝在目標(biāo)范圍時(shí)間<40%關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.ARISTOTLE5計(jì)分藥物選擇*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑利伐沙班組（N=7081)風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林APC(drotrecoginalfa)華法林組(N=7090)房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、肌酐清除率30-49ml/min者15mg起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)）房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、50-200mg/d主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞HR(95%CI):0.地高辛起效緩慢，平均9.另一半通過(guò)糞便途徑排泄心室率控制的標(biāo)準(zhǔn)靜息時(shí)室率60～80次/min運(yùn)動(dòng)時(shí)室率90～115次/min可用運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)分析運(yùn)動(dòng)耐量嚴(yán)格控制與寬松控制心室率的比較鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用心室率控制的標(biāo)準(zhǔn)靜息時(shí)室率房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量藥物名稱起效時(shí)間控制效能負(fù)荷量（IV）維持量（IV）副作用適應(yīng)證長(zhǎng)期口服維持量地高辛數(shù)h↓0.25mg/2h總量至1.5mg0.125-o.25mg/d中毒老年人心衰0.125-0.375mg/d地爾硫卓數(shù)min↓↓5-15mg/h心衰注意所有病人120-360mg/d維拉帕米數(shù)min↓↓N/A負(fù)性肌力所有病人120-360mg/d艾司洛爾數(shù)min↓↓0.05-0.2mg/(kg.min)負(fù)性肌力所有病人N/A美托洛爾數(shù)min↓↓N/A負(fù)性肌力所有病人50-200mg/d房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應(yīng)用劑量藥物名稱起效時(shí)間控房顫短期迅速心室率控制

地高辛起效緩慢，平均9.5h才達(dá)到效果，失效快（50%患者），有研究不優(yōu)于安慰劑地高辛對(duì)合并左心功能不全效果好，但不適合控制陣發(fā)性房顫的心室率鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負(fù)性肌力作用胺碘酮較小影響心功能，應(yīng)用后30-60min內(nèi)心室率即開(kāi)始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續(xù)24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經(jīng)TEE證實(shí)左房無(wú)血栓；轉(zhuǎn)復(fù)后心動(dòng)過(guò)緩較多急性血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定－電復(fù)律?。糠款澏唐谘杆傩氖衣士刂萍毙匝鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定－電復(fù)律！房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類(lèi)-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件藥物轉(zhuǎn)復(fù)與維持房顫轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫—成功率70%-80%－靜脈：普羅帕酮、胺碘酮、Dofetilide、Ibutilide－口服：普羅帕酮300～600mg頓服

--vernakalant（維納卡蘭）：90min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率47%-78%持續(xù)房顫—成功率低維持竇律I類(lèi)藥：普羅帕酮Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達(dá)隆藥物轉(zhuǎn)復(fù)與維持房顫轉(zhuǎn)復(fù)房顫的藥物治療抗凝治療，預(yù)防栓塞性事件控制心