無菌藥品的GM檢查方案

無菌藥品的GMP檢查上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心張華提綱無菌藥品及特性無菌藥品GMP管理的基本原則無菌藥品生產(chǎn)管理的要點無菌藥品的GMP檢查要點2010-122無菌藥品及特性無菌藥品 一般指沒有活體微生物存在的藥品特性無菌無熱原或細菌內(nèi)毒素無不溶性微粒高純度2010-123實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質(zhì)量標準最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風險污染交叉污染混淆和差錯2010-124確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的

控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標準研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和測試方法、原料檢測、中控檢測、穩(wěn)定性檢測等）參考ICHQ6A2010-125無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產(chǎn)應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。

引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September20052010-126無菌藥品生產(chǎn)管理的要點生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染2010-127小組討論有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的熱原或細菌內(nèi)毒素有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的可見異物或不溶性微粒有影響？2010-128無菌保證系統(tǒng)定義為保證產(chǎn)品無菌狀態(tài)而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-129最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)產(chǎn)品設計原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識，以及可能情況下的控制控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進入產(chǎn)品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆保持產(chǎn)品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預防性維護、失敗模式分析、預防人為差錯、驗證校驗等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S2010-1210無菌藥藥品的的GMP檢查要要點應重點點圍繞繞防止止微生生物、、微粒粒和熱熱原污污染進進行檢檢查現(xiàn)場檢檢查了解廠廠房、、設備備、工工藝、、關鍵鍵操作作核對相相關規(guī)規(guī)程和和記錄錄記錄需需要進進一步步核實實的信信息文件檢檢查核查驗驗證文文件抽查相相關規(guī)規(guī)程和和記錄錄2010-1211小組討討論假如你你在檢檢查一一家最最終滅滅菌的的小容容量注注射液液生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)業(yè)，在在洗安安瓿和和隧道道烘箱箱干熱熱處理理工序序，你你會問問哪些些問題題？2010-1212小組討討論假如你你在檢檢查一一家粉粉針劑劑的生生產(chǎn)企企業(yè)，，可通通過觀觀察窗窗看到到無菌菌灌裝裝間，，你會會問哪哪些問問題？？2010-1213小組討討論假如你你在檢檢查一一家最最終滅滅菌的的大容容量注注射液液生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)業(yè)，正正在滅滅菌間間檢查查，你你會問問哪些些問題題？2010-1214小組討討論2010-1215廠房的的檢查查要點點廠房布布局和和建造造潔凈度度級別別的標標準關鍵操操作區(qū)區(qū)的空空氣流流向潔凈區(qū)區(qū)的壓壓差潔凈區(qū)區(qū)的清清潔和和消毒毒環(huán)境監(jiān)監(jiān)測（（包括括動態(tài)態(tài)監(jiān)測測）HVAC系統(tǒng)的的維護護和監(jiān)監(jiān)控2010-1216潔凈度度級別別的標標準WHO（GMP）美國（209E）美國（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）中國新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2010-1217潔凈度度級別別的標標準（（藥品GMP2010版）A級高風險險操作作區(qū)，，如：：灌裝裝區(qū)、、放置置膠塞塞桶、、敞口口注射射劑瓶瓶的區(qū)區(qū)域及及無菌菌裝配配或連連接操操作的的區(qū)域域。通通常用用單向向流操操作臺臺（罩罩）來來維持持該區(qū)區(qū)的環(huán)環(huán)境狀狀態(tài)。。單向向流系系統(tǒng)在在其工工作區(qū)區(qū)域必必須均均勻送送風，，風速速為0.36-0.54m/s（指導值））。應有數(shù)數(shù)據(jù)證明單單向流的狀狀態(tài)并須驗驗證。在密閉的隔隔離操作器器或手套箱箱內(nèi)，可使使用較低的的風速。B級指無菌配制制和灌裝等等高風險操操作A級區(qū)所處的的背景區(qū)域域。C級和D級指生產(chǎn)無菌菌藥品過程程中重要程程度較低的的潔凈操作作區(qū)。2010-1218潔凈度級別別的標準（（藥品GMP2010版）潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定各級別空氣氣懸浮粒子子的標準2010-1219潔凈度級別別的標準（（藥品GMP2010版）潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈區(qū)微生生物監(jiān)測的的動態(tài)標準準2010-1220浮游菌采樣樣儀MERCKMAS-100Millipore2010-1221小組討論如何判斷無無菌藥品各各項生產(chǎn)操操作所對應應的環(huán)境潔潔凈度等級級是否合理理？2010-1222小組討論應根據(jù)以下下因素綜合合考慮判斷斷產(chǎn)品特性工藝設備2010-1223最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)操操作示例（藥品GMP2010版）C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗2010-1224非最終滅菌菌產(chǎn)品的無無菌生產(chǎn)示示例（藥品GMP2010版）B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌2010-1225關鍵操作區(qū)區(qū)氣流方向向示例MMSCIP滅菌接觸部0.45±±20%m/sGrade”A”Grade”B”2010-1226關鍵操作區(qū)區(qū)氣流方向向示例MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能能進入Grade”A”區(qū)域。使之不受操操作者的呼呼吸影響。2010-1227環(huán)境監(jiān)測考慮以下方方面潔凈度級別別空調(diào)凈化系系統(tǒng)驗證中中獲得的結(jié)結(jié)果風險評估合理確定取取樣點的位位置污染風險分分析每個位置與與工藝的關關系對人流和物物流有良好好理解強調(diào)產(chǎn)品存存在風險的的區(qū)域2010-1228國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷采用無菌工工藝制造的的潔凈區(qū)內(nèi)內(nèi)，無菌的的操作區(qū)與與有菌的操操作區(qū)未完完全分開凍干灌裝區(qū)區(qū)所用工器器具滅菌后后，經(jīng)事實實上的非無無菌區(qū)進入入無菌區(qū)，，帶來微生生物污染風風險無菌區(qū)設水水池及潔具具間，或設設地漏無菌區(qū)設單單獨的廢物物區(qū)潔凈區(qū)壓差差監(jiān)控不到到位采用最終滅滅菌工藝生生產(chǎn)的灌裝裝間倒壓差差廠房有重大大變更，不不做確認和和驗證2010-1229設備的檢查查要點適用于產(chǎn)品品的生產(chǎn)、、清潔、消消毒或滅菌菌盡可能采用用密閉系統(tǒng)統(tǒng)合理布置和和安裝關鍵參數(shù)控控制和記錄錄儀表的校校準設備的確認認、維護和和維修設備的清潔潔、消毒或或滅菌共用設備應應有防止交交叉污染的的措施設備應在確確認的范圍圍內(nèi)使用2010-1230國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷儲存除菌過過濾后藥液液的高位槽槽呼吸口未未安裝呼吸吸器與藥品直接接接觸的壓壓縮空氣、、惰性氣體體未確認是是否符合生生產(chǎn)要求滅菌和凍干干設備管理理不到位溫度探頭或或控制儀未未校準溫度探頭損損壞維修不不及時（干熱、濕濕熱）滅菌菌、凍干設設備無自動動記錄裝置置（干熱、濕濕熱）滅菌菌、凍干設設備的自動動記錄未歸歸檔未使用聯(lián)動動生產(chǎn)線，，采用單機機灌封2010-1231生產(chǎn)用水的的檢查要點點水處理設施施及其分配配系統(tǒng)的設設計、安裝裝和維護應應能確保供供水達到適適當?shù)馁|(zhì)量量標準。水水系統(tǒng)的運運行不應超超越其設計計能力注射用水的的生產(chǎn)、貯貯存和分配配方式應能能防止微生生物生長水源、水處處理設施及及水的化學學和生物學學污染狀況況應定期監(jiān)監(jiān)測，必要要時還應監(jiān)監(jiān)測細菌內(nèi)內(nèi)毒素。監(jiān)監(jiān)測結(jié)果以以及所采取取糾偏措施施的記錄應應予歸檔2010-1232國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷注射用水和和純化水標標準不符合合藥典標準準工藝用水未未做微生物物限度的檢檢測注射用水和和純化水的的微生物限限度檢查未未采用薄膜膜過濾法采用薄膜過過濾法檢測測注射用水水和純化水水的微生物物限度，過過濾的樣品品量不足注射用水循循環(huán)系統(tǒng)溫溫度檢測點點安裝位置置不合理，，不能反映映系統(tǒng)保持持65℃以上循環(huán)未監(jiān)測注射射用水關鍵鍵使用點的的細菌內(nèi)毒毒素2010-1233生產(chǎn)工藝檢檢查要點（（一）配制工序操作區(qū)的設設置和潔凈凈度級別配制設備的的選型配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和和交叉污染染的措施2010-1234國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷配制工序提高稱量配配制區(qū)域的的潔凈度級級別，使其其與灌裝區(qū)區(qū)域一致，，共用同一一潔凈區(qū)的的更衣設施施、走廊和和HVAC系統(tǒng)稱量操作位位置的正上上方安裝高高效空氣層層流不注意物料料稱量的先先后順序整包裝的物物料不稱量量即投料不按照規(guī)定定的處方配配制稱量記錄不不完整操作區(qū)域受受到活性炭炭污染2010-1235生產(chǎn)工藝檢檢查要點（（二）過濾工序過濾器的安安裝位置過濾器的相相關信息過濾器完整整性試驗的的方法過濾前后的的完整性試試驗和記錄錄過濾器的更更換、消毒毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器器出問題后后的處理2010-1236國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷過濾工序過濾器選型型不合理過濾器的安安裝位置遠遠離灌裝點點采用無菌制制造工藝時時，除菌過過濾的有菌菌操作區(qū)與與無菌操作作區(qū)未分隔隔未記錄所用用過濾器的的型號、來來源、批號號不做完整性性試驗完整性試驗驗的合格標標準設定不不正確完整性試驗驗的方法錯錯誤過濾后的溶溶液存放在在開口的容容器中過濾器各品品種共用或或重復使用用2010-1237生產(chǎn)工藝檢檢查要點（（三）無菌灌裝工工序關鍵操作區(qū)區(qū)和生產(chǎn)設設備清潔、消毒毒或滅菌動態(tài)環(huán)境的的監(jiān)控無菌灌裝用用各類物料料、器具的的準備或滅滅菌處理生產(chǎn)用氣體體人員的無菌菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬擬灌裝驗證證無菌檢驗樣樣品的取樣樣檢查時應不不能影響正正常的生產(chǎn)產(chǎn)2010-1238國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷無菌灌裝工工序關鍵操作區(qū)區(qū)空氣流向向為亂流，，而不是層層流關鍵操作區(qū)區(qū)不便于在在潔凈區(qū)外外進行監(jiān)控控人員的無菌菌操作不規(guī)規(guī)范不做或未定定期做培養(yǎng)養(yǎng)基模擬灌灌裝驗證培養(yǎng)模擬灌灌裝驗證的的合格標準準設定不正正確培養(yǎng)基模擬擬灌裝未模模擬最差生生產(chǎn)條件未對培養(yǎng)基基模擬灌裝裝陽性樣品品進行調(diào)查查培養(yǎng)模擬灌灌裝驗證數(shù)數(shù)據(jù)作假2010-1239生產(chǎn)工藝檢檢查要點（（四）凍干工序凍干產(chǎn)品的的包裝形式式、裝量凍干產(chǎn)品的的裝載方式式和裝載數(shù)數(shù)量凍干工藝和和曲線凍干工藝的的驗證凍干產(chǎn)品進進出冷凍干干燥室的操操作凍干機的滅滅菌凍干機關鍵參數(shù)控控制和記錄錄儀表的校校準管路的連接接凍干的記錄錄2010-1240國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷凍干工序不測共晶點點批量不固定定不同裝量的的產(chǎn)品同時時凍干凍干操作人人員需在凍凍干過程中中隨時調(diào)整整參數(shù)設置置未對不同裝裝量、不同同批量的產(chǎn)產(chǎn)品分別進進行凍干工工藝驗證凍干工藝未未經(jīng)驗證2010-1241生產(chǎn)工藝檢檢查要點（（四）滅菌工序生產(chǎn)環(huán)境和和待滅菌產(chǎn)產(chǎn)品中含有有微生物的的種類和數(shù)數(shù)量研究和和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品品的包裝形形式、裝載載方式和裝裝載數(shù)量滅菌工藝條條件滅菌設備關鍵控制參參數(shù)的控制制和記錄儀儀表的校準準設備維護和和維修滅菌的記錄錄滅菌工藝的的驗證選用的生物物指示劑熱分布試驗驗，找出最最冷點位置置無菌檢驗樣樣品的取樣樣2010-1242國內(nèi)企業(yè)常常見缺陷滅菌工序無包裝規(guī)格格無裝載方式式未對每一種種產(chǎn)品每一一種包裝規(guī)規(guī)格的每一一種裝載方方式進行驗驗證采用留點溫溫度計監(jiān)測測溫度無溫度探頭頭校準記錄錄驗證的滅菌菌工藝與實實際工藝不不一致未驗證最差差滅菌條件件設定的驗證證合格標準準達不到無無菌保證水水平（SAL）10-6生物指示劑劑使用不規(guī)規(guī)范2010-1243小組組討討論論某企企業(yè)業(yè)過過濾濾器器完完整整性性試試驗驗采采用用起起泡泡點點法法，，SOP規(guī)定定的的起起泡泡點點壓壓力力為為0.2kg，濾濾芯芯生生產(chǎn)產(chǎn)商商提提供供的的質(zhì)質(zhì)量量證證明明書書顯顯示示的的起起泡泡點點壓壓力力為為0.34kg?，F(xiàn)場場測測試試時時，，操操作作人人員員第第一一次次將將濾濾芯芯潤潤濕濕后后裝裝入入濾濾殼殼，，濾濾殼殼內(nèi)內(nèi)沒沒有有注注射射用用水水，，連連接接到到起起泡泡點點測測試試儀儀，，顯顯示示的的起起泡泡點點壓壓力力為為0.23kg，第第二二次次測測試試時時，，濾濾殼殼內(nèi)內(nèi)充充滿滿注注射射用用水水，，顯顯示示的的起起泡泡點點壓壓力力為為0.41kg請問問SOP規(guī)定定的的起起泡泡點點壓壓力力是是否否正正確確？？哪哪一一次次測測試試的的壓壓力力是是起起泡泡點點壓壓力力？？為為什什么么？？2010-1244小組組討討論論水浴浴噴噴淋淋式式滅滅菌菌柜柜工工作作原原理理示示意意蒸汽水位開關探頭探頭熱交換器排氣排水腔室疏水噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵排空某企企業(yè)業(yè)采采用用水水浴浴噴噴淋淋式式滅滅菌菌柜柜對對大大容容量量注注射射劑劑進進行行最最終終滅滅菌菌，，請請問問采采用用這這種種滅滅菌菌柜柜進進行行滅滅菌菌操操作作存存在在什什么么風風險險？？2010-1245小組組討討論論參見見無無菌菌灌灌裝裝的的案案例例分分析析2010-1246水浴浴噴噴淋淋式式滅滅菌菌柜柜工工作作原原理理示示意意蒸汽水位開關探頭探頭熱交換器冷卻水純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵排空2010-1247無菌菌檢檢驗驗的的檢檢查查要要點點無菌菌室室及及環(huán)環(huán)境境監(jiān)監(jiān)控控取樣樣計計劃劃取樣樣量量和和檢檢驗驗量量培養(yǎng)養(yǎng)基基和和菌菌種種管管理理無菌菌檢檢驗驗方方法法樣品品表表面面消消毒毒處處理理陽性性檢檢驗驗結(jié)結(jié)果果的的調(diào)調(diào)查查和和處處理理2010-1248國內(nèi)內(nèi)企企業(yè)業(yè)常常見見缺缺陷陷未建建立立各各產(chǎn)產(chǎn)品品的的無無菌菌檢檢驗驗方方法法僅抄抄錄錄《中國國藥藥典典》““無菌菌檢檢查查法法””附附錄錄成品品的的檢檢驗驗操操作作規(guī)規(guī)程程中中無無菌菌檢檢查查項項目目無無具具體體操操作作程程序序無菌菌檢檢驗驗方方法法不不合合理理，，未未考考慮慮產(chǎn)產(chǎn)品品本本身身的的抑抑菌菌作作用用未對對無無菌菌檢檢驗驗方方法法進進行行驗驗證證未測測試試培培養(yǎng)養(yǎng)基基的的靈靈敏敏度度未對對每每柜柜滅滅菌菌產(chǎn)產(chǎn)品品進進行行取取樣樣并并進進行行無無菌菌檢檢驗驗無菌菌檢檢驗驗記記錄錄作作假假無菌菌種種分分離離鑒鑒別別的的條條件件出現(xiàn)現(xiàn)陽陽性性結(jié)結(jié)果果時時的的調(diào)調(diào)查查不不完完整整2010-1249美國國非非腸腸道道藥藥物物學學會會(PDA)注射射劑劑無無菌菌測測試試結(jié)結(jié)果果試驗驗目目的的：：不不合合格格的的可可能能性性(%)試驗驗批批量量：：60,000支試驗驗方方法法：：按按美美國國藥藥典典無無菌菌測測試試方方法法真實的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%2010-1250無菌菌檢檢查查的的局局限限性性無菌菌的的定定義義理論論上上：：無無菌菌＝＝?jīng)]沒有有任任何何活活的的微微生生物物實際際上上：：我我們們無無法法證證明明產(chǎn)產(chǎn)品品中中沒沒有有活活微微生生物物存存在在無法法對對整整批批產(chǎn)產(chǎn)品品進進行行100%檢驗驗無菌菌檢檢驗驗的的結(jié)結(jié)果果只只是是一一個個基基于于““可可能能性性””的的判判斷斷無菌菌檢檢驗驗用用培培養(yǎng)養(yǎng)基基有有其其局局限限性性只進進行行細細菌菌和和真真菌菌的的檢檢驗驗對實實驗驗結(jié)結(jié)果果的的判判定定是是基基于于““是是否否在在培培養(yǎng)養(yǎng)基基中中生生長長””培養(yǎng)養(yǎng)條條件件（（如如溫溫度度和和時時間間））是是有有限限的的我們們的的工工作作環(huán)環(huán)境境及及操操作作是是在在相相對對無無菌菌的的狀狀態(tài)態(tài)2010-1251無菌檢驗驗的檢查查要點無菌檢查查的局限限性無菌檢查查結(jié)果合合格整整批產(chǎn)品品無菌X整批產(chǎn)品品無菌無無菌檢檢查結(jié)果果合格無菌檢查查無污染染2010-1252無菌檢查查陽性結(jié)結(jié)果調(diào)查查案例某大輸液液生產(chǎn)企企業(yè)某日日對4批產(chǎn)品進進行無菌菌檢查，，結(jié)果均均呈陽性性。經(jīng)對對無菌檢檢查過程程進行調(diào)調(diào)查，無無異常情情況.但企業(yè)在在無菌檢檢查的前前一天曾曾經(jīng)進行行過滅菌菌工藝的的微生物物挑戰(zhàn)性性試驗，，所用微微生物指指示劑為為枯草芽芽孢桿菌菌,D0值為0.5分鐘。經(jīng)對所污污染的微微生物進進行菌種種鑒別，，為枯草草芽孢桿桿菌.企業(yè)認為為，滅菌菌工藝已已經(jīng)證明明能將枯枯草芽孢孢桿菌殺殺