分子模擬與分子動(dòng)力學(xué)簡介課件

分子模擬與分子動(dòng)力學(xué)簡介分子模擬與分子動(dòng)力學(xué)簡介1什么是分子模擬什么是分子模擬分子模擬是在分子模型的基礎(chǔ)上用計(jì)算機(jī)做實(shí)驗(yàn)，“計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)”通過模擬微觀粒子的運(yùn)動(dòng)來計(jì)算宏觀性質(zhì)溫度壓力黏度傳遞性質(zhì)表面張力．．．．分子間的作用模型牛頓力學(xué)量子力學(xué)統(tǒng)計(jì)力學(xué)等什么是分子模擬什么是分子模擬溫度分子間的作用模型牛頓力學(xué)2分子模擬的雙重性質(zhì)分子模擬具有理論和實(shí)驗(yàn)的雙重性質(zhì)分子模擬不能完全取代實(shí)驗(yàn)理論實(shí)驗(yàn)?zāi)M理論的正確性模擬參數(shù)的正確性模擬方法的選擇理論的更新分子模擬的雙重性質(zhì)分子模擬具有理論和實(shí)驗(yàn)的雙重性質(zhì)分子模擬不3分子模擬的大致分類與自然界相比的準(zhǔn)確程度尺度（米）時(shí)間（秒）10-910-710-510-310-1510-910-610-31電子模擬（量化計(jì)算，DFT）分子模擬（分子動(dòng)力學(xué)，蒙特卡洛）顆粒方法流體力學(xué)分子模擬的大致分類與自然界相比的準(zhǔn)確程度尺度（米）時(shí)間（秒）4量子力學(xué)模擬：abinitio原子結(jié)構(gòu)薛定諤方程模擬電子云能量性質(zhì)，化學(xué)鍵等信息量子化學(xué)計(jì)算一般處理幾個(gè)到幾十個(gè)原子常見軟件：GAUSSIAN，NWCHEM等密度泛函（DFT）可以算到上百個(gè)原子常見軟件：VASP量子力學(xué)模擬：abinitio原子結(jié)構(gòu)薛定諤方程模擬電子云5分子級別的模擬分子水平的模擬以分子的運(yùn)動(dòng)為主要模擬對象采用經(jīng)驗(yàn)性的原子間作用函數(shù)模擬微粒之間的作用一般情況下不考慮電子轉(zhuǎn)移效應(yīng)，因而不能準(zhǔn)確模擬化學(xué)成鍵作用發(fā)展最早1950s，Alder，勞倫斯利物默實(shí)驗(yàn)室，分子動(dòng)力學(xué)模擬32個(gè)原子1950s，Metropolis，洛斯阿洛莫斯實(shí)驗(yàn)室，蒙特卡洛模擬32個(gè)原子分子級別的模擬應(yīng)用的領(lǐng)域很廣廣泛應(yīng)用于化學(xué)，物理，生物，化工，材料，機(jī)械，治藥等領(lǐng)域簡單易學(xué)分子級別的模擬分子水平的模擬6蒙特卡洛方法蒙特卡洛是一種優(yōu)化方法通過蒙特卡洛算法來尋求能量最優(yōu)點(diǎn)隨機(jī)方法通過系綜平均來求取宏觀性質(zhì)模擬的是平衡狀態(tài)，不涉及時(shí)間效應(yīng)（KMC除外）優(yōu)點(diǎn)是可以跨越時(shí)間因素，缺點(diǎn)是得不到有關(guān)時(shí)間信息的性質(zhì)蒙特卡洛方法蒙特卡洛是一種優(yōu)化方法7分子動(dòng)力學(xué)可以模擬平衡狀態(tài)，也可以模擬中間狀態(tài)可以獲得有關(guān)時(shí)間的信息受時(shí)間的限制，無法模擬緩慢過程分子體系（幾百~幾億）求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程宏觀性質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)分子體系求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程宏觀性質(zhì)8CPMD:考慮量子效應(yīng)的分子動(dòng)力學(xué)同時(shí)考慮原子核的運(yùn)動(dòng)（牛頓力學(xué)）和電子的運(yùn)動(dòng)（量子力學(xué)）能同時(shí)準(zhǔn)確模擬物理作用和化學(xué)鍵作用目前來說CPMD可以處理的體系還很小（幾十個(gè)原子）CPMD:考慮量子效應(yīng)的分子動(dòng)力學(xué)同時(shí)考慮原子核的運(yùn)動(dòng)（牛頓9顆粒方法（CoarseGrain）將分子基團(tuán)（幾個(gè)或者幾十上百個(gè)原子）當(dāng)成單個(gè)的微粒來處理微粒之間的作用也是通過類似于分子動(dòng)力學(xué)的位能函數(shù)來描述可以模擬更長的時(shí)間跨度電子原子核原子量子級別模擬分子級別模擬CG級別模擬顆粒方法（CoarseGrain）將分子基團(tuán)（幾個(gè)或者幾十10分子動(dòng)力學(xué)勢能模型分子動(dòng)力學(xué)對勢能函數(shù)的依賴性：所有從分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算出來得到的宏觀性質(zhì)最終都取決于勢能模型分子動(dòng)力學(xué)的核心：牛頓運(yùn)動(dòng)方程分子的總能量為動(dòng)能與勢能的和，分子的勢能通常可表示為簡單的幾何坐標(biāo)的函數(shù)。動(dòng)能總能量分子動(dòng)力學(xué)勢能模型分子動(dòng)力學(xué)對勢能函數(shù)的依賴性：所有從分子動(dòng)11簡單分子的勢能模型rUr例：甲烷，某些惰性氣體質(zhì)點(diǎn)處理Ur方阱模型Ur階梯模型簡單分子的勢能模型rUr例：甲烷，某些惰性氣體質(zhì)點(diǎn)處理Ur方12復(fù)雜分子的勢能模型鍵的伸縮鍵的彎曲鍵扭曲非鍵作用分子內(nèi)部各原子（基團(tuán)）之間的范德華力、靜電力一般要計(jì)算1-4（相隔超過兩個(gè)鍵的原子或基團(tuán)對）15432復(fù)雜分子的勢能模型鍵的伸縮鍵的彎曲鍵扭曲13復(fù)雜分子的勢能模型qqq分子之間的范德華力分子之間的靜電力復(fù)雜分子的勢能模型qqq分子之間的范德華力分子之間的靜電力14例子：丙烷CCCHHHHHHHH10個(gè)鍵伸縮項(xiàng)18個(gè)鍵彎曲項(xiàng)8個(gè)鍵扭曲項(xiàng)27個(gè)范德華力作用27個(gè)靜電作用例子：丙烷CCCHHHHHHHH10個(gè)鍵伸縮項(xiàng)15分子動(dòng)力學(xué)力場以簡單的數(shù)學(xué)形式表示的勢能函數(shù)成為力場。經(jīng)典力學(xué)的計(jì)算以力場為依據(jù)，力場的完備與否決定計(jì)算的正確程度。復(fù)雜分子的總勢能一般可分為各種類型勢能的和。一個(gè)簡單力場的函數(shù)形式：分子動(dòng)力學(xué)力場以簡單的數(shù)學(xué)形式表示的勢能函數(shù)成為力場。經(jīng)典力16鍵伸縮Morse類鍵長模型能量阱深參數(shù)鍵長平衡鍵長參數(shù)胡克類鍵長模型鍵長平衡鍵長參數(shù)鍵伸縮Morse類鍵長模型能量阱深參數(shù)鍵長平衡鍵長參數(shù)胡克類17鍵彎曲胡克類鍵角模型鍵角平衡鍵角參數(shù)扭矩障礙參數(shù)扭動(dòng)360度所經(jīng)過的能量最低點(diǎn)的次數(shù)鍵扭曲UU鍵彎曲胡克類鍵角模型鍵角平衡鍵角參數(shù)扭矩障礙參數(shù)扭動(dòng)360度18范德華力Lennard-Jones模型UrεσU一般力場中最常見的非鍵勢能形式為Lennard-Jones(LJ)勢能范德華力Lennard-Jones模型UrεσU一般力場中最19不同類別原子之間的LJ作用混合規(guī)則ABAB通常都取1不同類別原子之間的LJ作用混合規(guī)則ABAB通常都取120氫鍵、交叉項(xiàng)等一般情況下只考慮點(diǎn)電荷之間的作用力不考慮極化作用所帶來的長程項(xiàng)的作用U靜電力為增加精度，一些力場對氫鍵定義了專門的勢函數(shù)，有一些力場還增加了交叉項(xiàng)。氫鍵、交叉項(xiàng)等一般情況下只考慮點(diǎn)電荷之間的作用力U靜電力為增21力場=解析式+參數(shù)力場具有可移植性力場可以較準(zhǔn)確地預(yù)測其用來進(jìn)行參數(shù)化的性質(zhì)，其他性質(zhì)的預(yù)測可能不準(zhǔn)確力場是經(jīng)驗(yàn)性的，精度和速度的折中力場力場=解析式+參數(shù)力場22模型參數(shù)的獲得通過量子化學(xué)模擬回歸得到點(diǎn)電荷范德華力鍵伸縮、鍵彎曲、鍵扭曲實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)回歸鍵伸縮鍵彎曲范德華力模型參數(shù)的獲得通過量子化學(xué)模擬回歸得到23分子動(dòng)力學(xué)程序的一般步驟初始化能量優(yōu)化平衡數(shù)據(jù)產(chǎn)出避免局部分子重疊，并不是動(dòng)力學(xué)模擬根據(jù)所有分子的當(dāng)前坐標(biāo)計(jì)算個(gè)分子的受力（位能函數(shù)）根據(jù)受力更新分子的坐標(biāo)在此過程中收集用來計(jì)算宏觀性質(zhì)的有關(guān)信息讀入模型參數(shù)，模擬控制參數(shù)分子動(dòng)力學(xué)程序的一般步驟初始化能量優(yōu)化平衡數(shù)據(jù)產(chǎn)出避免局部分24簡單小型體系氣體的模擬小分子體系，不需要復(fù)雜的勢能模型幾百到幾千個(gè)分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用一般用一臺(tái)微機(jī)就可以處理，計(jì)算時(shí)間幾分鐘~幾小時(shí)簡單的液體，不涉及太多的界面性質(zhì)小分子體系，勢能模型不是很復(fù)雜幾百個(gè)分子，可能涉及到靜電作用，可能需要長程校正用微機(jī)也可以處理，計(jì)算時(shí)間一般幾小時(shí)~幾天簡單小型體系氣體的模擬25大型（復(fù)雜）體系和并行算法必要性體系越來越大模擬時(shí)間越來越長解決辦法制造更快的處理器并行計(jì)算機(jī)例子：~50000原子的生物體系，1ns模擬單個(gè)處理器：~12天16個(gè)并行處理器：~1天或者大型（復(fù)雜）體系和并行算法必要性例子：~50000原子的生物26MPIMessagePassingInterface90年代初制定和完善的一套并行語法支持Fortran,C,C++簡單易學(xué)MPIMessagePassingInterface27并行計(jì)算的主要矛盾并行效率需要1小時(shí)需要1/2小時(shí)完美的并行效率處理器的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過數(shù)據(jù)傳輸?shù)乃俣?，大量的時(shí)間花在處理器之間的信息傳遞上了CPU的速度幾乎是幾何級數(shù)增長內(nèi)存的速度是代數(shù)級數(shù)增長加快數(shù)據(jù)傳輸，盡量減少花在數(shù)據(jù)傳輸上的時(shí)間數(shù)據(jù)傳輸硬件上的進(jìn)步算法上做文章并行計(jì)算的主要矛盾并行效率需要1小時(shí)需要1/2小時(shí)完美的并行28數(shù)據(jù)復(fù)制法每一個(gè)處理器負(fù)責(zé)處理一部分原子每一步計(jì)算每一個(gè)處理器都要接受其它處理器負(fù)責(zé)處理的原子的相關(guān)信息信息傳輸量大，使用的處理器越多并行效率效率越低一般適合處理5-10萬左右微粒的體系N=20n=1~5n=6~10n=16~20n=11~151201481291961613155271741131018實(shí)際情況數(shù)據(jù)復(fù)制法每一個(gè)處理器負(fù)責(zé)處理一部分原子N=20n=1~5n29區(qū)域分解法按照體系的實(shí)際物理位置按區(qū)域劃分每個(gè)處理器的處理范圍每一步計(jì)算每一個(gè)處理器只需要和相鄰的處理器交換信息數(shù)據(jù)傳輸量小，并行效率高，適合處理大型體系（超過10萬微粒）算法比較復(fù)雜（邊界的處理）N=201201481291961613155271741131018區(qū)域分解法按照體系的實(shí)際物理位置按區(qū)域劃分每個(gè)處理器的處理范30NAMD主要針對與生物和化學(xué)軟材料體系優(yōu)點(diǎn)程序設(shè)計(jì)水平高，計(jì)算效率高，號稱可以有效并行到上千個(gè)處理器兼容多種輸入和輸出文件格式，有很好的分析輔助軟件VMD有很好的維護(hù)服務(wù)不需安裝免費(fèi)缺點(diǎn)萬一需要自己安裝的話比較麻煩/Research/namd/幾種常見的針對軟材料模擬

分子動(dòng)力學(xué)軟件NAMD主要針對與生物和化學(xué)軟材料體系http://www.31AMBER主要針對生物體系，也適當(dāng)兼容一般化學(xué)分子優(yōu)點(diǎn)有很好的內(nèi)置勢能模型自定義新模型和新分子很方便有很完善的維護(hù)網(wǎng)站缺點(diǎn)計(jì)算效率不高（收斂到16個(gè)處理器），運(yùn)算速度慢$400

AMBER主要針對生物體系，也適當(dāng)兼容一般化學(xué)分子http:32CHARMM主要針對生物體系，也包含部分化學(xué)體系優(yōu)點(diǎn)勢能模型更新很快自定義新模型比較方便維護(hù)服務(wù)很好缺點(diǎn)運(yùn)算速度慢，計(jì)算效率低$600/CHARMM主要針對生物體系，也包含部分化學(xué)體系http:/33TINKER一般性分子動(dòng)力學(xué)軟件，對生物體系略有偏重優(yōu)點(diǎn)支持多種模型免費(fèi)缺點(diǎn)仍在開發(fā)中，某些方面還不完善/tinker/TINKER一般性分子動(dòng)力學(xué)軟件，對生物體系略有偏重http34LAMMPS一般性分子模擬軟件優(yōu)點(diǎn)兼容當(dāng)前大多數(shù)的勢能模型編程水平高，計(jì)算效率高（比NAMD差，強(qiáng)于其他所有類似軟件）可以模擬軟材料和固體物理系統(tǒng)免費(fèi)缺點(diǎn)維護(hù)差/~sjplimp/lammps.htmlLAMMPS一般性分子模擬軟件http://www.cs.s35DL-POLY一般性分子模擬軟件優(yōu)點(diǎn)界面友好計(jì)算效率高（有兩個(gè)版本供選擇，適合于不同大小的體系）維護(hù)服務(wù)很好缺點(diǎn)兼容性不好100英鎊http://www.cse.clrc.ac.uk/msi/software/DL_POLY/DL-POLY一般性分子模擬軟件http://www.cse36GROMACS主要針對生物體系，也適當(dāng)照顧一般化學(xué)體系優(yōu)點(diǎn)算法好，計(jì)算效率高界面友好維護(hù)服務(wù)好免費(fèi)軟件缺點(diǎn)兼容性不好/GROMACS主要針對生物體系，也適當(dāng)照顧一般化學(xué)體系htt37分子對接簡介分子對接簡介38分子對接

分子對接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的最重要的方法之一。

分子對接方法在大分子模擬中也具有較高的準(zhǔn)確度，在抗原表位識(shí)別、DNA蛋白質(zhì)結(jié)合模式方面有重要應(yīng)用。探索生命體系的奧秘分子對接分子對接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功39什么是分子對接什么是分子對接40分子對接的概念從已知結(jié)構(gòu)的受體(靶蛋白或活性位點(diǎn))和配體出發(fā),通過化學(xué)計(jì)量學(xué)方法模擬分子的幾何結(jié)構(gòu)和分子間作用力來進(jìn)行分子間相互作用識(shí)別并預(yù)測受體-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的方法稱為分子對接。分子對接計(jì)算把配體分子放在受體活性位點(diǎn)的位置，然后按照幾何互補(bǔ)、能量互補(bǔ)以及化學(xué)環(huán)境互補(bǔ)的原則來評價(jià)配體和受體相互作用的好壞，并找出兩個(gè)分子之間最佳的結(jié)合模式。分子對接的概念41

分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配

配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖42Ohboy!Whataperfectmatch

這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”（docking），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均完成了對接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）

Ohboy!Whataperfectmatch43分子對接的目的關(guān)注的問題找到底物分子和受體分子見的最佳結(jié)合位置如何確定對接分子間的結(jié)合強(qiáng)度如何找到最佳的結(jié)合位置優(yōu)化結(jié)合自由能分子對接的目的關(guān)注的問題找到底物分子和受體分子見的最佳結(jié)合位44分子對接的基本原理配體與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化△G結(jié)合

=△H結(jié)合

–T

△S結(jié)合

=-RTlnKi大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction=Evdw+Eelectrostatic+Eh-bond分子對接的基本原理配體與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化45分子對接的基本方法分子對接的基本方法46

對接過程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化；適合比較大的體系，如蛋白質(zhì)直接，蛋白質(zhì)核酸直接的對接。

對接過程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在定的范圍內(nèi)變化；適合處理大分子和小分子間的對接，對接過程中，小分子的構(gòu)象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。

對接過程中，研究體系的構(gòu)象基本上可以自由變化的；一般用于精確考慮分子間的識(shí)別情況；由于計(jì)算過程中體系的構(gòu)象可以變化，所以計(jì)算耗費(fèi)最大。剛性對接

半柔性對接

柔性對接分子對接方法分類對接過程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化；適合比較大47分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法

這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種都保持剛性。（1）基于最大團(tuán)搜索的方法（Clique-SearchBasedApproaches）

對接兩個(gè)剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀上的互補(bǔ)或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補(bǔ)。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法這48受體的活性位點(diǎn)

配體有效匹配的距離圖集

受體－配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)性頂點(diǎn)組織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique)

受體的活性位點(diǎn)配體有效匹配的距離圖集受體49Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想Dock利用球集來表示受體活性位點(diǎn)和配體的形狀Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想Dock利50（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”的方法第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個(gè)配體或一系列配體中構(gòu)建。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空間方向的參考框架。第二部分即識(shí)別階段，蛋白質(zhì)的特征用來識(shí)別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個(gè)吻合特征的配體和方位（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”51(3）基于poseclustering的方法

這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基于模式識(shí)別的方法。

在LUDI模型中，如圖所示，對每一個(gè)作用基團(tuán)，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點(diǎn)表示，和對應(yīng)的配體的中心目標(biāo)點(diǎn)相匹配。三個(gè)氫鍵受體的作用表面

Poseclustering算法中的作用點(diǎn)

(3）基于poseclustering的方法52（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法

Flexibase用來儲(chǔ)存小分子庫中每個(gè)分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個(gè)分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個(gè)系列構(gòu)象。每個(gè)構(gòu)象采用FLOG剛性對接的方法進(jìn)行對接。（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法Fl53（2）片段的方法

片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認(rèn)為是剛性構(gòu)象或一個(gè)小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來處理:第一種方法是把一個(gè)片段放入受體的作用位點(diǎn)，然后加上余下的片段，這種方法稱為連續(xù)構(gòu)建“incrementalconstruction”.第二種方法把所有或一部分片段獨(dú)立地放入受體的作用位點(diǎn)，再重新連接至到構(gòu)成一個(gè)完整的配體分子，這種策略稱為“放置&加”“place&join”（2）片段的方法片斷的方法是處理小分子柔性54（3）遺傳算法和進(jìn)化規(guī)劃遺傳算法開始應(yīng)用到分子對接技術(shù)，其特點(diǎn)為：第一步，一個(gè)稱為染色體的線性表示符能夠描述構(gòu)型的所有自由度，找到這個(gè)染色體描述符是算法中最困難的一步。第二步，確定一個(gè)一個(gè)類似如打分函數(shù)的目標(biāo)函數(shù)。著名的GOLD軟件包括了這種算法（3）遺傳算法和進(jìn)化規(guī)劃遺傳算法開始應(yīng)用到分子對接技術(shù)，55（4）基于分子模擬的方法模擬退火的方法，Autodock程序就采用了這種方法分子動(dòng)力學(xué)的方法

MonteCarlo模擬，一種統(tǒng)計(jì)力學(xué)的方法，這種算法中最重要的兩部分是自由度的描述和能量的評價(jià)，合適的自由度描述可以避免較高能量的構(gòu)象，用鍵角、扭曲角等內(nèi)座標(biāo)來描述配體的柔性比用笛卡兒空間的三維座標(biāo)描述要強(qiáng)，同樣，能量的評價(jià)也是最耗時(shí)，這一步時(shí)間必須足夠的長。（4）基于分子模擬的方法模擬退火的方法，Autodock程56分子對接的評價(jià)方法

每一個(gè)對接的算法都會(huì)采用平衡了時(shí)效和精確度的簡單自由能預(yù)測方法，現(xiàn)在的打分函數(shù)主要包括三種。打分函數(shù)基于經(jīng)驗(yàn)的回歸參數(shù)基于分子力場基于知識(shí)分子對接的評價(jià)方法每一個(gè)對接的算法都會(huì)采用平衡57（1）基于力場的打分函數(shù)

只考慮熱焓對能量的貢獻(xiàn)，不考慮熵的影響，一般情況下，采用標(biāo)準(zhǔn)力場的非鍵作用能如真空靜電和范德華作用能用作打分函數(shù)，如DOCK程序中采用AMBER的能量函數(shù)：（1）基于力場的打分函數(shù)只考慮熱焓對能量的貢獻(xiàn)，58（2）基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù)

基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù)用多元回歸的方法擬合各種物理參數(shù)對結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)，如FlexX程序中采用下列函數(shù)，所采用的方程包括，配體旋轉(zhuǎn)鍵的個(gè)數(shù)、氫鍵、離子鍵，疏水和芳香環(huán)的堆積作用，以及親水作用。這種方法能快速直接地估算結(jié)合自由能。（2）基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù)基于經(jīng)驗(yàn)的打分函59（3）基于知識(shí)的打分函數(shù)

最初應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，打分函數(shù)用統(tǒng)計(jì)力學(xué)的方法得自蛋白質(zhì)－配體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，結(jié)合自由能用函數(shù)為分子間距離的平均能的加和來計(jì)算。基于知識(shí)的打分函數(shù)是一種比較有前途的方法。（3）基于知識(shí)的打分函數(shù)60受體模型的建立

小分子庫的產(chǎn)生

計(jì)算機(jī)篩選命中化合物的

后處理藥物分子虛擬篩選的步驟二位結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化；建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷，可用。對接和打分，虛擬篩選的核心步驟把小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的小分子。通過計(jì)算分子的類藥性質(zhì)ADME/T(吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion和毒性toxicity)性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子。大分子結(jié)構(gòu)的獲取虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫中直接下載使用；可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得。結(jié)合位點(diǎn)的描述直接從配體-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中抽出；沒有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，需要根據(jù)生物功能如結(jié)合、突變等實(shí)驗(yàn)信息來手動(dòng)選擇。受體模型的建立小分子庫的產(chǎn)生計(jì)算機(jī)篩選命中61生物大分子分子對接的步驟生物大分子分子對接的步驟62通過以上四步處理：藥物分子虛篩

大部分分子從化合物庫中剔除，形成一個(gè)合理大小的化合物庫，僅對這些適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實(shí)際的生物測試。生物大分子對接

最常用的抗原抗體蛋白對接，獲得抗原抗體復(fù)合物最佳構(gòu)象，進(jìn)一步分析相互作用界面，得到關(guān)鍵位點(diǎn)，然后進(jìn)行生物突變實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可幫助分析抗原表位這一重大問題。通過以上四步處理：63

Theend謝謝!Theend64分子模擬與分子動(dòng)力學(xué)簡介分子模擬與分子動(dòng)力學(xué)簡介65什么是分子模擬什么是分子模擬分子模擬是在分子模型的基礎(chǔ)上用計(jì)算機(jī)做實(shí)驗(yàn)，“計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)”通過模擬微觀粒子的運(yùn)動(dòng)來計(jì)算宏觀性質(zhì)溫度壓力黏度傳遞性質(zhì)表面張力．．．．分子間的作用模型牛頓力學(xué)量子力學(xué)統(tǒng)計(jì)力學(xué)等什么是分子模擬什么是分子模擬溫度分子間的作用模型牛頓力學(xué)66分子模擬的雙重性質(zhì)分子模擬具有理論和實(shí)驗(yàn)的雙重性質(zhì)分子模擬不能完全取代實(shí)驗(yàn)理論實(shí)驗(yàn)?zāi)M理論的正確性模擬參數(shù)的正確性模擬方法的選擇理論的更新分子模擬的雙重性質(zhì)分子模擬具有理論和實(shí)驗(yàn)的雙重性質(zhì)分子模擬不67分子模擬的大致分類與自然界相比的準(zhǔn)確程度尺度（米）時(shí)間（秒）10-910-710-510-310-1510-910-610-31電子模擬（量化計(jì)算，DFT）分子模擬（分子動(dòng)力學(xué)，蒙特卡洛）顆粒方法流體力學(xué)分子模擬的大致分類與自然界相比的準(zhǔn)確程度尺度（米）時(shí)間（秒）68量子力學(xué)模擬：abinitio原子結(jié)構(gòu)薛定諤方程模擬電子云能量性質(zhì)，化學(xué)鍵等信息量子化學(xué)計(jì)算一般處理幾個(gè)到幾十個(gè)原子常見軟件：GAUSSIAN，NWCHEM等密度泛函（DFT）可以算到上百個(gè)原子常見軟件：VASP量子力學(xué)模擬：abinitio原子結(jié)構(gòu)薛定諤方程模擬電子云69分子級別的模擬分子水平的模擬以分子的運(yùn)動(dòng)為主要模擬對象采用經(jīng)驗(yàn)性的原子間作用函數(shù)模擬微粒之間的作用一般情況下不考慮電子轉(zhuǎn)移效應(yīng)，因而不能準(zhǔn)確模擬化學(xué)成鍵作用發(fā)展最早1950s，Alder，勞倫斯利物默實(shí)驗(yàn)室，分子動(dòng)力學(xué)模擬32個(gè)原子1950s，Metropolis，洛斯阿洛莫斯實(shí)驗(yàn)室，蒙特卡洛模擬32個(gè)原子分子級別的模擬應(yīng)用的領(lǐng)域很廣廣泛應(yīng)用于化學(xué)，物理，生物，化工，材料，機(jī)械，治藥等領(lǐng)域簡單易學(xué)分子級別的模擬分子水平的模擬70蒙特卡洛方法蒙特卡洛是一種優(yōu)化方法通過蒙特卡洛算法來尋求能量最優(yōu)點(diǎn)隨機(jī)方法通過系綜平均來求取宏觀性質(zhì)模擬的是平衡狀態(tài)，不涉及時(shí)間效應(yīng)（KMC除外）優(yōu)點(diǎn)是可以跨越時(shí)間因素，缺點(diǎn)是得不到有關(guān)時(shí)間信息的性質(zhì)蒙特卡洛方法蒙特卡洛是一種優(yōu)化方法71分子動(dòng)力學(xué)可以模擬平衡狀態(tài)，也可以模擬中間狀態(tài)可以獲得有關(guān)時(shí)間的信息受時(shí)間的限制，無法模擬緩慢過程分子體系（幾百~幾億）求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程宏觀性質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)分子體系求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程宏觀性質(zhì)72CPMD:考慮量子效應(yīng)的分子動(dòng)力學(xué)同時(shí)考慮原子核的運(yùn)動(dòng)（牛頓力學(xué)）和電子的運(yùn)動(dòng)（量子力學(xué)）能同時(shí)準(zhǔn)確模擬物理作用和化學(xué)鍵作用目前來說CPMD可以處理的體系還很?。◣资畟€(gè)原子）CPMD:考慮量子效應(yīng)的分子動(dòng)力學(xué)同時(shí)考慮原子核的運(yùn)動(dòng)（牛頓73顆粒方法（CoarseGrain）將分子基團(tuán)（幾個(gè)或者幾十上百個(gè)原子）當(dāng)成單個(gè)的微粒來處理微粒之間的作用也是通過類似于分子動(dòng)力學(xué)的位能函數(shù)來描述可以模擬更長的時(shí)間跨度電子原子核原子量子級別模擬分子級別模擬CG級別模擬顆粒方法（CoarseGrain）將分子基團(tuán)（幾個(gè)或者幾十74分子動(dòng)力學(xué)勢能模型分子動(dòng)力學(xué)對勢能函數(shù)的依賴性：所有從分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算出來得到的宏觀性質(zhì)最終都取決于勢能模型分子動(dòng)力學(xué)的核心：牛頓運(yùn)動(dòng)方程分子的總能量為動(dòng)能與勢能的和，分子的勢能通?？杀硎緸楹唵蔚膸缀巫鴺?biāo)的函數(shù)。動(dòng)能總能量分子動(dòng)力學(xué)勢能模型分子動(dòng)力學(xué)對勢能函數(shù)的依賴性：所有從分子動(dòng)75簡單分子的勢能模型rUr例：甲烷，某些惰性氣體質(zhì)點(diǎn)處理Ur方阱模型Ur階梯模型簡單分子的勢能模型rUr例：甲烷，某些惰性氣體質(zhì)點(diǎn)處理Ur方76復(fù)雜分子的勢能模型鍵的伸縮鍵的彎曲鍵扭曲非鍵作用分子內(nèi)部各原子（基團(tuán)）之間的范德華力、靜電力一般要計(jì)算1-4（相隔超過兩個(gè)鍵的原子或基團(tuán)對）15432復(fù)雜分子的勢能模型鍵的伸縮鍵的彎曲鍵扭曲77復(fù)雜分子的勢能模型qqq分子之間的范德華力分子之間的靜電力復(fù)雜分子的勢能模型qqq分子之間的范德華力分子之間的靜電力78例子：丙烷CCCHHHHHHHH10個(gè)鍵伸縮項(xiàng)18個(gè)鍵彎曲項(xiàng)8個(gè)鍵扭曲項(xiàng)27個(gè)范德華力作用27個(gè)靜電作用例子：丙烷CCCHHHHHHHH10個(gè)鍵伸縮項(xiàng)79分子動(dòng)力學(xué)力場以簡單的數(shù)學(xué)形式表示的勢能函數(shù)成為力場。經(jīng)典力學(xué)的計(jì)算以力場為依據(jù)，力場的完備與否決定計(jì)算的正確程度。復(fù)雜分子的總勢能一般可分為各種類型勢能的和。一個(gè)簡單力場的函數(shù)形式：分子動(dòng)力學(xué)力場以簡單的數(shù)學(xué)形式表示的勢能函數(shù)成為力場。經(jīng)典力80鍵伸縮Morse類鍵長模型能量阱深參數(shù)鍵長平衡鍵長參數(shù)胡克類鍵長模型鍵長平衡鍵長參數(shù)鍵伸縮Morse類鍵長模型能量阱深參數(shù)鍵長平衡鍵長參數(shù)胡克類81鍵彎曲胡克類鍵角模型鍵角平衡鍵角參數(shù)扭矩障礙參數(shù)扭動(dòng)360度所經(jīng)過的能量最低點(diǎn)的次數(shù)鍵扭曲UU鍵彎曲胡克類鍵角模型鍵角平衡鍵角參數(shù)扭矩障礙參數(shù)扭動(dòng)360度82范德華力Lennard-Jones模型UrεσU一般力場中最常見的非鍵勢能形式為Lennard-Jones(LJ)勢能范德華力Lennard-Jones模型UrεσU一般力場中最83不同類別原子之間的LJ作用混合規(guī)則ABAB通常都取1不同類別原子之間的LJ作用混合規(guī)則ABAB通常都取184氫鍵、交叉項(xiàng)等一般情況下只考慮點(diǎn)電荷之間的作用力不考慮極化作用所帶來的長程項(xiàng)的作用U靜電力為增加精度，一些力場對氫鍵定義了專門的勢函數(shù)，有一些力場還增加了交叉項(xiàng)。氫鍵、交叉項(xiàng)等一般情況下只考慮點(diǎn)電荷之間的作用力U靜電力為增85力場=解析式+參數(shù)力場具有可移植性力場可以較準(zhǔn)確地預(yù)測其用來進(jìn)行參數(shù)化的性質(zhì)，其他性質(zhì)的預(yù)測可能不準(zhǔn)確力場是經(jīng)驗(yàn)性的，精度和速度的折中力場力場=解析式+參數(shù)力場86模型參數(shù)的獲得通過量子化學(xué)模擬回歸得到點(diǎn)電荷范德華力鍵伸縮、鍵彎曲、鍵扭曲實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)回歸鍵伸縮鍵彎曲范德華力模型參數(shù)的獲得通過量子化學(xué)模擬回歸得到87分子動(dòng)力學(xué)程序的一般步驟初始化能量優(yōu)化平衡數(shù)據(jù)產(chǎn)出避免局部分子重疊，并不是動(dòng)力學(xué)模擬根據(jù)所有分子的當(dāng)前坐標(biāo)計(jì)算個(gè)分子的受力（位能函數(shù)）根據(jù)受力更新分子的坐標(biāo)在此過程中收集用來計(jì)算宏觀性質(zhì)的有關(guān)信息讀入模型參數(shù)，模擬控制參數(shù)分子動(dòng)力學(xué)程序的一般步驟初始化能量優(yōu)化平衡數(shù)據(jù)產(chǎn)出避免局部分88簡單小型體系氣體的模擬小分子體系，不需要復(fù)雜的勢能模型幾百到幾千個(gè)分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用一般用一臺(tái)微機(jī)就可以處理，計(jì)算時(shí)間幾分鐘~幾小時(shí)簡單的液體，不涉及太多的界面性質(zhì)小分子體系，勢能模型不是很復(fù)雜幾百個(gè)分子，可能涉及到靜電作用，可能需要長程校正用微機(jī)也可以處理，計(jì)算時(shí)間一般幾小時(shí)~幾天簡單小型體系氣體的模擬89大型（復(fù)雜）體系和并行算法必要性體系越來越大模擬時(shí)間越來越長解決辦法制造更快的處理器并行計(jì)算機(jī)例子：~50000原子的生物體系，1ns模擬單個(gè)處理器：~12天16個(gè)并行處理器：~1天或者大型（復(fù)雜）體系和并行算法必要性例子：~50000原子的生物90MPIMessagePassingInterface90年代初制定和完善的一套并行語法支持Fortran,C,C++簡單易學(xué)MPIMessagePassingInterface91并行計(jì)算的主要矛盾并行效率需要1小時(shí)需要1/2小時(shí)完美的并行效率處理器的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過數(shù)據(jù)傳輸?shù)乃俣?，大量的時(shí)間花在處理器之間的信息傳遞上了CPU的速度幾乎是幾何級數(shù)增長內(nèi)存的速度是代數(shù)級數(shù)增長加快數(shù)據(jù)傳輸，盡量減少花在數(shù)據(jù)傳輸上的時(shí)間數(shù)據(jù)傳輸硬件上的進(jìn)步算法上做文章并行計(jì)算的主要矛盾并行效率需要1小時(shí)需要1/2小時(shí)完美的并行92數(shù)據(jù)復(fù)制法每一個(gè)處理器負(fù)責(zé)處理一部分原子每一步計(jì)算每一個(gè)處理器都要接受其它處理器負(fù)責(zé)處理的原子的相關(guān)信息信息傳輸量大，使用的處理器越多并行效率效率越低一般適合處理5-10萬左右微粒的體系N=20n=1~5n=6~10n=16~20n=11~151201481291961613155271741131018實(shí)際情況數(shù)據(jù)復(fù)制法每一個(gè)處理器負(fù)責(zé)處理一部分原子N=20n=1~5n93區(qū)域分解法按照體系的實(shí)際物理位置按區(qū)域劃分每個(gè)處理器的處理范圍每一步計(jì)算每一個(gè)處理器只需要和相鄰的處理器交換信息數(shù)據(jù)傳輸量小，并行效率高，適合處理大型體系（超過10萬微粒）算法比較復(fù)雜（邊界的處理）N=201201481291961613155271741131018區(qū)域分解法按照體系的實(shí)際物理位置按區(qū)域劃分每個(gè)處理器的處理范94NAMD主要針對與生物和化學(xué)軟材料體系優(yōu)點(diǎn)程序設(shè)計(jì)水平高，計(jì)算效率高，號稱可以有效并行到上千個(gè)處理器兼容多種輸入和輸出文件格式，有很好的分析輔助軟件VMD有很好的維護(hù)服務(wù)不需安裝免費(fèi)缺點(diǎn)萬一需要自己安裝的話比較麻煩/Research/namd/幾種常見的針對軟材料模擬

分子動(dòng)力學(xué)軟件NAMD主要針對與生物和化學(xué)軟材料體系http://www.95AMBER主要針對生物體系，也適當(dāng)兼容一般化學(xué)分子優(yōu)點(diǎn)有很好的內(nèi)置勢能模型自定義新模型和新分子很方便有很完善的維護(hù)網(wǎng)站缺點(diǎn)計(jì)算效率不高（收斂到16個(gè)處理器），運(yùn)算速度慢$400

AMBER主要針對生物體系，也適當(dāng)兼容一般化學(xué)分子http:96CHARMM主要針對生物體系，也包含部分化學(xué)體系優(yōu)點(diǎn)勢能模型更新很快自定義新模型比較方便維護(hù)服務(wù)很好缺點(diǎn)運(yùn)算速度慢，計(jì)算效率低$600/CHARMM主要針對生物體系，也包含部分化學(xué)體系http:/97TINKER一般性分子動(dòng)力學(xué)軟件，對生物體系略有偏重優(yōu)點(diǎn)支持多種模型免費(fèi)缺點(diǎn)仍在開發(fā)中，某些方面還不完善/tinker/TINKER一般性分子動(dòng)力學(xué)軟件，對生物體系略有偏重http98LAMMPS一般性分子模擬軟件優(yōu)點(diǎn)兼容當(dāng)前大多數(shù)的勢能模型編程水平高，計(jì)算效率高（比NAMD差，強(qiáng)于其他所有類似軟件）可以模擬軟材料和固體物理系統(tǒng)免費(fèi)缺點(diǎn)維護(hù)差/~sjplimp/lammps.htmlLAMMPS一般性分子模擬軟件http://www.cs.s99DL-POLY一般性分子模擬軟件優(yōu)點(diǎn)界面友好計(jì)算效率高（有兩個(gè)版本供選擇，適合于不同大小的體系）維護(hù)服務(wù)很好缺點(diǎn)兼容性不好100英鎊http://www.cse.clrc.ac.uk/msi/software/DL_POLY/DL-POLY一般性分子模擬軟件http://www.cse100GROMACS主要針對生物體系，也適當(dāng)照顧一般化學(xué)體系優(yōu)點(diǎn)算法好，計(jì)算效率高界面友好維護(hù)服務(wù)好免費(fèi)軟件缺點(diǎn)兼容性不好/GROMACS主要針對生物體系，也適當(dāng)照顧一般化學(xué)體系htt101分子對接簡介分子對接簡介102分子對接

分子對接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的最重要的方法之一。

分子對接方法在大分子模擬中也具有較高的準(zhǔn)確度，在抗原表位識(shí)別、DNA蛋白質(zhì)結(jié)合模式方面有重要應(yīng)用。探索生命體系的奧秘分子對接分子對接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功103什么是分子對接什么是分子對接104分子對接的概念從已知結(jié)構(gòu)的受體(靶蛋白或活性位點(diǎn))和配體出發(fā),通過化學(xué)計(jì)量學(xué)方法模擬分子的幾何結(jié)構(gòu)和分子間作用力來進(jìn)行分子間相互作用識(shí)別并預(yù)測受體-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的方法稱為分子對接。分子對接計(jì)算把配體分子放在受體活性位點(diǎn)的位置，然后按照幾何互補(bǔ)、能量互補(bǔ)以及化學(xué)環(huán)境互補(bǔ)的原則來評價(jià)配體和受體相互作用的好壞，并找出兩個(gè)分子之間最佳的結(jié)合模式。分子對接的概念105

分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配

配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型

分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖106Ohboy!Whataperfectmatch

這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”（docking），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均完成了對接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）

Ohboy!Whataperfectmatch107分子對接的目的關(guān)注的問題找到底物分子和受體分子見的最佳結(jié)合位置如何確定對接分子間的結(jié)合強(qiáng)度如何找到最佳的結(jié)合位置優(yōu)化結(jié)合自由能分子對接的目的關(guān)注的問題找到底物分子和受體分子見的最佳結(jié)合位108分子對接的基本原理配體與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化△G結(jié)合

=△H結(jié)合

–T

△S結(jié)合

=-RTlnKi大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction=Evdw+Eelectrostatic+Eh-bond分子對接的基本原理配體與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化109分子對接的基本方法分子對接的基本方法110

對接過程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化；適合比較大的體系，如蛋白質(zhì)直接，蛋白質(zhì)核酸直接的對接。

對接過程中，研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在定的范圍內(nèi)變化；適合處理大分子和小分子間的對接，對接過程中，小分子的構(gòu)象一般是可以變化的，但大分子是剛性的。

對接過程中，研究體系的構(gòu)象基本上可以自由變化的；一般用于精確考慮分子間的識(shí)別情況；由于計(jì)算過程中體系的構(gòu)象可以變化，所以計(jì)算耗費(fèi)最大。剛性對接

半柔性對接

柔性對接分子對接方法分類對接過程中，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化；適合比較大111分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法

這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種都保持剛性。（1）基于最大團(tuán)搜索的方法（Clique-SearchBasedApproaches）

對接兩個(gè)剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀上的互補(bǔ)或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補(bǔ)。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法這112受體的活性位點(diǎn)

配體有效匹配的距離圖集

受體－配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)性頂點(diǎn)組織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique)

受體的活性位點(diǎn)配體有效匹配的距離圖集受體113Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想Dock利用球集來表示受體活性位點(diǎn)和配體的形狀Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想Dock利114（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”的方法第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個(gè)配體或一系列配體中構(gòu)建。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空間方向的參考框架。第二部分即識(shí)別階段，蛋白質(zhì)的特征用來識(shí)別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個(gè)吻合特征的配體和方位（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”115(3）基于poseclustering的方法

這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基于模式識(shí)別的方法。

在LUDI模型中，如圖所示，對每一個(gè)作用基團(tuán)，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點(diǎn)表示，和對應(yīng)的配體的中心目標(biāo)點(diǎn)相匹配。三個(gè)氫鍵受體的作用表面

Poseclustering算法中的作用點(diǎn)

(3）基于poseclustering的方法116（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法

Flexibase用來儲(chǔ)存小分子庫中每個(gè)分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個(gè)分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個(gè)系列構(gòu)象。每個(gè)構(gòu)象采用FLOG剛性對接的方法進(jìn)行對接。（二）柔性對接的方法（1）構(gòu)象的系綜方法Fl117（2）片段的方法

片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認(rèn)為是剛性構(gòu)象或一個(gè)小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來處理:第一種方法是把一個(gè)片段放入受體的作用位點(diǎn)，然后加上余下的片段，這種方法稱為連續(xù)構(gòu)建“incremental