自身免疫病(下)

掌握：AID基本特征、典型病例及免疫損傷機制熟悉：AID發(fā)生的誘因與耐受打破機制了解：AID防治原則教學要求第一頁，共五十四頁。1.自身免疫（autoimmunity）自身免疫與自身免疫病的概念概念：免疫系統(tǒng)對自身細胞或成分的免疫應答，廣泛存在于個體，但有生理性和病理性之分。概述特點：普遍、短時、有限功能：清除衰老/凋亡細胞生理性自身免疫第二頁，共五十四頁。2.自身免疫?。╝utoimmunedisease，AID）概念：內外因素導致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生持續(xù)遷延的免疫應答，引起組織細胞損傷或功能異常而導致的疾病。體內存在一定量的自身反應性T/B細胞是自身免疫（?。┌l(fā)生的前提第三頁，共五十四頁。第一節(jié)AID發(fā)生相關因素及機制第四頁，共五十四頁。1.隱蔽Ag的釋放

豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼晶狀體/葡萄膜等）暴露（一）抗原因素Eg：男性不育：抗精子抗體

交感性眼炎：CTL一、誘發(fā)因素第五頁，共五十四頁。自身免疫性交感性眼炎的發(fā)生機制淋巴結淋巴結健側眼傷側眼健側眼傷側眼特異性CTL第六頁，共五十四頁。2.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結構產生新的抗原Eg:自身免疫性血細胞減少癥類風濕性關節(jié)炎（RA）

第七頁，共五十四頁。3.分子模擬：外來異嗜性AgEBV與MBP→MS鏈球菌與腎基底膜/心瓣膜/心肌→急性腎小球腎炎/風濕病克薩奇病毒與胰島β細胞→IDDM第八頁，共五十四頁。A型鏈球菌感染抗體保護性抗體抗體與心肌Ag交叉反應風濕熱圖：A型溶血性鏈球菌胞壁與人心肌間質Ag成分的交叉反應第九頁，共五十四頁。Th細胞旁路活化B細胞第十頁，共五十四頁。4.表位擴展：多次免疫應答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如SLE：先抗組蛋白，再抗DNA第十一頁，共五十四頁。初次免疫應答再次免疫應答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)表位3(隱蔽表位)表位4(隱蔽表位)初次IR表位三次免疫應答二次IR表位三次IR表位第十二頁，共五十四頁。（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MSDR3→MG、SLE、IDDM、甲亢DR4→RA、IDDMB27→強直性脊柱炎……

⒈HLA基因型與AID的易感性相關第十三頁，共五十四頁。⒉與AID相關其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應性T細胞活化Fas/FasL基因缺陷→AICD障礙→自身反應性T/B細胞增殖失控第十四頁，共五十四頁。1.性別女性：MS、SLE、RA男性：AS老年人常見2.年齡（二）其它因素3.環(huán)境SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體第十五頁，共五十四頁。二、引起IT異常機制1.克隆清除異常機制：AIRE基因變異→mTEC表達TSA↓FasL/Fas基因變異→凋亡↓

自身反應性T細胞逃避陰性選擇第十六頁，共五十四頁。⑴微生物感染微生物Ag激活DC→提呈自身Ag→激活自身反應性T細胞→AID⑵多克隆刺激劑細菌超抗原多克隆激活耐受性Th→輔助信號→活化自身反應性B細胞（旁路激活）→AID2.免疫忽視（失能）被打破第十七頁，共五十四頁。3.B細胞的多克隆激活細菌LPS、CMV、EBV、HIV多克隆非特異性激活自身反應性B細胞4.AICD障礙Fas/FasL基因突變→AICD障礙→自身反應性T/B增殖失控→SAIS第十八頁，共五十四頁。6.HLA-II異常表達非APC高表達HLA-II，提呈自身Ag例：IFN-γ促胰島β細胞表達HLA-Ⅱ→IDDM5.Treg功能失常第十九頁，共五十四頁。第二節(jié)

AID病理損傷機制所有AID損傷機制為II/Ⅲ/IV型HSR一種或幾種第二十頁，共五十四頁。第二十一頁，共五十四頁。第二十二頁，共五十四頁。第二十三頁，共五十四頁。細胞損傷自身抗體—Ag-細胞（II型）一、自身抗體引起的AID（Ⅱ、Ⅲ型HSR）㈠自身抗體介導自身細胞破壞（II型）自身免疫性血細胞減少癥自身免疫性貧血(抗RBC)自身免疫性粒細胞減少癥(抗PMN)自身免疫性血小板減少性紫癜（抗Pt）惡性貧血:抗內因子抑制內因子協助VitB12吸收→RBC生成障礙→貧血第二十四頁，共五十四頁。自身免疫性血細胞減少癥發(fā)生機制藥物藥物RBCWBC（藥物改變自身Ag）第二十五頁，共五十四頁。惡性貧血，有巨卵形紅細胞、多葉核嗜中性粒細胞。請比較紅細胞與中央左下方的淋巴細胞的大小。第二十六頁，共五十四頁。自身免疫性中性粒細胞減少癥第二十七頁，共五十四頁。特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點。第二十八頁，共五十四頁。2.自身抗體介導細胞功能異常（特殊II型）Graves病自身抗TSHR取代TSH，持續(xù)作用TSHR→甲狀腺細胞功能亢進可通過胎盤被動轉移→新生兒甲亢抗細胞表面受體的抗體第二十九頁，共五十四頁。第三十頁，共五十四頁?？笰ch受體抗體阻斷Ach與其受體結合

重癥肌無力（MG）：第三十一頁，共五十四頁。第三十二頁，共五十四頁。重癥肌無力患者雙側上眼瞼下垂第三十三頁，共五十四頁。重癥肌無力患者第三十四頁，共五十四頁。胰島素抗性糖尿病(Ⅱ型糖尿病,Ⅱ型HSR）胰島素分泌正常，抗胰島素受體抗體阻斷胰島素與其受體結合第三十五頁，共五十四頁。3.自身可溶性IC介導的組織損傷（III型）SLE（III、II型）可溶性DNA/RNA/RNP/組蛋白+核抗體→IC→Ⅲ型(抗血細胞抗體→Ⅱ型)第三十六頁，共五十四頁。SLE第三十七頁，共五十四頁。SLE第三十八頁，共五十四頁。SLE患者血清中常見自身抗體dsDNA:雙鏈DNAssDNA:單鏈DNASSA;干燥綜合征抗原ARib:核糖體SSB:干燥綜合征抗原BRNP:核糖核蛋白Sm:Smith抗原

第三十九頁，共五十四頁。二、自身反應性T細胞介導的AID（Ⅳ型HSR）IDDM（1型糖尿?。阂葝uβ細胞

CTL殺傷胰島細胞

MS、EAE：髓鞘堿性蛋白（BMP）

Th1釋放CKs→炎癥損傷神經髓鞘

RA：滑膜抗原（另有Ⅲ型）

Th1釋放CKs→關節(jié)炎癥MG：ACH受體（另有Ⅱ型）CTL破壞ACH受體第四十頁，共五十四頁。白質上脫髓鞘的大“斑塊”，呈灰褐色外觀，是多發(fā)性硬化癥(MS)的典型表現。這些斑塊導致神經系統(tǒng)功能短暫或逐步喪失的臨床癥狀。第四十一頁，共五十四頁。多發(fā)性硬化癥患者第四十二頁，共五十四頁。AID自身免疫應答產物超敏反應類型病損特征惡性貧血抗內因子抗體II貧血自身免疫性血細胞減少征抗血細胞膜蛋白II血細胞減少Graves’病抗TSH受體抗體II

甲亢第四十三頁，共五十四頁。肺腎綜合征抗腎小球、肺泡基底膜IV型膠原抗體II腎炎伴蛋白尿、腎衰，肺出血重癥肌無力（MG）抗ACH受體抗體和自身反應性T細胞IIIV乙酰膽堿受體破壞，神經沖動傳遞低下、肌無力系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗DNA、核蛋白、各種血細胞膜抗原等的抗體IIIII多部位（腎、關節(jié)、血管）炎癥，血細胞減少AID自身免疫應答產物超敏反應類型病損特征第四十四頁，共五十四頁。自身免疫病自身免疫應答產物超敏反應類型病損特征類風濕關節(jié)炎（RA）抗變性lgG抗體（類風濕因子），抗滑膜抗原Th1細胞IIIⅣ關節(jié)腔炎癥胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）抗胰島β細胞T細胞IV高血糖胰島素抗性糖尿病抗胰島素受體抗體II高血糖、酮癥酸中毒多發(fā)性硬化癥（MS）IV腦脊髓炎癥抗髓鞘堿性蛋白的T細胞第四十五頁，共五十四頁。第三節(jié)AID分類與基本特征第四十六頁，共五十四頁。1器官特異性AID:自身抗原局限某一特定器官IDDM、MG、Graves病、肺腎綜合癥、惡性貧血……

2全身性/系統(tǒng)性AID：自身抗原分布多種器官

SLE、RA、MS、強直性脊柱炎（AS）……一、分類（P161)第四十七頁，共五十四頁。二、AID共性患者體內可測到高水平/高效價的自身抗體和(或)自身反應性T細胞病變組織中有Ig或T/B細胞浸潤通過適應性IR，造成損傷或功能障礙疾病轉歸與應答強弱密切相關可被動轉移疾病易反復發(fā)作，慢性遷延第四十八頁，共五十四頁。第四節(jié)AID防治原則第四十九頁，共五十四頁。1.抗感染:疫苗和抗生素2.慎用改變細胞抗原結構藥物一、去除誘導自身免疫因素第五十頁，共五十四頁。1.免疫抑制劑一、抑制自身免疫應答環(huán)孢素A（CsA）、FK506：阻斷鈣調蛋白酶→NF-AT不能核轉位→阻斷IL-2基因轉錄→抑制T細胞活