抗癌藥物：吉非替尼1課件

抗癌藥物：吉非替尼指導老師：陳毅平組員：趙麗玲潘漢林劉姣姣講解員：潘漢林ppt制作：趙麗玲資料整理：趙麗玲

劉姣姣畫圖：潘漢林趙麗玲抗癌藥物：吉非替尼指導老師：陳毅平1目錄一.概述二.化學反應和工藝流程三.生產工藝流程圖

四.工藝設備流程圖五.總結六.參考文獻目錄一.概述2概述——藥品簡介吉非替尼又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)概述——藥品簡介3化學名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結構式為：

分子式為：C22H24ClFN4O3

相對分子質量：446.90

英文名：Gefitinib

外觀：類白色至白色結晶性粉末化學名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(34概述——構效關系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結構，喹唑啉環(huán)上的N-1,N-3分別與ATP以氫鍵方式結合，是抗癌活性必須的結構（片段II）喹唑啉環(huán)的2-位，5-位和8-位由于空間位阻的影響不易引入碳鏈過長的取代基4-位取代喹唑啉（片段I）是產生抗癌活性的重要基團喹唑啉環(huán)中6，7-位可供引入的取代基范圍要廣泛的多，一些親脂性、堿性、電負性大的取代基都能提高本品的抗腫瘤活性概述——構效關系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結構5概述——吉非替尼的適應證及不良反應

1.適應癥目前吉非替尼在國內注冊的適應證是用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設計良好的對照的臨床試驗進一步證實。對于非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明，基于鉑劑為基礎的兩藥聯(lián)合化療方案合用吉非替尼治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。概述——吉非替尼的適應證及不良反應

1.適應癥6抗癌藥物：吉非替尼1課件7抗癌藥物：吉非替尼1課件8化學反應及工藝流程圖——2

3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成

化學反應及工藝流程圖——23-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)9化學反應及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

化學反應及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧10化學反應及工藝流程圖——4

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成化學反應及工藝流程圖——42-硝基-4-甲氧基-5-(3-11化學反應及工藝流程圖——5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

化學反應及工藝流程圖——52-氨基-4-甲氧基-5-(3-12化學反應及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

化學反應及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-13化學反應及工藝流程圖——7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成

化學反應及工藝流程圖——74-(3-氯-4-氟苯胺基)-714生產工藝流程圖

生產工藝流程圖

15工藝設備流程圖

工藝設備流程圖

16操作工時反應3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成時間/h71452646生產周期：89h操作工時時間/h71452646生產周期：89h17三廢處理(一）廢水處理1.酸堿性廢水(NaOH,硝酸，硫酸等):對于酸或堿含量的廢水，則需經(jīng)中和處理才能排放，以免腐蝕排水管道，危害水生生物，可用氨水中和，然后用于灌溉。2.含無機物廢水（硫酸鹽等）：對于不含毒物的無機鹽廢水可用稀釋法處理。3.含有機物的廢水（CH2Cl2等）：廢水中含有許多輔料、產物和副產物、用萃取法處理。（二）廢氣處理：

1.含無機物廢氣：一般用水或適當?shù)乃嵝曰驂A性液體經(jīng)行吸收，可用氨水吸收SO2，制成銨鹽用作肥料。

2.含有機物廢氣：使廢氣通過吸附劑，其中的有機蒸氣或氣體被吸附，再通過加熱解析、冷凝可回收有機物。

（三）廢渣處理

1.通過氧化和燃燒使廢渣中的有害物質轉化為二氧化碳、水和灰粉，燃燒后，殘渣量少，便于填埋。

2.將無害固體廢渣埋人土中，通過長期的微生物分解作用使其進行生物降解。三廢處理(一）廢水處理18總結

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料合成了抗腫瘤藥吉非替尼。先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉化成氰基，再與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、還原、與DMF-DMA反應、與3-氯-4-氟苯胺反應合成得到吉非替尼。該線路相對于合成方法一來說減少了反應步驟，相對于反應方法二、三、四來說，節(jié)約了成本并且總收率提高到了約33%?？偟膩碚f，該線路原料價格便宜，條件溫和，操作簡單，適合于工業(yè)化生產?？偨Y

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為19參考文獻

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劉姣姣畫圖：潘漢林趙麗玲抗癌藥物：吉非替尼指導老師：陳毅平23目錄一.概述二.化學反應和工藝流程三.生產工藝流程圖

四.工藝設備流程圖五.總結六.參考文獻目錄一.概述24概述——藥品簡介吉非替尼又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)概述——藥品簡介25化學名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結構式為：

分子式為：C22H24ClFN4O3

相對分子質量：446.90

英文名：Gefitinib

外觀：類白色至白色結晶性粉末化學名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(326概述——構效關系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結構，喹唑啉環(huán)上的N-1,N-3分別與ATP以氫鍵方式結合，是抗癌活性必須的結構（片段II）喹唑啉環(huán)的2-位，5-位和8-位由于空間位阻的影響不易引入碳鏈過長的取代基4-位取代喹唑啉（片段I）是產生抗癌活性的重要基團喹唑啉環(huán)中6，7-位可供引入的取代基范圍要廣泛的多，一些親脂性、堿性、電負性大的取代基都能提高本品的抗腫瘤活性概述——構效關系

喹唑啉母環(huán)是化合物具有抗腫瘤活性的基本結構27概述——吉非替尼的適應證及不良反應

1.適應癥目前吉非替尼在國內注冊的適應證是用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設計良好的對照的臨床試驗進一步證實。對于非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明，基于鉑劑為基礎的兩藥聯(lián)合化療方案合用吉非替尼治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。概述——吉非替尼的適應證及不良反應

1.適應癥28抗癌藥物：吉非替尼1課件29抗癌藥物：吉非替尼1課件30化學反應及工藝流程圖——2

3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成

化學反應及工藝流程圖——23-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)31化學反應及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

化學反應及工藝流程圖——34-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧32化學反應及工藝流程圖——4

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成化學反應及工藝流程圖——42-硝基-4-甲氧基-5-(3-33化學反應及工藝流程圖——5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

化學反應及工藝流程圖——52-氨基-4-甲氧基-5-(3-34化學反應及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

化學反應及工藝流程圖——6N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-35化學反應及工藝流程圖——7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成

化學反應及工藝流程圖——74-(3-氯-4-氟苯胺基)-736生產工藝流程圖

生產工藝流程圖

37工藝設備流程圖

工藝設備流程圖

38操作工時反應3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成

N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成時間/h71452646生產周期：89h操作工時時間/h71452646生產周期：89h39三廢處理(一）廢水處理1.酸堿性廢水(NaOH,硝酸，硫酸等):對于酸或堿含量的廢水，則需經(jīng)中和處理才能排放，以免腐蝕排水管道，危害水生生物，可用氨水中和，然后用于灌溉。2.含無機物廢水（硫酸鹽等）：對于不含毒物的無機鹽廢水可用稀釋法處理。3.含有機物的廢水（CH2Cl2等）：廢水中含有許多輔料、產物和副產物、用萃取法處理。（二）廢氣處理：

1.含無機物廢氣：一般用水或適當?shù)乃嵝曰驂A性液體經(jīng)行吸收，可用氨水吸收SO2，制成銨鹽用作肥料。

2.含有機物廢氣：使廢氣通過吸附劑，其中的有機蒸氣或氣體被吸附，再通過加熱解析、冷凝可回收有機物。

（三）廢渣處理

1.通過氧化和燃燒使廢渣中的有害物質轉化為二氧化碳、水和灰粉，燃燒后，殘渣量少，便于填埋。

2.將無害固體廢渣埋人土中，通過長期的微生物分解作用使其進行生物降解。三廢處理(一）廢水處理40總結

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料合成了抗腫瘤藥吉非替尼。先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉化成氰基，再與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、還原、與DMF-DMA反應、與3-氯-4-氟苯胺反應合成得到吉非替尼。該線路相對于合成方法一來說減少了反應步驟，相對于反應方法二、三、四來說，節(jié)約了成本并且總收率提高到了約33%。總的來說，該線路原料價格便宜，條件溫和，操作簡單，適合于工業(yè)化生產。總結

以廉價易得的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為41參考文獻

[1]WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimprovedanti-tumoractivity[J],BioorgMedChem.2010,18(11):3812-3822.

[2]王莉等.吉非替尼合成工藝改進[J],今日藥學.2011,21(12):2011-09-13.

[3]GibsonKH.PreparationofhaloanilinoquinazolinesasClassⅠreceptortyrosinekinaseinhibitorsWO9633980［P］.1996-10-31.(CA1997,126:47235)

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[5]朱崇泉,遲玉石,銀來.4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉的制備方法［P］.CN200510094005.6,2005-08-25.

[6]GildayJP,MoodyD,etal.Processfor