臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則

臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容指導(dǎo)原則五、起草說明許多發(fā)達(dá)國家的藥品注冊管理部門都制定了統(tǒng)一格式和內(nèi)容要求的指導(dǎo)原則，如FDA的GuidelinefortheFormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofanApplicati（on1988年7月），EMEA的Day70CriticalAssessmentReport（2002年3月）等，目前歐盟、美國和日本的臨床研究報(bào)告主要以ICH-E3：“StruetureandContentofClinicalStudyReports”（1995年）為規(guī)范進(jìn)行要求。我國目前尚無規(guī)范統(tǒng)一的報(bào)告結(jié)構(gòu)要求及其內(nèi)容說明的指導(dǎo)原則，長期以來形式上以總報(bào)告和分報(bào)告的方式，沒有體現(xiàn)藥品臨床研究的自然思路，臨床研究中，由于各個臨床研究單位間對藥品注冊和GCP規(guī)范意義的理解和認(rèn)識不同，總結(jié)報(bào)告的差別較大，出現(xiàn)有些必要的數(shù)據(jù)，分析和討論缺如或流于簡單，省略必要的過程說明和關(guān)鍵操作細(xì)節(jié)，療效和安全性指標(biāo)選擇不當(dāng)?shù)那闆r皆不少見，導(dǎo)致臨床研究報(bào)告水平參差不齊，所提供的可評價(jià)信息不完全，難以正確判斷和評價(jià)受試藥物的有效性和安全性，從而延長了審評時間；此外，有些研究單位由于對審評要求的不了解，造成了有些重要信息遺漏從而無法補(bǔ)救的情況也時有發(fā)生，最終造成申報(bào)單位巨大的資源和財(cái)富的損失。比較國外的幾篇指導(dǎo)原則，F(xiàn)DA的形成時間較早［1］,而且目前業(yè)已接受ICH的指導(dǎo)原則⑵，EMEA的D70指導(dǎo)原則［3］主要是針對審評報(bào)告，故我們在起草本指導(dǎo)原則時以ICH為主要參考文獻(xiàn)，其他作為輔助。鑒于國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)水平有限，臨床研究水平包括人員素質(zhì)和國外發(fā)達(dá)國家尚存在著較大差距，這種國情的差異決定我們不能全盤照搬發(fā)達(dá)國家的相應(yīng)指導(dǎo)原則，而必須挖掘國外指導(dǎo)原則背后的科學(xué)依據(jù)，并在此基礎(chǔ)上制定符合中國現(xiàn)實(shí)國情的臨床研究報(bào)告結(jié)構(gòu)和內(nèi)容的指導(dǎo)原則，同時借此引導(dǎo)和規(guī)范國內(nèi)研究單位以符合藥品研究自然過程的思路去考慮臨床研究的問題，而不是以簡單的做作業(yè)方式機(jī)械地執(zhí)行指導(dǎo)原則?；谝陨系目紤]，本指導(dǎo)原則的初稿擬定后，經(jīng)過藥審中心的內(nèi)部核定，于2003年11月2－3日在江蘇泰州召開了由申報(bào)單位、審評專家、地方藥監(jiān)局代表和藥審中心指導(dǎo)原則起草小組四方組成的課題研究組會議，對初稿進(jìn)行了深入的討論，對初稿的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修訂、補(bǔ)充和完善，從而形成目前的第二稿。為使臨床研究報(bào)告層次清晰，在結(jié)構(gòu)編排上，我們引入“首篇”的要求，使已完成的臨床試驗(yàn)的基本信息能夠一目了然地表示，并將有關(guān)原始數(shù)據(jù)和表格包括統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告以附件列于文尾編排，以避免重要信息的遺漏，同時也便于審評人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和重新分析。需要說明的是,當(dāng)前我國的臨床研究中,對進(jìn)口藥和仿制藥品的臨床研究為驗(yàn)證性的研究,而且此類研究所占的比例較大，嚴(yán)格而言,此類研究的目的不完全等同于創(chuàng)新藥品的II/III期臨床試驗(yàn)，但考慮到臨床研究報(bào)告的內(nèi)容二者相差不大,因此起草過程中，經(jīng)過討論我們認(rèn)為對此類研究的報(bào)告格式和內(nèi)容可以按II/III期臨床試驗(yàn)的格式和內(nèi)容來要求，并在此特別說明，以免產(chǎn)生誤解和困惑。對于臨床藥代動力學(xué)和生物利用度比較試驗(yàn),其具體技術(shù)要求請參考相關(guān)指導(dǎo)原則,對其研究報(bào)告的格式和內(nèi)容的臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容指導(dǎo)原則要求我們也參考其相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，并保持一致。此外，臨床研究報(bào)告的格式上我們主要參考SFDA的《形式審查要點(diǎn)》（征求意見稿）［4，］但并沒有完全照搬，因?yàn)樾问綄彶榈母袷缴形炊ǜ?，而且形式審查的格式原則上需依據(jù)本指導(dǎo)原則而定。在有效性評價(jià)中，明確提出應(yīng)包括按ITT原則進(jìn)行的全分析集（FAS）分析和符合方案集（PPS）分析，這一要求也符合國際上的通用觀念。因?yàn)槎N分析從不同的角度反映藥物作用的效應(yīng)情況，符合方案集是一種較為理想的情況，而全分析集包括了失訪的、退出的或依從性不好的受試者，則是更加接近藥物以后實(shí)際應(yīng)用的情況。在確證性試驗(yàn)對藥物的有效性評價(jià)時，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時，對其差異應(yīng)進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果從符合方案集中排除受試者的比例太大，則對試驗(yàn)的總的有效性會產(chǎn)生疑問。全分析集分析的方法是保守的，但可能更實(shí)際地反映以后現(xiàn)實(shí)應(yīng)用的情況，而應(yīng)用符合方案集分析可以顯示試驗(yàn)藥物按理想的假設(shè)情況使用的效果，但卻可能夸大該藥的實(shí)際應(yīng)用的療效。關(guān)于多中心研究中的分中心小結(jié)，討論中有人認(rèn)為既然可以不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的假設(shè)檢驗(yàn)，可以不必提供。但該部分內(nèi)容對于準(zhǔn)確把握臨床試驗(yàn)的操作過程，實(shí)驗(yàn)方案的執(zhí)行情況是很重要的信息來源，通過分中心小結(jié)，可以考察各分中心間的差異和不同，對正確評價(jià)總結(jié)報(bào)告中的結(jié)論有著重要意義。一般來說，各分中心的樣本量較少，不足以進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，但如樣本量足夠，仍應(yīng)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。安全性評價(jià)的內(nèi)容中，我們采納了ICH—E3中定義的重要不良事件的概念，即除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。討論中有人提出這樣的定義操作起來有一定的難度，而且主要研究者對概念的接受和理解尚存在差異，為此在報(bào)告中，略作修訂，改成“主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件”。同樣在安全性的評價(jià)中，關(guān)于Exposure一詞，也存在不同的意見，在流行病學(xué)和毒理學(xué)中，多譯成“暴露”，指危險(xiǎn)因素或有害物質(zhì)的接觸過程，但臨床研究者對該詞的理解可能存在困難，因此在文中我們采取了折中的做法，以“用藥/暴露（Exposure）”表示。最后，將尚存在爭議的兩點(diǎn)在此提出來，希望能征求