天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件

第9章生物堿Chapter9Alkaloids天然藥物化學(xué)第9章生物堿天然藥物化學(xué)吡啶類：主要是喹喏里西啶類（苦參所含生物堿，如苦參堿）。莨菪烷類：洋金花所含生物堿，如莨菪堿。異喹啉類：主要有芐基異喹啉類（如罌粟堿）、雙芐基異喹啉類（漢防己所含生物堿，如漢防己甲素）、原小檗堿類（黃連所含生物堿，如小檗堿）和嗎啡類（如嗎啡、可待因）。吲哚類：主要有色胺吲哚類（如吳茱萸堿）、單萜吲哚類（馬錢子所含生物堿，如士的寧）、二聚吲哚類（如長春堿、長春新堿）。萜類：烏頭所含生物堿（如烏頭堿）、紫杉醇。甾體：貝母堿有機(jī)胺類：麻黃所含生物堿，如麻黃堿、偽麻黃堿。吡啶類：主要是喹喏里西啶類（苦參所含生物堿，如苦參堿）。生物堿生物堿概述生物堿的分類和生源關(guān)系生物堿的理化性質(zhì)生物堿的提取和分離生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定二四3一3三3五生物堿生物堿概述生物堿的分類和生源關(guān)系生物堿的理化性質(zhì)生物堿I.性狀I(lǐng)I.旋光性III.溶解性IV.生物堿堿性V.生物堿的檢識第三節(jié)、生物堿的理化性質(zhì)

I.性狀第三節(jié)、生物堿的理化性質(zhì)一、性狀

組成：一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有Cl、S等；形態(tài)——多為結(jié)晶性固體，有些為非晶性粉末，少數(shù)為液體(如煙堿、檳榔堿)熔點(diǎn)：確定；雙熔點(diǎn)（防己諾林堿）揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)小分子、游離狀態(tài)生物堿具有揮發(fā)性和升華性（如咖啡堿具有升華性，麻黃堿能隨水蒸氣蒸餾）一、性狀

組成：一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有C一、性狀

味覺——多具苦味，個(gè)別有甜味（如甜菜堿）、少數(shù)呈辛辣味

（如胡椒堿）顏色——多為無色或白色，少數(shù)含有較長共軛體系而有色，小檗堿：黃色；血根堿：紅色；

小檗紅堿：紅色；一葉萩堿：淡黃色一、性狀

味覺——多具苦味，個(gè)別有甜味（如甜菜堿）、少數(shù)二、旋光性1.產(chǎn)生旋光的原因：含有手性碳、氮原子、或本身為手性分子2.影響旋光的因素：

A.手性碳的構(gòu)型:加和性

B.溶劑：麻黃堿-CHCl3（-)

–H2O

C.pH值:煙堿-中性（-)-酸性

D.濃度：北美黃連堿-95%E（-)

E.狀態(tài):吐根堿-CHCl3（-)-HCL鹽3.旋光和活性有關(guān)：

左旋體比右旋體活性強(qiáng):莨菪堿、去甲烏藥堿

L-莨菪堿的散瞳作用比D-莨菪堿大100倍右旋體活性強(qiáng):古柯堿二、旋光性三、溶解性（一）脂溶性生物堿

大多數(shù)叔胺堿和仲胺堿為親脂性，一般能溶于有機(jī)溶劑，尤其易溶于親脂性有機(jī)溶劑，如苯、乙醚、氯仿，特別易溶于氯仿?？扇苡诩状?、乙醇，溶于酸水，不溶或難溶于水和堿水

-----特殊：偽石蒜堿溶于水、喜樹堿僅溶于氯仿

三、溶解性（一）脂溶性生物堿三、溶解性（二）水溶性生物堿

含有季銨、胍基或氮氧化物的生物堿:易溶于水、酸水、堿水，可溶于甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑水溶性：氧化苦參堿(半極性配位鍵）＞苦參堿（溶于乙醚）NNONNOO三、溶解性（二）水溶性生物堿水溶性：氧化苦參堿(半極性配位三、溶解性（三）親脂又親水生物堿：分子較小的叔胺堿或液體生物堿可溶于低極性和極性有機(jī)溶劑，溶于堿水

苦參堿、煙堿、麻黃堿、秋水仙堿三、溶解性（三）親脂又親水生物堿：三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿

（1）兩性生物堿：既含堿性氮原子，又含酸性基團(tuán)，如酚羥基或羧基的生物堿

具酸堿兩性，既可溶于酸水，也可溶于堿水溶液，但在pH8~9時(shí)溶解性最差，易產(chǎn)生沉淀。

含酚羥基的叔胺堿（具酚羥基者常稱為酚性生物堿），可溶于稀堿溶液：嗎啡、青藤堿、藥根堿

含羧基的生物堿類似于水溶性堿：檳榔次堿、那碎因。易溶于水、酸水、堿水，可溶于甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿三、溶解性HMe藥根堿jatrorrhizineOONOMeOMe+OH-檳榔次堿三、溶解性HMe藥根堿jatrorrhizineOON三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿

（2）含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)生物堿：類似一般叔胺堿，但在堿水中可以開環(huán)形成羧酸鹽溶于水，加酸又復(fù)原。如喜樹堿三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿三、溶解性（五）生物堿鹽：具堿性的生物堿和酸成鹽，一般易溶于水，可溶于醇。生物堿鹽+OH-可溶于有機(jī)溶劑無機(jī)酸鹽＞有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽＞鹵代酸鹽；小分子有機(jī)酸鹽＞大分子有機(jī)酸鹽鹽酸鹽>氫溴酸鹽>氫碘酸鹽三、溶解性（五）生物堿鹽：三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物嗎啡：為酸性叔胺堿，難溶于氯仿、乙醚，可溶于水，鹽酸鹽可溶于氯仿石蒜堿：叔胺堿，難溶于有機(jī)溶劑，溶于水喜樹堿：不溶于一般有機(jī)溶劑，而溶于酸性氯仿石蒜堿

三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物石蒜堿三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物

④特殊生物堿鹽溶解度舉例：鹽酸鹽可溶于氯仿的有嗎啡、奎寧、奎尼定、吐根酚堿、罌粟堿、半邊蓮堿.

難溶于水的有紫堇堿鹽酸鹽、普托品鹽酸鹽、高石蒜堿的鹽酸鹽；普托品硝酸鹽；麻黃堿草酸鹽；小檗堿等季胺堿的鹵代酸鹽）三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物生物堿的溶解性小結(jié)游離生物堿親脂性叔胺堿和仲胺堿，溶于有機(jī)溶劑，不溶于堿水親水性主要指季胺堿和某些含N-氧化物生物堿；液體或分子較小的生物堿親脂又親水。如東莨菪堿、氧化苦參堿、煙堿、麻黃堿。具特殊官能團(tuán)兩性生物堿（嗎啡、小檗胺、檳榔次堿）：可溶于酸水及堿水，pH8～9產(chǎn)生沉淀。內(nèi)酯（或內(nèi)酰胺）結(jié)構(gòu)：類似一般叔胺堿，但在堿水中可以開環(huán)形成羧酸鹽溶于水，加酸又復(fù)原。生物堿的溶解性小結(jié)游離親脂性叔胺堿和仲胺堿，溶于有機(jī)溶劑，不生物堿鹽一般易溶于水，可溶于醇無機(jī)酸鹽＞有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽＞鹵代酸鹽；小分子有機(jī)酸鹽＞大分子有機(jī)酸鹽溶解性特殊的化合物嗎啡為酸性叔胺堿：難溶于氯仿、乙醚，可溶于水石蒜堿叔胺堿：難溶于有機(jī)溶劑，溶于水喜樹堿：不溶于一般有機(jī)溶劑，而溶于酸性氯仿高石蒜堿的鹽酸鹽：難溶于水，易溶于氯仿鹽酸小檗堿、麻黃堿草酸鹽：難溶于水生物一般易溶于水，可溶于醇無機(jī)酸鹽＞有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧堿性來源表示方法與結(jié)構(gòu)關(guān)系四、生物堿的堿性堿性來源四、生物堿的堿性四、生物堿的堿性（一）堿性來源根據(jù)Lewis酸堿電子理論，凡是能給出電子的分子、基團(tuán)或離子為堿；能接受電子的分子、基團(tuán)或離子為酸。生物堿分子中氮原子上的孤電子對，能給出電子或接受質(zhì)子而使生物堿顯堿性。四、生物堿的堿性（一）堿性來源根據(jù)Lewis酸堿電子理論，4.2化學(xué)性質(zhì)（二）表示方法：生物堿堿性大小可用堿的堿式離解常數(shù)pKb表示，也可用其共軛酸的酸式離解常數(shù)pKa表示。目前，生物堿堿性大小統(tǒng)一用pKa表示，pKa越大，堿性越強(qiáng)4.2化學(xué)性質(zhì)（二）表示方法：生物堿堿性大小可用堿的堿式產(chǎn)生原因N原子具有孤對電子，能接受質(zhì)子（H+）以配位鍵的形式結(jié)合而顯堿性理論依據(jù)表示方法pKa/pKb堿性大小與pKa關(guān)系pKa＜2為極弱堿，pKa2～7為弱堿pKa7～12為中強(qiáng)堿，pKa12以上為強(qiáng)堿堿性基團(tuán)pKa值順序胍基＞季胺堿＞N-烷雜環(huán)＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳雜環(huán)＞酰胺≈吡咯四、生物堿的堿性產(chǎn)生原因N原子具有孤對電子，能接受質(zhì)子（H+）以配位鍵的形式（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系

四、生物堿的堿性雜化方式電子效應(yīng)-誘導(dǎo)、共軛空間效應(yīng)氫鍵效應(yīng)堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系四、生物堿的堿性雜化方式電子效

（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系1．N雜化方式

N原子核外電子排布：

2s22px12py12pz1生物堿分子中氮原子的孤電子對在有機(jī)胺分子中為不等性雜化，其堿性強(qiáng)弱隨雜化程度的升高而增強(qiáng)雜化軌道中P軌道的成分增多、能量升高，成對電子的能量也隨之升高，易接受質(zhì)子，堿性增強(qiáng)。故堿性為sp3＞sp2＞sp。季銨堿分子中的氮原子離子狀態(tài)存在，同時(shí)含負(fù)離子態(tài)的OH，所以堿性強(qiáng)（pKa＞11）。四、生物堿的堿性（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系四、生物堿的堿性1．N雜化方式四、生物堿的堿性1．N雜化方式四、生物堿的堿性四氫異喹啉（SP3pKa9.5）

異喹啉（SP2pKa5.4）

氰類（SP中性）電效應(yīng)四氫異喹啉（SP3pKa9.5）異喹啉（SP2pK

生物堿分子中堿性基團(tuán)的pKa值大小順序一般是：

季銨堿＞N-烷雜環(huán)＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳雜環(huán)＞酰胺≈吡咯。天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件堿性類型雜化舉例脂肪胺脂氮環(huán)sp3

11.311.29.5芳雜環(huán)sp2

0.45.174.945.14氰基sp－C≡N(0~1)四、生物堿的堿性1．N雜化方式小結(jié)堿性類型雜化舉例脂肪胺sp311.3

生物堿的堿性強(qiáng)弱主要取決于分子結(jié)構(gòu)中氮原子的電子云密度，若電子云密度升高，則堿性增強(qiáng)，反之堿性下降。（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)

（2）．誘導(dǎo)-場效應(yīng)（3）．共軛效應(yīng)

2.電子效應(yīng)生物堿的堿性強(qiáng)弱主要取決于分子結(jié)構(gòu)中氮原子的電（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)

氮原子連接供電子基，使N上電子云密度增多，堿性增強(qiáng)

(如烷基等；但仲胺〉叔胺）氮原子附近有吸電子基時(shí)，可降低氮上電子云密度，則堿性下降。吸電子基：苯環(huán)、羥基、雙鍵、?；Ⅴヵ；?.電子效應(yīng)（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)2.電子效應(yīng)（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)

堿性：二甲胺>甲胺>氨

(CH3)2NHCH3-NH2(CH3)3NNH3PKa10.710.649.89.75

堿性：仲胺＞伯胺＞叔胺＞氨2.電子效應(yīng)（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)2.電子效應(yīng)如：苯異丙胺>麻黃堿>去甲麻黃堿

麻黃堿（pKa9.58）（甲基供電誘導(dǎo)效應(yīng)）

去甲基麻黃堿（pKa9.00）（羥基的吸電誘導(dǎo)效應(yīng)）

苯異丙胺（pKa9.80）（無羥基的吸電作用）

如：苯異丙胺>麻黃堿>去甲麻黃堿麻黃堿（pK（1）誘導(dǎo)效應(yīng):

酯?；?/p>

四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):雙鍵具有吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)。

四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):雙鍵具有吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)。四、生物堿的堿性四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):

氮雜縮醛(酮)生物堿的氮原子不處在橋頭，強(qiáng)堿性具有氮雜縮醛結(jié)構(gòu)的生物堿常易于質(zhì)子化而顯強(qiáng)堿性。如氮原子的鄰位碳上具α、β雙鍵或α-羥基者，可異構(gòu)成季銨堿，使堿性增強(qiáng)。四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):氮雜縮醛(酮)生物堿的氮醇型小檗堿（pKa11.5）

季胺型小檗堿醇型小檗堿（pKa11.5）季胺型小檗堿

在稠環(huán)中，氮雜縮醛體系中氮原子處于橋頭N時(shí)，因其具有剛性結(jié)構(gòu)不能發(fā)生質(zhì)子化異構(gòu)，相反由于OH的吸電效應(yīng)使堿性減小，堿性相對較弱。在稠環(huán)中，氮雜縮醛體系中氮原子處于橋頭N時(shí)，因其具有剛strychninepseudostrychnineN:處在橋頭，為剛性結(jié)構(gòu)，不發(fā)生未共用電子對的轉(zhuǎn)移，故不形成季銨堿。pka8.2pka5.6strychnine甲基苯環(huán)氨基其他烷基?；?、雙鍵羥基、醚氧供電子基吸電子基堿性增強(qiáng)堿性減弱甲基苯環(huán)氨基其他烷基?；?、雙鍵羥基、醚氧供電子基吸電子基堿性（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):

生物堿分子中同時(shí)含有兩個(gè)氮原子時(shí)，第一個(gè)氮原子質(zhì)子化后產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)的吸電基團(tuán)+NHR2，此時(shí)對第二個(gè)氮原子產(chǎn)生兩種降低其堿性的作用：誘導(dǎo)和場效應(yīng)。誘導(dǎo)效應(yīng)通過碳鏈傳遞，且隨碳鏈增長而漸降低。場效應(yīng)通過空間直接作用，又稱為直接效應(yīng)。若此時(shí)強(qiáng)的吸電基團(tuán)和第二個(gè)氮原子在空間上接近時(shí)，則直接效應(yīng)對其堿度的影響就更顯著。四、生物堿的堿性（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):四、生物堿的堿性（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（3）共軛效應(yīng)當(dāng)生物堿分子結(jié)構(gòu)中氮原子的孤電子對處于p-π

共軛狀態(tài)時(shí)，其堿性較未形成p-π

共軛的氮原子的堿性弱。苯胺型、酰胺型、烯胺型注意：氮原子的孤電子對p電子的軸與共軛體系的π電子軸共平面是產(chǎn)生p-π共軛效應(yīng)的必要條件。四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)

苯胺型酰胺型烯胺型（3）共軛效應(yīng)苯胺型酰（3）共軛效應(yīng)

1）苯胺型

堿性（pKa4.58）比相應(yīng)的環(huán)己胺（pKa10.14）弱的多四、生物堿的堿性

環(huán)己胺（pKa10.64）

苯胺（pKa4.58）

（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性環(huán)己胺苯（3）共軛效應(yīng)：毒扁豆堿（3）共軛效應(yīng)：毒扁豆堿2）烯胺型若為仲烯胺堿性較弱。若為叔烯胺，其氮原子的孤對電子與雙鍵的π電子可發(fā)生轉(zhuǎn)位生成季胺型共軛酸，則堿性較強(qiáng)。（3）共軛效應(yīng)2）烯胺型（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性pka11.94四、生物堿的堿性pka11.94烯胺型特例：稠環(huán)叔烯胺，N原子α,β-位有雙鍵可能轉(zhuǎn)化為季銨

蛇根堿

（serpentine）pka10.8

2）烯胺型烯胺型特例：稠環(huán)叔烯胺，N原子α,β-位有雙鍵可能轉(zhuǎn)化為季銨strychninepseudostrychnineneostrychnineN:處在橋頭，為剛性結(jié)構(gòu)，不發(fā)生未共用電子對的轉(zhuǎn)移，故不形成季銨堿。反而受雙鍵的誘導(dǎo)效應(yīng)影響，堿性減弱。pka8.2pka5.6pka3.8

2）烯胺型strychninepseudo

吡咯：吡咯

pka0.4吲哚吡啶pka5.25

2）烯胺型

咪唑：7.2脒：12.4咪唑：7.2脒：12.4胍基：13.6

接受質(zhì)子形成季胺離子，共軛酸的高度共振穩(wěn)定性,使共軛酸穩(wěn)定，pKa大，堿性強(qiáng)。胍基：13.6 接受質(zhì)子形成季胺離子，共軛酸的高度共（3）共軛效應(yīng)

3）酰胺型

堿性極弱，其氮原子上所結(jié)合的氫，甚至可被苛性堿置換。通常苯胺型生物堿堿性大于酰胺型

四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)

秋水仙堿（酰胺共軛pKa1.84）

3）酰胺型（3）共軛效應(yīng)秋水仙堿3）酰胺型（3）共軛效應(yīng)氮原子的孤電子對p電子的軸與共軛體系的π電子軸共平面是產(chǎn)生p-π共軛效應(yīng)的必要條件。

N,N-二甲基苯胺鄰甲基N,N-二甲基苯胺

(4.39)（5.15）

不在同平面（3）共軛效應(yīng)氮原子的孤電子對p電子的軸與共軛體系的π電子軸

3．空間效應(yīng)如果氮原子周圍的取代基分子較大，對氮原子構(gòu)成屏蔽作用，使氮原子難于接受質(zhì)子，造成堿性降低。

四、生物堿的堿性3．空間效應(yīng)如果氮原子周圍的取代基分子較莨菪堿（pka9.65）

東莨菪堿（環(huán)氧位阻pka6.20）

莨菪堿（pka9.65）東莨菪堿

麻黃堿（pKa9.58）甲基麻黃堿（pKa9.30）

麻黃堿（pKa9.58）甲基麻黃堿（pKa9.30）利血平（pKa6.07）

利血平（pKa6.07）利血平

N1-吲哚氮，中性；N2-脂環(huán)叔氮，一般叔氨pKa8~9，因C19－20直立鍵立體位阻堿性降低，pKa6.07利血平

當(dāng)生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于有利于形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵時(shí)，氮上的質(zhì)子不易離去，堿性強(qiáng)。4．氫鍵效應(yīng)當(dāng)生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件生物堿結(jié)構(gòu)中的堿性基團(tuán)與堿性強(qiáng)弱之間的關(guān)系為：胍基＞季銨堿＞脂肪胺和脂雜環(huán)＞芳胺和吡啶環(huán)＞多氮同環(huán)芳雜環(huán)＞酰胺基和吡咯環(huán)

四、生物堿的堿性生物堿結(jié)構(gòu)中的堿性基團(tuán)與堿性強(qiáng)弱之間的關(guān)系為：四、生物堿的堿胍>季銨堿>烷胺類（仲胺，叔胺）>芳胺類（芳雜環(huán)）>酰胺類

（pKa13.6）小檗堿（11.5）四氫異喹啉（9.5）異喹啉（5.4）（pKa<2）共軛酸高度離子型SP3雜化SP2雜化P—π共軛共振穩(wěn)定性類似無機(jī)堿（無雙鍵）（有雙鍵）通常情況下堿性強(qiáng)弱與pKa大小的關(guān)系如下pKa>11為強(qiáng)堿（胍、季胺堿）pKa7~11中強(qiáng)堿（脂肪胺類—仲胺、叔胺）pKa2~7弱堿（芳胺、芳氮雜環(huán)）pKa<2極弱堿（酰胺類）

胍>季銨堿>烷胺類（仲對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個(gè)，則需綜合考慮。一般來說，空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，空間效應(yīng)居主導(dǎo)地位；共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，共軛效應(yīng)居主導(dǎo)地位。對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個(gè)，則需綜合考慮。練習(xí)題

比較堿性強(qiáng)弱：練習(xí)題比較堿性強(qiáng)弱：練習(xí)題

比較堿性強(qiáng)弱：練習(xí)題比較堿性強(qiáng)弱：五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)（二）顯色反應(yīng)（定義；常用試劑）（三）色譜檢識五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)

生物堿在酸性水或稀醇中，與某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或配合物的反應(yīng)

1--原理：難溶的復(fù)鹽，絡(luò)合物

2--沉淀劑：

3--條件：酸性水，稀醇溶液

4--用途：判斷有無，定性鑒別，提取分離

五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)五、生物堿檢識1--反應(yīng)原理：生成復(fù)鹽和絡(luò)鹽五、生物堿檢識1--反應(yīng)原理：生成復(fù)鹽和絡(luò)鹽（一）沉淀反應(yīng)

試劑名稱組成

反應(yīng)特征重金屬鹽類碘化物復(fù)鹽類：碘-碘化鉀試劑

KII2紅棕色沉淀碘化汞鉀試劑

K2HgI4類白色沉淀碘化鉍鉀試劑

KBiI4黃至橘紅色沉淀雷氏銨鹽試劑

NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]

紅色沉淀或結(jié)晶2---沉淀試劑（一）沉淀反應(yīng)試劑名稱組成試劑名稱

組成

反應(yīng)特征大分子酸類：

硅鎢酸試劑

SiO212WO3nH2O淡黃或灰白色沉淀

磷鉬酸試劑H3PO412MO32H2O白色或黃褐色沉淀苦味酸試劑

黃色結(jié)晶苦酮酸試劑

黃色結(jié)晶（一）沉淀反應(yīng)試劑名稱組成生物堿沉淀劑化學(xué)名稱反應(yīng)現(xiàn)象反應(yīng)產(chǎn)物Dragendorff試劑碘化鉍鉀試劑桔紅色至黃色沉淀不溶性加成物Mayer試劑碘化汞鉀試劑類白色沉淀不溶性加成物Bertrad試劑硅鎢酸試劑類白色或淡黃色沉淀不溶性鹽Wagner試劑碘-碘化鉀試劑紅棕色沉淀疏松性絡(luò)合物Hager試劑苦味酸試劑黃色沉淀不溶性鹽雷氏銨鹽試劑硫氰酸鉻銨試劑黃色或紅色沉淀或結(jié)晶季銨堿鹽（一）沉淀反應(yīng)生物堿沉淀劑化學(xué)名稱反應(yīng)現(xiàn)象反應(yīng)產(chǎn)物Dragendorff試天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件3--反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量>50%；（當(dāng)醇含量>50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）（二）沉淀反應(yīng)3--反應(yīng)條件（二）沉淀反應(yīng)4—結(jié)果判斷（1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則陽性結(jié)果------不能判定Alk的存在陰性結(jié)果------可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀（二）沉淀反應(yīng)4—結(jié)果判斷（二）沉淀反應(yīng)5—反應(yīng)用途1）檢識反應(yīng)：是否存在生物堿，試管定性反應(yīng)（注意假陽性，假陰性）2）指導(dǎo)生物堿的提取分離

作為追蹤手段了解其是否提完全3）分離純化季銨型水溶性生物堿的雷氏銨鹽沉淀法：

用于生物堿的鑒定和含量測定（晶型，熔點(diǎn)）雷氏銨提取分離季銨，小分子生物堿不能沉淀。4）薄層或紙層色譜的顯色劑：改良碘化鉍鉀（Dragendorff）試劑---橘黃色（二）沉淀反應(yīng)5—反應(yīng)用途（二）沉淀反應(yīng)沉淀反應(yīng)小結(jié)

1）生物堿在酸水中或稀醇中與某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或配合物的反應(yīng)，稱為生物堿沉淀反應(yīng)。大多數(shù)生物堿能發(fā)生沉淀反應(yīng)（個(gè)別如仲胺麻黃堿、咖啡堿不反應(yīng)）。

2）反應(yīng)一定要在酸性條件下，生物堿成鹽溶于水方可反應(yīng)（個(gè)別如苦味酸在中性條件進(jìn)行）。

3）對生物堿的有無定性時(shí)，應(yīng)用三種以上試劑分別進(jìn)行反應(yīng)，均陽性或陰性方有可信性。沉淀反應(yīng)小結(jié)沉淀反應(yīng)小結(jié)4）水溶液中如有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)亦可與此類試劑產(chǎn)生陽性反應(yīng)，應(yīng)在被檢液中除掉這些成分。除掉方法工藝如圖：

（二）沉淀反應(yīng)沉淀反應(yīng)小結(jié)（二）沉淀反應(yīng)五、生物堿檢識（二）顯色反應(yīng)某些試劑能與一些生物堿反應(yīng)生成有顏色的溶液，該類反應(yīng)稱為生物堿顯色反應(yīng)，所使用的化學(xué)試劑稱為生物堿顯色試劑。顯色反應(yīng)可用于檢識和區(qū)別個(gè)別生物堿。常用的顯色劑有：

Mandelin試劑、Frohde試劑、Marquis試劑五、生物堿檢識（二）顯色反應(yīng)五、生物堿檢識顯色劑生物堿反應(yīng)顏色Mandelin試劑釩酸銨-濃硫酸莨菪堿紅色阿托品紅色奎寧淡橙色嗎啡藍(lán)紫色可待因藍(lán)色士的寧藍(lán)紫色Frohde試劑鉬酸鈉-濃硫酸烏頭堿黃棕色嗎啡紫轉(zhuǎn)棕黃連素棕綠色利血平黃~藍(lán)Marquis試劑甲醛-濃硫酸嗎啡橙至紫可待因藍(lán)色五、生物堿檢識顯色劑生物堿反應(yīng)顏色Mandelin試劑莨菪堿Labat’s反應(yīng)----亞甲二氧基Labat’s反應(yīng)

理化檢識

色譜檢識（補(bǔ)充）（薄層色譜；紙色譜；HPLC）五、生物堿檢識五、生物堿檢識

薄層色譜(TLC)

吸附劑：硅膠，氧化鋁，活性炭，纖維素移動相：各種溶劑系統(tǒng)

紙色譜(PC)

固定相：水、甲酰胺或緩沖溶液移動相：各種溶劑系統(tǒng)

高效液相色譜法(HPLC)

對結(jié)構(gòu)相似的生物堿的分離檢識可獲得滿意的效果3.色譜檢識

123五、生物堿檢識薄層色譜(TLC)紙色譜(PC)色譜檢識（一）薄層色譜

1．吸附薄層色譜法極性吸附劑一般用來分離和檢識弱極性和中等極性的生物堿，常用的極性吸附劑有硅膠和氧化鋁?；钚蕴康确菢O性吸附劑常用于分離極性較強(qiáng)的生物堿。生物堿薄層色譜所用流動相系統(tǒng)有中性和堿性兩種。五、生物堿檢識色譜檢識五、生物堿檢識硅膠（吸附能力弱弱酸性）適用于大多數(shù)生物堿，但強(qiáng)堿性生物堿可能出現(xiàn)Rf太小和復(fù)斑或拖尾（與硅膠的弱酸性成鹽），解決這一問題的辦法：1、堿液（0.1~0.5mol/LNaOH）制板2、堿性展開劑（中性展開劑+少許二乙胺或氨水）3．在層析槽中放一盛有氨水的小器皿五、生物堿檢識硅膠（吸附能力弱弱酸性）五、生物堿檢識顯色日光下（有顏色的生物堿小檗堿顯黃色斑點(diǎn)）觀察看熒光（有熒光的生物堿小檗堿有黃綠色熒光）噴顯色劑（碘化鉍鉀，對大多數(shù)生物堿顯橘紅色），注意排除甲酰胺的干擾（1100C加熱）顯色日光下（有顏色的生物堿小檗堿顯黃色斑點(diǎn)）觀察

2．分配薄層色譜法常見的生物堿，移動相采用氯仿為主的溶劑系統(tǒng)（先用固定相飽和）；以水為固定相選用硅膠、纖維素為支持劑，以甲酰胺為固定相的薄層色譜，適于分離弱極性和中等極性的薄層色譜，分離檢識水溶性的生物堿（鹽），可用BAW系統(tǒng)展開。五、生物堿檢識2．分配薄層色譜法五、生物堿檢識

（三）高效液相色譜法高效液相色譜法對結(jié)構(gòu)相似的生物堿的分離檢識可獲得滿意的效果。

L.Kursinszki,ImprovedRP-HPLCMethodforAnalysisofIsoquinolineAlkaloidsinExtractsofChelidoniummajusL,JChromatographia,OnlinePublication:19May2019A.Sarkozi1,AlkaloidCompositionofChelidoniummajusLStudiedbyDifferentChromatographicTechniques,JChromatographia,Onlinepublication:8March2019（四）毛細(xì)管電泳法

五、生物堿檢識（三）高效液相色譜法五、生物堿檢識天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄層色譜彩色圖集[M].廣東科技出版社，1993.中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄層色譜彩色圖集[黃連的TLC圖譜中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄層色譜彩色圖集[M].廣東科技出版社，1993.黃連的TLC圖譜中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄黃連的TLC條件中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄層色譜彩色圖集[M].廣東科技出版社，1993.黃連的TLC條件中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄黃柏的TLC圖譜中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄層色譜彩色圖集[M].廣東科技出版社，1993.黃柏的TLC圖譜中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄黃柏的TLC條件中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄層色譜彩色圖集[M].廣東科技出版社，1993.黃柏的TLC條件中國藥典委員會.中華人民共和國藥典中藥薄天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件98第9章生物堿Chapter9Alkaloids天然藥物化學(xué)第9章生物堿天然藥物化學(xué)吡啶類：主要是喹喏里西啶類（苦參所含生物堿，如苦參堿）。莨菪烷類：洋金花所含生物堿，如莨菪堿。異喹啉類：主要有芐基異喹啉類（如罌粟堿）、雙芐基異喹啉類（漢防己所含生物堿，如漢防己甲素）、原小檗堿類（黃連所含生物堿，如小檗堿）和嗎啡類（如嗎啡、可待因）。吲哚類：主要有色胺吲哚類（如吳茱萸堿）、單萜吲哚類（馬錢子所含生物堿，如士的寧）、二聚吲哚類（如長春堿、長春新堿）。萜類：烏頭所含生物堿（如烏頭堿）、紫杉醇。甾體：貝母堿有機(jī)胺類：麻黃所含生物堿，如麻黃堿、偽麻黃堿。吡啶類：主要是喹喏里西啶類（苦參所含生物堿，如苦參堿）。生物堿生物堿概述生物堿的分類和生源關(guān)系生物堿的理化性質(zhì)生物堿的提取和分離生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定二四3一3三3五生物堿生物堿概述生物堿的分類和生源關(guān)系生物堿的理化性質(zhì)生物堿I.性狀I(lǐng)I.旋光性III.溶解性IV.生物堿堿性V.生物堿的檢識第三節(jié)、生物堿的理化性質(zhì)

I.性狀第三節(jié)、生物堿的理化性質(zhì)一、性狀

組成：一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有Cl、S等；形態(tài)——多為結(jié)晶性固體，有些為非晶性粉末，少數(shù)為液體(如煙堿、檳榔堿)熔點(diǎn)：確定；雙熔點(diǎn)（防己諾林堿）揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)小分子、游離狀態(tài)生物堿具有揮發(fā)性和升華性（如咖啡堿具有升華性，麻黃堿能隨水蒸氣蒸餾）一、性狀

組成：一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有C一、性狀

味覺——多具苦味，個(gè)別有甜味（如甜菜堿）、少數(shù)呈辛辣味

（如胡椒堿）顏色——多為無色或白色，少數(shù)含有較長共軛體系而有色，小檗堿：黃色；血根堿：紅色；

小檗紅堿：紅色；一葉萩堿：淡黃色一、性狀

味覺——多具苦味，個(gè)別有甜味（如甜菜堿）、少數(shù)二、旋光性1.產(chǎn)生旋光的原因：含有手性碳、氮原子、或本身為手性分子2.影響旋光的因素：

A.手性碳的構(gòu)型:加和性

B.溶劑：麻黃堿-CHCl3（-)

–H2O

C.pH值:煙堿-中性（-)-酸性

D.濃度：北美黃連堿-95%E（-)

E.狀態(tài):吐根堿-CHCl3（-)-HCL鹽3.旋光和活性有關(guān)：

左旋體比右旋體活性強(qiáng):莨菪堿、去甲烏藥堿

L-莨菪堿的散瞳作用比D-莨菪堿大100倍右旋體活性強(qiáng):古柯堿二、旋光性三、溶解性（一）脂溶性生物堿

大多數(shù)叔胺堿和仲胺堿為親脂性，一般能溶于有機(jī)溶劑，尤其易溶于親脂性有機(jī)溶劑，如苯、乙醚、氯仿，特別易溶于氯仿?？扇苡诩状肌⒁掖?，溶于酸水，不溶或難溶于水和堿水

-----特殊：偽石蒜堿溶于水、喜樹堿僅溶于氯仿

三、溶解性（一）脂溶性生物堿三、溶解性（二）水溶性生物堿

含有季銨、胍基或氮氧化物的生物堿:易溶于水、酸水、堿水，可溶于甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑水溶性：氧化苦參堿(半極性配位鍵）＞苦參堿（溶于乙醚）NNONNOO三、溶解性（二）水溶性生物堿水溶性：氧化苦參堿(半極性配位三、溶解性（三）親脂又親水生物堿：分子較小的叔胺堿或液體生物堿可溶于低極性和極性有機(jī)溶劑，溶于堿水

苦參堿、煙堿、麻黃堿、秋水仙堿三、溶解性（三）親脂又親水生物堿：三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿

（1）兩性生物堿：既含堿性氮原子，又含酸性基團(tuán)，如酚羥基或羧基的生物堿

具酸堿兩性，既可溶于酸水，也可溶于堿水溶液，但在pH8~9時(shí)溶解性最差，易產(chǎn)生沉淀。

含酚羥基的叔胺堿（具酚羥基者常稱為酚性生物堿），可溶于稀堿溶液：嗎啡、青藤堿、藥根堿

含羧基的生物堿類似于水溶性堿：檳榔次堿、那碎因。易溶于水、酸水、堿水，可溶于甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿三、溶解性HMe藥根堿jatrorrhizineOONOMeOMe+OH-檳榔次堿三、溶解性HMe藥根堿jatrorrhizineOON三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿

（2）含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)生物堿：類似一般叔胺堿，但在堿水中可以開環(huán)形成羧酸鹽溶于水，加酸又復(fù)原。如喜樹堿三、溶解性（四）具特殊官能團(tuán)生物堿三、溶解性（五）生物堿鹽：具堿性的生物堿和酸成鹽，一般易溶于水，可溶于醇。生物堿鹽+OH-可溶于有機(jī)溶劑無機(jī)酸鹽＞有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽＞鹵代酸鹽；小分子有機(jī)酸鹽＞大分子有機(jī)酸鹽鹽酸鹽>氫溴酸鹽>氫碘酸鹽三、溶解性（五）生物堿鹽：三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物嗎啡：為酸性叔胺堿，難溶于氯仿、乙醚，可溶于水，鹽酸鹽可溶于氯仿石蒜堿：叔胺堿，難溶于有機(jī)溶劑，溶于水喜樹堿：不溶于一般有機(jī)溶劑，而溶于酸性氯仿石蒜堿

三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物石蒜堿三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物

④特殊生物堿鹽溶解度舉例：鹽酸鹽可溶于氯仿的有嗎啡、奎寧、奎尼定、吐根酚堿、罌粟堿、半邊蓮堿.

難溶于水的有紫堇堿鹽酸鹽、普托品鹽酸鹽、高石蒜堿的鹽酸鹽；普托品硝酸鹽；麻黃堿草酸鹽；小檗堿等季胺堿的鹵代酸鹽）三、溶解性（六）溶解性特殊的化合物生物堿的溶解性小結(jié)游離生物堿親脂性叔胺堿和仲胺堿，溶于有機(jī)溶劑，不溶于堿水親水性主要指季胺堿和某些含N-氧化物生物堿；液體或分子較小的生物堿親脂又親水。如東莨菪堿、氧化苦參堿、煙堿、麻黃堿。具特殊官能團(tuán)兩性生物堿（嗎啡、小檗胺、檳榔次堿）：可溶于酸水及堿水，pH8～9產(chǎn)生沉淀。內(nèi)酯（或內(nèi)酰胺）結(jié)構(gòu)：類似一般叔胺堿，但在堿水中可以開環(huán)形成羧酸鹽溶于水，加酸又復(fù)原。生物堿的溶解性小結(jié)游離親脂性叔胺堿和仲胺堿，溶于有機(jī)溶劑，不生物堿鹽一般易溶于水，可溶于醇無機(jī)酸鹽＞有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽＞鹵代酸鹽；小分子有機(jī)酸鹽＞大分子有機(jī)酸鹽溶解性特殊的化合物嗎啡為酸性叔胺堿：難溶于氯仿、乙醚，可溶于水石蒜堿叔胺堿：難溶于有機(jī)溶劑，溶于水喜樹堿：不溶于一般有機(jī)溶劑，而溶于酸性氯仿高石蒜堿的鹽酸鹽：難溶于水，易溶于氯仿鹽酸小檗堿、麻黃堿草酸鹽：難溶于水生物一般易溶于水，可溶于醇無機(jī)酸鹽＞有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧堿性來源表示方法與結(jié)構(gòu)關(guān)系四、生物堿的堿性堿性來源四、生物堿的堿性四、生物堿的堿性（一）堿性來源根據(jù)Lewis酸堿電子理論，凡是能給出電子的分子、基團(tuán)或離子為堿；能接受電子的分子、基團(tuán)或離子為酸。生物堿分子中氮原子上的孤電子對，能給出電子或接受質(zhì)子而使生物堿顯堿性。四、生物堿的堿性（一）堿性來源根據(jù)Lewis酸堿電子理論，4.2化學(xué)性質(zhì)（二）表示方法：生物堿堿性大小可用堿的堿式離解常數(shù)pKb表示，也可用其共軛酸的酸式離解常數(shù)pKa表示。目前，生物堿堿性大小統(tǒng)一用pKa表示，pKa越大，堿性越強(qiáng)4.2化學(xué)性質(zhì)（二）表示方法：生物堿堿性大小可用堿的堿式產(chǎn)生原因N原子具有孤對電子，能接受質(zhì)子（H+）以配位鍵的形式結(jié)合而顯堿性理論依據(jù)表示方法pKa/pKb堿性大小與pKa關(guān)系pKa＜2為極弱堿，pKa2～7為弱堿pKa7～12為中強(qiáng)堿，pKa12以上為強(qiáng)堿堿性基團(tuán)pKa值順序胍基＞季胺堿＞N-烷雜環(huán)＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳雜環(huán)＞酰胺≈吡咯四、生物堿的堿性產(chǎn)生原因N原子具有孤對電子，能接受質(zhì)子（H+）以配位鍵的形式（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系

四、生物堿的堿性雜化方式電子效應(yīng)-誘導(dǎo)、共軛空間效應(yīng)氫鍵效應(yīng)堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系四、生物堿的堿性雜化方式電子效

（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系1．N雜化方式

N原子核外電子排布：

2s22px12py12pz1生物堿分子中氮原子的孤電子對在有機(jī)胺分子中為不等性雜化，其堿性強(qiáng)弱隨雜化程度的升高而增強(qiáng)雜化軌道中P軌道的成分增多、能量升高，成對電子的能量也隨之升高，易接受質(zhì)子，堿性增強(qiáng)。故堿性為sp3＞sp2＞sp。季銨堿分子中的氮原子離子狀態(tài)存在，同時(shí)含負(fù)離子態(tài)的OH，所以堿性強(qiáng)（pKa＞11）。四、生物堿的堿性（三）堿性強(qiáng)度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系四、生物堿的堿性1．N雜化方式四、生物堿的堿性1．N雜化方式四、生物堿的堿性四氫異喹啉（SP3pKa9.5）

異喹啉（SP2pKa5.4）

氰類（SP中性）電效應(yīng)四氫異喹啉（SP3pKa9.5）異喹啉（SP2pK

生物堿分子中堿性基團(tuán)的pKa值大小順序一般是：

季銨堿＞N-烷雜環(huán)＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳雜環(huán)＞酰胺≈吡咯。天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件堿性類型雜化舉例脂肪胺脂氮環(huán)sp3

11.311.29.5芳雜環(huán)sp2

0.45.174.945.14氰基sp－C≡N(0~1)四、生物堿的堿性1．N雜化方式小結(jié)堿性類型雜化舉例脂肪胺sp311.3

生物堿的堿性強(qiáng)弱主要取決于分子結(jié)構(gòu)中氮原子的電子云密度，若電子云密度升高，則堿性增強(qiáng)，反之堿性下降。（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)

（2）．誘導(dǎo)-場效應(yīng)（3）．共軛效應(yīng)

2.電子效應(yīng)生物堿的堿性強(qiáng)弱主要取決于分子結(jié)構(gòu)中氮原子的電（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)

氮原子連接供電子基，使N上電子云密度增多，堿性增強(qiáng)

(如烷基等；但仲胺〉叔胺）氮原子附近有吸電子基時(shí)，可降低氮上電子云密度，則堿性下降。吸電子基：苯環(huán)、羥基、雙鍵、?；Ⅴヵ；?.電子效應(yīng)（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)2.電子效應(yīng)（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)

堿性：二甲胺>甲胺>氨

(CH3)2NHCH3-NH2(CH3)3NNH3PKa10.710.649.89.75

堿性：仲胺＞伯胺＞叔胺＞氨2.電子效應(yīng)（1）．誘導(dǎo)效應(yīng)2.電子效應(yīng)如：苯異丙胺>麻黃堿>去甲麻黃堿

麻黃堿（pKa9.58）（甲基供電誘導(dǎo)效應(yīng)）

去甲基麻黃堿（pKa9.00）（羥基的吸電誘導(dǎo)效應(yīng)）

苯異丙胺（pKa9.80）（無羥基的吸電作用）

如：苯異丙胺>麻黃堿>去甲麻黃堿麻黃堿（pK（1）誘導(dǎo)效應(yīng):

酯?；?/p>

四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):雙鍵具有吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)。

四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):雙鍵具有吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)。四、生物堿的堿性四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):

氮雜縮醛(酮)生物堿的氮原子不處在橋頭，強(qiáng)堿性具有氮雜縮醛結(jié)構(gòu)的生物堿常易于質(zhì)子化而顯強(qiáng)堿性。如氮原子的鄰位碳上具α、β雙鍵或α-羥基者，可異構(gòu)成季銨堿，使堿性增強(qiáng)。四、生物堿的堿性（1）誘導(dǎo)效應(yīng):氮雜縮醛(酮)生物堿的氮醇型小檗堿（pKa11.5）

季胺型小檗堿醇型小檗堿（pKa11.5）季胺型小檗堿

在稠環(huán)中，氮雜縮醛體系中氮原子處于橋頭N時(shí)，因其具有剛性結(jié)構(gòu)不能發(fā)生質(zhì)子化異構(gòu)，相反由于OH的吸電效應(yīng)使堿性減小，堿性相對較弱。在稠環(huán)中，氮雜縮醛體系中氮原子處于橋頭N時(shí)，因其具有剛strychninepseudostrychnineN:處在橋頭，為剛性結(jié)構(gòu)，不發(fā)生未共用電子對的轉(zhuǎn)移，故不形成季銨堿。pka8.2pka5.6strychnine甲基苯環(huán)氨基其他烷基?；㈦p鍵羥基、醚氧供電子基吸電子基堿性增強(qiáng)堿性減弱甲基苯環(huán)氨基其他烷基?；?、雙鍵羥基、醚氧供電子基吸電子基堿性（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):

生物堿分子中同時(shí)含有兩個(gè)氮原子時(shí)，第一個(gè)氮原子質(zhì)子化后產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)的吸電基團(tuán)+NHR2，此時(shí)對第二個(gè)氮原子產(chǎn)生兩種降低其堿性的作用：誘導(dǎo)和場效應(yīng)。誘導(dǎo)效應(yīng)通過碳鏈傳遞，且隨碳鏈增長而漸降低。場效應(yīng)通過空間直接作用，又稱為直接效應(yīng)。若此時(shí)強(qiáng)的吸電基團(tuán)和第二個(gè)氮原子在空間上接近時(shí)，則直接效應(yīng)對其堿度的影響就更顯著。四、生物堿的堿性（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):四、生物堿的堿性（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（2）誘導(dǎo)-場效應(yīng):（3）共軛效應(yīng)當(dāng)生物堿分子結(jié)構(gòu)中氮原子的孤電子對處于p-π

共軛狀態(tài)時(shí)，其堿性較未形成p-π

共軛的氮原子的堿性弱。苯胺型、酰胺型、烯胺型注意：氮原子的孤電子對p電子的軸與共軛體系的π電子軸共平面是產(chǎn)生p-π共軛效應(yīng)的必要條件。四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)

苯胺型酰胺型烯胺型（3）共軛效應(yīng)苯胺型酰（3）共軛效應(yīng)

1）苯胺型

堿性（pKa4.58）比相應(yīng)的環(huán)己胺（pKa10.14）弱的多四、生物堿的堿性

環(huán)己胺（pKa10.64）

苯胺（pKa4.58）

（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性環(huán)己胺苯（3）共軛效應(yīng)：毒扁豆堿（3）共軛效應(yīng)：毒扁豆堿2）烯胺型若為仲烯胺堿性較弱。若為叔烯胺，其氮原子的孤對電子與雙鍵的π電子可發(fā)生轉(zhuǎn)位生成季胺型共軛酸，則堿性較強(qiáng)。（3）共軛效應(yīng)2）烯胺型（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性pka11.94四、生物堿的堿性pka11.94烯胺型特例：稠環(huán)叔烯胺，N原子α,β-位有雙鍵可能轉(zhuǎn)化為季銨

蛇根堿

（serpentine）pka10.8

2）烯胺型烯胺型特例：稠環(huán)叔烯胺，N原子α,β-位有雙鍵可能轉(zhuǎn)化為季銨strychninepseudostrychnineneostrychnineN:處在橋頭，為剛性結(jié)構(gòu)，不發(fā)生未共用電子對的轉(zhuǎn)移，故不形成季銨堿。反而受雙鍵的誘導(dǎo)效應(yīng)影響，堿性減弱。pka8.2pka5.6pka3.8

2）烯胺型strychninepseudo

吡咯：吡咯

pka0.4吲哚吡啶pka5.25

2）烯胺型

咪唑：7.2脒：12.4咪唑：7.2脒：12.4胍基：13.6

接受質(zhì)子形成季胺離子，共軛酸的高度共振穩(wěn)定性,使共軛酸穩(wěn)定，pKa大，堿性強(qiáng)。胍基：13.6 接受質(zhì)子形成季胺離子，共軛酸的高度共（3）共軛效應(yīng)

3）酰胺型

堿性極弱，其氮原子上所結(jié)合的氫，甚至可被苛性堿置換。通常苯胺型生物堿堿性大于酰胺型

四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)四、生物堿的堿性（3）共軛效應(yīng)

秋水仙堿（酰胺共軛pKa1.84）

3）酰胺型（3）共軛效應(yīng)秋水仙堿3）酰胺型（3）共軛效應(yīng)氮原子的孤電子對p電子的軸與共軛體系的π電子軸共平面是產(chǎn)生p-π共軛效應(yīng)的必要條件。

N,N-二甲基苯胺鄰甲基N,N-二甲基苯胺

(4.39)（5.15）

不在同平面（3）共軛效應(yīng)氮原子的孤電子對p電子的軸與共軛體系的π電子軸

3．空間效應(yīng)如果氮原子周圍的取代基分子較大，對氮原子構(gòu)成屏蔽作用，使氮原子難于接受質(zhì)子，造成堿性降低。

四、生物堿的堿性3．空間效應(yīng)如果氮原子周圍的取代基分子較莨菪堿（pka9.65）

東莨菪堿（環(huán)氧位阻pka6.20）

莨菪堿（pka9.65）東莨菪堿

麻黃堿（pKa9.58）甲基麻黃堿（pKa9.30）

麻黃堿（pKa9.58）甲基麻黃堿（pKa9.30）利血平（pKa6.07）

利血平（pKa6.07）利血平

N1-吲哚氮，中性；N2-脂環(huán)叔氮，一般叔氨pKa8~9，因C19－20直立鍵立體位阻堿性降低，pKa6.07利血平

當(dāng)生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于有利于形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵時(shí)，氮上的質(zhì)子不易離去，堿性強(qiáng)。4．氫鍵效應(yīng)當(dāng)生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件生物堿結(jié)構(gòu)中的堿性基團(tuán)與堿性強(qiáng)弱之間的關(guān)系為：胍基＞季銨堿＞脂肪胺和脂雜環(huán)＞芳胺和吡啶環(huán)＞多氮同環(huán)芳雜環(huán)＞酰胺基和吡咯環(huán)

四、生物堿的堿性生物堿結(jié)構(gòu)中的堿性基團(tuán)與堿性強(qiáng)弱之間的關(guān)系為：四、生物堿的堿胍>季銨堿>烷胺類（仲胺，叔胺）>芳胺類（芳雜環(huán)）>酰胺類

（pKa13.6）小檗堿（11.5）四氫異喹啉（9.5）異喹啉（5.4）（pKa<2）共軛酸高度離子型SP3雜化SP2雜化P—π共軛共振穩(wěn)定性類似無機(jī)堿（無雙鍵）（有雙鍵）通常情況下堿性強(qiáng)弱與pKa大小的關(guān)系如下pKa>11為強(qiáng)堿（胍、季胺堿）pKa7~11中強(qiáng)堿（脂肪胺類—仲胺、叔胺）pKa2~7弱堿（芳胺、芳氮雜環(huán)）pKa<2極弱堿（酰胺類）

胍>季銨堿>烷胺類（仲對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個(gè)，則需綜合考慮。一般來說，空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，空間效應(yīng)居主導(dǎo)地位；共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，共軛效應(yīng)居主導(dǎo)地位。對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個(gè)，則需綜合考慮。練習(xí)題

比較堿性強(qiáng)弱：練習(xí)題比較堿性強(qiáng)弱：練習(xí)題

比較堿性強(qiáng)弱：練習(xí)題比較堿性強(qiáng)弱：五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)（二）顯色反應(yīng)（定義；常用試劑）（三）色譜檢識五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)

生物堿在酸性水或稀醇中，與某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或配合物的反應(yīng)

1--原理：難溶的復(fù)鹽，絡(luò)合物

2--沉淀劑：

3--條件：酸性水，稀醇溶液

4--用途：判斷有無，定性鑒別，提取分離

五、生物堿檢識（一）沉淀反應(yīng)五、生物堿檢識1--反應(yīng)原理：生成復(fù)鹽和絡(luò)鹽五、生物堿檢識1--反應(yīng)原理：生成復(fù)鹽和絡(luò)鹽（一）沉淀反應(yīng)

試劑名稱組成

反應(yīng)特征重金屬鹽類碘化物復(fù)鹽類：碘-碘化鉀試劑

KII2紅棕色沉淀碘化汞鉀試劑

K2HgI4類白色沉淀碘化鉍鉀試劑

KBiI4黃至橘紅色沉淀雷氏銨鹽試劑

NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]

紅色沉淀或結(jié)晶2---沉淀試劑（一）沉淀反應(yīng)試劑名稱組成試劑名稱

組成

反應(yīng)特征大分子酸類：

硅鎢酸試劑

SiO212WO3nH2O淡黃或灰白色沉淀

磷鉬酸試劑H3PO412MO32H2O白色或黃褐色沉淀苦味酸試劑

黃色結(jié)晶苦酮酸試劑

黃色結(jié)晶（一）沉淀反應(yīng)試劑名稱組成生物堿沉淀劑化學(xué)名稱反應(yīng)現(xiàn)象反應(yīng)產(chǎn)物Dragendorff試劑碘化鉍鉀試劑桔紅色至黃色沉淀不溶性加成物Mayer試劑碘化汞鉀試劑類白色沉淀不溶性加成物Bertrad試劑硅鎢酸試劑類白色或淡黃色沉淀不溶性鹽Wagner試劑碘-碘化鉀試劑紅棕色沉淀疏松性絡(luò)合物Hager試劑苦味酸試劑黃色沉淀不溶性鹽雷氏銨鹽試劑硫氰酸鉻銨試劑黃色或紅色沉淀或結(jié)晶季銨堿鹽（一）沉淀反應(yīng)生物堿沉淀劑化學(xué)名稱反應(yīng)現(xiàn)象反應(yīng)產(chǎn)物Dragendorff試天然藥物化學(xué)教學(xué)資料天然藥化9生物堿2課件3--反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量>50%；（當(dāng)醇含量>50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）（二）沉淀反應(yīng)3--反應(yīng)條件（二）沉淀反應(yīng)4—結(jié)果判斷（1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則陽性結(jié)果------不能判定Alk的存在陰性結(jié)果------可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀（二）沉淀反應(yīng)4—結(jié)果判斷（二）沉淀反應(yīng)5—反應(yīng)用途1）檢識反應(yīng)：是否存在生物堿，試管定性反應(yīng)（注意假陽性，假陰性）2）指導(dǎo)生物堿的提取分離

作為追蹤手段了解其是否提完全3）分離純化季銨型水