抗血小板藥物課件

抗血小板藥物

湘雅醫(yī)院藥學(xué)部

臨床藥學(xué)

戴婷婷抗血小板藥物 抗血小板藥物水楊酸類--阿司匹林噻吩吡啶類—氯吡格雷非噻吩吡啶類—替格瑞洛GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班抗血小板藥物水楊酸類--阿司匹林凝血瀑布血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GPIIb/IIIaInhibitors替羅非班溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制劑組織因子Xa因子凝血酶原凝血酶血小板TXA2ADP活化血小板纖維蛋白原交聯(lián)血小板聚集Aspirin纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解膠原蛋白粒細(xì)胞組織因子抑制劑抗凝血酶抗凝血酶纖溶酶血栓抗血栓藥物作用機(jī)制比較凝血瀑布血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GPIIb/III抗血小板藥物作用機(jī)制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴(kuò)增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑：替羅非班xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308抗血小板藥物作用機(jī)制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12AD阿司匹林1阿司匹林抵抗2阿司匹林過敏反應(yīng)（阿司匹林性哮喘）3阿司匹林抵抗、過敏的預(yù)防及處理阿司匹林阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；?，導(dǎo)致COX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制PLT聚集。

阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理

臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)ASA對(duì)血小板的一種或多種功能沒有抑制性的影響。阿司匹林抵抗臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)岮SA抵抗的定義阿司匹林抵抗（符合２條以上）*０.５mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥２０％*５umol/lＡＤＰ誘導(dǎo)的血小板聚集率≥７０％*快速血小板功能檢測(cè)阿司匹林反應(yīng)單位≥５５０ASA抵抗的定義阿司匹林抵抗（符合２條以上）ASA抵抗發(fā)生率心衰患者中ASA抵抗發(fā)生率56%（DavidCS，2002），穩(wěn)定性心絞痛患者ASA抵抗發(fā)生率29.2%（GumPA,2001)急性心?；颊逜SA抵抗發(fā)生率35-40%（KjellA,2003）。ASA抵抗發(fā)生率（1）外源性因素如吸煙，運(yùn)動(dòng)和精神壓力導(dǎo)致去甲腎上腺素水平增高，非甾體類抗炎藥的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用，ASA劑量不足，血小板壽命短、更新過快等。ASA抵抗的機(jī)制ASA抵抗的機(jī)制ASA抵抗的機(jī)制

（2）內(nèi)源性因素如COX-2未被抑制，COX-1的多態(tài)性，有核細(xì)胞中新生的COX-1未被抑制，自由射線等非酶途徑導(dǎo)致花生四烯酸過氧化，脂氧酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致12羥花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多態(tài)性等。ASA抵抗的機(jī)制

（2）內(nèi)源性因素如COX-2未被抑制，阿司匹林過敏

癥狀：1哮喘和/或鼻炎2蕁麻疹/血管性水腫這2個(gè)類型發(fā)病機(jī)制的共同特點(diǎn)是：通過抑制COX-I產(chǎn)生的反應(yīng)（藥理機(jī)制），誘發(fā)藥物之間有交叉性。阿司匹林過敏

癥狀：阿司匹林過敏

3無菌性腦膜炎(AsepticMeningitis)4過敏性肺炎(HypersensitivityPneumonitis)

后面這兩個(gè)個(gè)類型，只是對(duì)某一種藥物的反應(yīng)，NSAIDs之間無交叉，屬變態(tài)反應(yīng)/類變態(tài)反應(yīng)（免疫機(jī)制）（allergic/pseudoallergicreaction）阿司匹林過敏

3無菌性腦膜炎(AsepticMenin阿司匹林哮喘發(fā)病率阿司匹林哮喘是一種常見病

(國(guó)外數(shù)據(jù))哮喘患者問卷調(diào)查研究芬蘭8.8%；澳大利亞11.0%；波蘭4.3%，女性多見2.3：1

兒童少見多為重癥哮喘，死亡率明顯高于普通哮喘阿司匹林哮喘發(fā)病率哮喘癥狀1---藥物作用相指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘發(fā)作所持續(xù)的這一段時(shí)間。

典型表現(xiàn)：服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時(shí)或稍長(zhǎng)時(shí)間后，即會(huì)引起劇烈的哮喘絕大多數(shù)患者的潛伏期為30分鐘左右哮喘發(fā)作一般很重，常有紫紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安哮喘癥狀1---藥物作用相指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘發(fā)作癥狀2---非藥物作用相系指在藥物作用相之外的時(shí)間在非藥物作用相，患者?？梢蚍N種其他原因誘發(fā)哮喘發(fā)作在非藥物作用相哮喘的發(fā)作一般比較緩和，遠(yuǎn)不如藥物作用相那樣來勢(shì)兇猛和嚴(yán)重癥狀2---非藥物作用相系指在藥物作用相之外的時(shí)間環(huán)氧化物酶的表達(dá)COX1－－維持細(xì)胞正常功能（HousekeepingEnzyme）COX2－－在生理情況下幾乎不被表達(dá)，只有在細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α等）或炎性介質(zhì)（如緩激肽）存在下才被表達(dá)環(huán)氧化物酶的表達(dá)COX1－－維持細(xì)胞正常功能COX2/COX1（IC50）舉例COX2/COX1（IC50）舉例

COX2/COX1（IC50）的比值越大

越容易引起阿司匹林哮喘COX2/COX1（IC50）的比值越大阿司匹林哮喘預(yù)防發(fā)作1.避免服用阿司匹林及其復(fù)方制劑2.避免服用所有NSAIDs類藥物避免服用添加檸檬黃食用色素的食品（特別是飲料）及糖衣片阿司匹林哮喘預(yù)防發(fā)作1.避免服用阿司匹林及其復(fù)阿司匹林抵抗和過敏的處理ASA的替代治療：可考慮用氯吡格雷替代。阿司匹林抵抗和過敏的處理氯吡格雷與PPI、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用氯吡格雷反應(yīng)多樣性:氯吡格雷抵抗氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應(yīng)氯吡格雷PPI與氯吡格雷：警惕氯吡格雷與PPI相互作用，避免氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑等合用；

建議選用：泮托拉唑。

PPI與氯吡格雷：氯吡格雷說明書氯吡格雷說明書氯吡格雷–ADME吸收(Absorption)約50%藥物被吸收，吸收量的85%被酯酶水解為羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用。分布(Distribution)氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白可逆性結(jié)合（分別為98%和94%）代謝(Metabolism)為前體藥，需氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由CYP2B6/3A4調(diào)節(jié)，1A1/1A2/2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。

（前體藥，需2步代謝活化）排泄(Excretion)原型及代謝物經(jīng)尿液（50%）和糞便（46%）排泄。t1/2為8小時(shí)氯吡格雷中文說明書氯吡格雷需要經(jīng)過多個(gè)酶的2步活化，就存在:CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致的個(gè)體療效差異（nonresponse）

氯吡格雷–ADME吸收(Absorption)約50%藥由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用。11.氯吡格雷中文說明書由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物合用合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲(優(yōu)降糖)

、格列齊特(達(dá)美康)

、格列吡嗪等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)增加。藥物相互作用機(jī)制不明確，可能與肝藥酶之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制其代謝成活化產(chǎn)物。氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物合用合用磺脲類降糖藥物：例如格抗血小板藥物課件抗血小板藥物課件

氯吡格雷抵抗

用藥后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率降低值小于基礎(chǔ)值的10%，或血小板受體（P選擇素）陽(yáng)性率在用藥后降低不超過10%。氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%~35%之間。

氯吡格雷抵抗用藥后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率降低值小

疾病

基因劑量時(shí)間檢驗(yàn)方法氯吡格雷抵抗的機(jī)制及影響因素疾病基因劑量時(shí)間檢驗(yàn)方法氯吡格雷抵抗的機(jī)制氯吡格雷抵抗的處理方法

一、加大藥物劑量

二、換用其他藥物：替格瑞洛氯吡格雷抵抗的處理方法一、加大藥物劑量氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷損傷機(jī)制損傷特點(diǎn)預(yù)防和處理氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷局部作用：對(duì)消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障2.全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致PG生成減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主要抑制COX-1進(jìn)而使PG合成減少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻礙新生血管生成和阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)，影響潰瘍愈合。氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：1．發(fā)生時(shí)間：服藥后12個(gè)月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段，3個(gè)月達(dá)高峰2.與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加

＜100mg/d、100～200mg/d、＞200mg/d總出血事件發(fā)生率

3.7%11.3%9.8%

因此建議阿司匹林長(zhǎng)期使用的最佳劑量為75~100mg/d3.與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對(duì)胃黏膜直接損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)表明泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險(xiǎn)抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：4.與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，

年齡越高，危險(xiǎn)越大，因此在使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊小劑量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：

年齡≤65歲者為1.1%；年齡＞65歲者為10.7%5.與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險(xiǎn)性。因此在開始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為：低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素K拮抗劑(VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時(shí)為7.4，阿司匹林與VKA聯(lián)合時(shí)為5.3，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時(shí)為2.3

聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險(xiǎn)性抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防

1．識(shí)別高危人群：

高齡是消化道損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到破壞或減弱。對(duì)于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小板治療時(shí)，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林的劑量不要超過100mg/d

既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險(xiǎn)性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險(xiǎn)增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15%

危險(xiǎn)因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防2．合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：

阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重消化道出血發(fā)生的危險(xiǎn)，因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群如植入藥物洗脫支架的患者需要更長(zhǎng)時(shí)間的雙重抗血小板治療，故高?；颊邞?yīng)盡量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會(huì)加重已存在的消化道損傷，聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時(shí)給予PPI長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防3．檢測(cè)Hp：對(duì)于長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推薦的篩查方法為

13C/14C呼氣試驗(yàn)、糞便Hp檢測(cè)，檢測(cè)前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防4．應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷：

PPI能明顯降低阿司匹（300mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑H2RA

因服用阿司匹林后12個(gè)月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個(gè)月達(dá)高峰，根據(jù)高危患者的情況，決定PPI聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防

抗血小板藥物消化道損傷的處理

1．是否停用抗血小板藥物，因人而異：發(fā)生消化道損傷時(shí)，是否停用抗血小板藥物需根據(jù)損傷的危險(xiǎn)和心腦血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)。如僅為消化不良，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑

如發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合如發(fā)生嚴(yán)重出血，對(duì)于某些患者停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，如ACS和近期行PCI的患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。

嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)需停用所有的抗凝和抗血小板藥物抗血小板藥物消化道損傷的處理

抗血小板藥物消化道損傷的處理2．不推薦替代治療：對(duì)潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林3.消化道損傷的治療：PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物4.急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時(shí)停藥應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容>25%或血紅蛋白>80g/L的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時(shí)可考慮輸血小板抗血小板藥物消化道損傷的處理替格瑞洛特殊不良反應(yīng)：呼吸困難(發(fā)生機(jī)制)藥物相互作用替格瑞洛呼吸困難在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)；研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系；替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。

呼吸困難在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有1替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制腺苷途徑可逆抑制P2Y12受體途徑替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12

受體1,2抗血小板效應(yīng)抑制ENT-13,4,5加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致:*額外的血小板聚集/活化抑制作用?3心肌保護(hù)6血管舒張5,7,8炎癥調(diào)節(jié)呼吸困難7*Seeback-upslidesforfurtherinformation;?Seefigure.FigureadaptedfromNylanderS,etal.(2013).

AC,腺苷酸環(huán)化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,環(huán)磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體.1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964–1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867–1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-17.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121–5126.紅細(xì)胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12受體1,2血小板P2Y12

受體途徑活化的血小板釋放ADP1ADP與P2Y12受體結(jié)合血小板表面的G-蛋白-偶聯(lián)受體2促進(jìn)ADP進(jìn)一步分泌1招募更多的血小板2促進(jìn)血小板黏附2DaviGD,etal.NEnglJMed.2007;357:2482-2494;MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275;DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.Figureanimationcanbeseenwhenslideisdownloaded1.MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275.2.DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.血小板P2Y12受體途徑活化的血小板釋放ADP1Davi替格瑞洛抑制血小板P2Y12受體無需肝臟代謝激活快速腸道吸收與P2Y12受體可逆結(jié)合[Husted2009:A,B]HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.替格瑞洛抑制血小板P2Y12受體無需肝臟代謝激活快速腸道吸替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合vanGiezenJJJ.EurHeartJ.2008;10

(SupplD):D23-D29;HustedS,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047;GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛高選擇性作用于P2Y12受體1與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛不阻斷ADP的結(jié)合1，2替格瑞洛阻斷ADP-介導(dǎo)的受體信號(hào)傳導(dǎo)1，2停藥之后，替格瑞洛的失效表現(xiàn)為隨著血藥濃度逐漸下降21.vanGiezenJJJ.JThromboHaemost.2009;7:1556-1565.2.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合vanGiezenJJJ替格瑞洛和腺苷途徑MarcoCattaneo,etc.Adenosine-MediatedEffectsofTicagrelorEvidenceandPotentialClinicalRelevance.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyVol.63,No.23,2014替格瑞洛和腺苷途徑替格瑞洛增加血漿腺苷濃度LaurentBonello,TicagrelorIncreasesAdenosinePlasmaConcentrationinPatientsWithanAcuteCoronarySyndrome。JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，Vol.63,No.9,2014替格瑞洛增加血漿腺苷濃度LaurentBonello,T新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)生率可能性大，而與ENT1腺苷途徑相關(guān)度小新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)替格瑞洛–ADME一般特征替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致呈正比吸收(Absorption)經(jīng)小腸迅速吸收，達(dá)到最大血漿濃度（tmax）的中位時(shí)間為1.5h平均絕對(duì)生物利用度為36%，攝入高脂肪食物可導(dǎo)致曲線下面積(AUC)增加21%分布(Distribution)替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物與人體血漿蛋白廣泛結(jié)合（>90%)代謝(Metabolism)主要在肝臟經(jīng)CYP3A4/5代謝可代謝為活性代謝物和/或無活性代謝物活性代謝物全身暴露約為替格瑞洛的30~40%排泄(Excretion)主要通過肝臟代謝清除，57.8%糞便排泄，26.5%尿液排泄活性代謝物主要通過膽汁排泄消除替格瑞洛平均半衰期（t1/2）約為7小時(shí)，活性代謝物為9小時(shí)替格瑞洛中文說明書替格瑞洛–ADME一般特征替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會(huì)增加至2～3倍。意味著發(fā)生他丁藥物引起的橫紋肌溶解癥、肝損事件概率增加。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無影響。與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機(jī)制替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。辛伐他汀、洛伐他汀也主要通過CYP3A4代謝。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機(jī)制替格瑞洛藥物相互作用CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。替格瑞洛藥物相互作用CYP3A抑制劑：抗血小板藥物課件替格瑞洛與地高辛地高辛（P-gporＰ-糖蛋白底物）替格瑞洛是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。替格瑞洛與地高辛地高辛（P-gporＰ-糖蛋白底物治療藥物需監(jiān)測(cè)的品種

治療藥物需監(jiān)測(cè)的品種1,2–Stability+Solubility3–藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)4–Pgpefflux+CYP3A45-Hepaticfirstpasseffect1,2–Stability+SolubilityPGP經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)=親脂性藥物P-糖蛋白（P-gp）將藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞膜PGP經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)=親脂性藥物P-肝臟藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Transporter)可溶性載體SLCATP-結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體ABC肝臟藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Transporter)可溶性載體ATP-抗血小板藥物課件替羅非班特殊不良反應(yīng)：血小板減少癥出血替羅非班替羅非班–ADME基本特點(diǎn)替羅非班對(duì)離體血小板聚集的抑制劑量和濃度成正比吸收(Absorption)注射劑直接入血，無吸收過程分布(Distribution)與人體血漿蛋白廣泛結(jié)合（>90%)代謝(Metabolism)以推薦劑量靜注給藥，在5min起效，30min后可達(dá)高于90％抑制率．停止使用替羅非班，血小板的聚集功能恢復(fù)，替羅非班對(duì)血小板聚集的抑制是可逆的．排泄(Excretion)65%腎臟排泄（大部分原型）

25%糞便排泄（大部分原型）本藥在體內(nèi)很少代謝。半衰期:約為2小時(shí)替羅非班–ADME基本特點(diǎn)替羅非班對(duì)離體血小板聚集的抑制替羅非班引起的血小板減少癥可能的機(jī)制為免疫反應(yīng)，替羅非班誘導(dǎo)GPIIb/IIIa受體變形后針對(duì)新的暴露位點(diǎn)形成抗體。替羅非班臨床研究報(bào)道的血小板減少癥發(fā)生率為0.5%-2%，數(shù)量最低可以接近0。一般停藥后，平均2.1天血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)。不推薦使用輸注血小板治療，避免加劇免疫反應(yīng)。替羅非班引起的血小板減少癥可能的機(jī)制為免疫反應(yīng)，替羅非班誘導(dǎo)替羅非班主要不良反應(yīng)：出血

替羅非班導(dǎo)致的出血多為輕微出血，發(fā)生率約為10%，嚴(yán)重出血罕見（1%-2%）。對(duì)所有使用替羅非班的患者應(yīng)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，建議使用CRUSADE評(píng)分，對(duì)評(píng)分為高危的患者謹(jǐn)慎選擇適應(yīng)證和藥物劑量。規(guī)范治療可更大程度降低出血風(fēng)險(xiǎn)。替羅非班主要不良反應(yīng)：出血預(yù)防出血建議充分評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，建議采用CRUSADE評(píng)分。所有患者在給藥前、負(fù)荷劑量后6小時(shí)常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)，包括血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。此后，每天復(fù)查。替羅非班應(yīng)在術(shù)前4小時(shí)前停用，嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)術(shù)前8小時(shí)停用。預(yù)防出血建議充分評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，建議采用CRUSADE評(píng)謝

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！抗血小板藥物

湘雅醫(yī)院藥學(xué)部

臨床藥學(xué)

戴婷婷抗血小板藥物 抗血小板藥物水楊酸類--阿司匹林噻吩吡啶類—氯吡格雷非噻吩吡啶類—替格瑞洛GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班抗血小板藥物水楊酸類--阿司匹林凝血瀑布血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GPIIb/IIIaInhibitors替羅非班溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制劑組織因子Xa因子凝血酶原凝血酶血小板TXA2ADP活化血小板纖維蛋白原交聯(lián)血小板聚集Aspirin纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解膠原蛋白粒細(xì)胞組織因子抑制劑抗凝血酶抗凝血酶纖溶酶血栓抗血栓藥物作用機(jī)制比較凝血瀑布血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GPIIb/III抗血小板藥物作用機(jī)制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴(kuò)增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑：替羅非班xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308抗血小板藥物作用機(jī)制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12AD阿司匹林1阿司匹林抵抗2阿司匹林過敏反應(yīng)（阿司匹林性哮喘）3阿司匹林抵抗、過敏的預(yù)防及處理阿司匹林阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙酰化，導(dǎo)致COX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制PLT聚集。

阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理

臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)ASA對(duì)血小板的一種或多種功能沒有抑制性的影響。阿司匹林抵抗臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)岮SA抵抗的定義阿司匹林抵抗（符合２條以上）*０.５mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥２０％*５umol/lＡＤＰ誘導(dǎo)的血小板聚集率≥７０％*快速血小板功能檢測(cè)阿司匹林反應(yīng)單位≥５５０ASA抵抗的定義阿司匹林抵抗（符合２條以上）ASA抵抗發(fā)生率心衰患者中ASA抵抗發(fā)生率56%（DavidCS，2002），穩(wěn)定性心絞痛患者ASA抵抗發(fā)生率29.2%（GumPA,2001)急性心?；颊逜SA抵抗發(fā)生率35-40%（KjellA,2003）。ASA抵抗發(fā)生率（1）外源性因素如吸煙，運(yùn)動(dòng)和精神壓力導(dǎo)致去甲腎上腺素水平增高，非甾體類抗炎藥的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用，ASA劑量不足，血小板壽命短、更新過快等。ASA抵抗的機(jī)制ASA抵抗的機(jī)制ASA抵抗的機(jī)制

（2）內(nèi)源性因素如COX-2未被抑制，COX-1的多態(tài)性，有核細(xì)胞中新生的COX-1未被抑制，自由射線等非酶途徑導(dǎo)致花生四烯酸過氧化，脂氧酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致12羥花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多態(tài)性等。ASA抵抗的機(jī)制

（2）內(nèi)源性因素如COX-2未被抑制，阿司匹林過敏

癥狀：1哮喘和/或鼻炎2蕁麻疹/血管性水腫這2個(gè)類型發(fā)病機(jī)制的共同特點(diǎn)是：通過抑制COX-I產(chǎn)生的反應(yīng)（藥理機(jī)制），誘發(fā)藥物之間有交叉性。阿司匹林過敏

癥狀：阿司匹林過敏

3無菌性腦膜炎(AsepticMeningitis)4過敏性肺炎(HypersensitivityPneumonitis)

后面這兩個(gè)個(gè)類型，只是對(duì)某一種藥物的反應(yīng)，NSAIDs之間無交叉，屬變態(tài)反應(yīng)/類變態(tài)反應(yīng)（免疫機(jī)制）（allergic/pseudoallergicreaction）阿司匹林過敏

3無菌性腦膜炎(AsepticMenin阿司匹林哮喘發(fā)病率阿司匹林哮喘是一種常見病

(國(guó)外數(shù)據(jù))哮喘患者問卷調(diào)查研究芬蘭8.8%；澳大利亞11.0%；波蘭4.3%，女性多見2.3：1

兒童少見多為重癥哮喘，死亡率明顯高于普通哮喘阿司匹林哮喘發(fā)病率哮喘癥狀1---藥物作用相指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘發(fā)作所持續(xù)的這一段時(shí)間。

典型表現(xiàn)：服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時(shí)或稍長(zhǎng)時(shí)間后，即會(huì)引起劇烈的哮喘絕大多數(shù)患者的潛伏期為30分鐘左右哮喘發(fā)作一般很重，常有紫紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安哮喘癥狀1---藥物作用相指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘發(fā)作癥狀2---非藥物作用相系指在藥物作用相之外的時(shí)間在非藥物作用相，患者常可因種種其他原因誘發(fā)哮喘發(fā)作在非藥物作用相哮喘的發(fā)作一般比較緩和，遠(yuǎn)不如藥物作用相那樣來勢(shì)兇猛和嚴(yán)重癥狀2---非藥物作用相系指在藥物作用相之外的時(shí)間環(huán)氧化物酶的表達(dá)COX1－－維持細(xì)胞正常功能（HousekeepingEnzyme）COX2－－在生理情況下幾乎不被表達(dá)，只有在細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α等）或炎性介質(zhì)（如緩激肽）存在下才被表達(dá)環(huán)氧化物酶的表達(dá)COX1－－維持細(xì)胞正常功能COX2/COX1（IC50）舉例COX2/COX1（IC50）舉例

COX2/COX1（IC50）的比值越大

越容易引起阿司匹林哮喘COX2/COX1（IC50）的比值越大阿司匹林哮喘預(yù)防發(fā)作1.避免服用阿司匹林及其復(fù)方制劑2.避免服用所有NSAIDs類藥物避免服用添加檸檬黃食用色素的食品（特別是飲料）及糖衣片阿司匹林哮喘預(yù)防發(fā)作1.避免服用阿司匹林及其復(fù)阿司匹林抵抗和過敏的處理ASA的替代治療：可考慮用氯吡格雷替代。阿司匹林抵抗和過敏的處理氯吡格雷與PPI、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用氯吡格雷反應(yīng)多樣性:氯吡格雷抵抗氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應(yīng)氯吡格雷PPI與氯吡格雷：警惕氯吡格雷與PPI相互作用，避免氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑等合用；

建議選用：泮托拉唑。

PPI與氯吡格雷：氯吡格雷說明書氯吡格雷說明書氯吡格雷–ADME吸收(Absorption)約50%藥物被吸收，吸收量的85%被酯酶水解為羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用。分布(Distribution)氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白可逆性結(jié)合（分別為98%和94%）代謝(Metabolism)為前體藥，需氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由CYP2B6/3A4調(diào)節(jié)，1A1/1A2/2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。

（前體藥，需2步代謝活化）排泄(Excretion)原型及代謝物經(jīng)尿液（50%）和糞便（46%）排泄。t1/2為8小時(shí)氯吡格雷中文說明書氯吡格雷需要經(jīng)過多個(gè)酶的2步活化，就存在:CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致的個(gè)體療效差異（nonresponse）

氯吡格雷–ADME吸收(Absorption)約50%藥由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用。11.氯吡格雷中文說明書由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物合用合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲(優(yōu)降糖)

、格列齊特(達(dá)美康)

、格列吡嗪等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)增加。藥物相互作用機(jī)制不明確，可能與肝藥酶之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制其代謝成活化產(chǎn)物。氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物合用合用磺脲類降糖藥物：例如格抗血小板藥物課件抗血小板藥物課件

氯吡格雷抵抗

用藥后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率降低值小于基礎(chǔ)值的10%，或血小板受體（P選擇素）陽(yáng)性率在用藥后降低不超過10%。氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%~35%之間。

氯吡格雷抵抗用藥后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率降低值小

疾病

基因劑量時(shí)間檢驗(yàn)方法氯吡格雷抵抗的機(jī)制及影響因素疾病基因劑量時(shí)間檢驗(yàn)方法氯吡格雷抵抗的機(jī)制氯吡格雷抵抗的處理方法

一、加大藥物劑量

二、換用其他藥物：替格瑞洛氯吡格雷抵抗的處理方法一、加大藥物劑量氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷損傷機(jī)制損傷特點(diǎn)預(yù)防和處理氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷局部作用：對(duì)消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障2.全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致PG生成減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主要抑制COX-1進(jìn)而使PG合成減少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻礙新生血管生成和阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)，影響潰瘍愈合。氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：1．發(fā)生時(shí)間：服藥后12個(gè)月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段，3個(gè)月達(dá)高峰2.與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加

＜100mg/d、100～200mg/d、＞200mg/d總出血事件發(fā)生率

3.7%11.3%9.8%

因此建議阿司匹林長(zhǎng)期使用的最佳劑量為75~100mg/d3.與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對(duì)胃黏膜直接損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)表明泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險(xiǎn)抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：4.與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，

年齡越高，危險(xiǎn)越大，因此在使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊小劑量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：

年齡≤65歲者為1.1%；年齡＞65歲者為10.7%5.與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險(xiǎn)性。因此在開始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為：低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素K拮抗劑(VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時(shí)為7.4，阿司匹林與VKA聯(lián)合時(shí)為5.3，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時(shí)為2.3

聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險(xiǎn)性抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防

1．識(shí)別高危人群：

高齡是消化道損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到破壞或減弱。對(duì)于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小板治療時(shí)，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林的劑量不要超過100mg/d

既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險(xiǎn)性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險(xiǎn)增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15%

危險(xiǎn)因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防2．合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：

阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重消化道出血發(fā)生的危險(xiǎn)，因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群如植入藥物洗脫支架的患者需要更長(zhǎng)時(shí)間的雙重抗血小板治療，故高危患者應(yīng)盡量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會(huì)加重已存在的消化道損傷，聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時(shí)給予PPI長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防3．檢測(cè)Hp：對(duì)于長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推薦的篩查方法為

13C/14C呼氣試驗(yàn)、糞便Hp檢測(cè)，檢測(cè)前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防4．應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷：

PPI能明顯降低阿司匹（300mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑H2RA

因服用阿司匹林后12個(gè)月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個(gè)月達(dá)高峰，根據(jù)高?；颊叩那闆r，決定PPI聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防

抗血小板藥物消化道損傷的處理

1．是否停用抗血小板藥物，因人而異：發(fā)生消化道損傷時(shí)，是否停用抗血小板藥物需根據(jù)損傷的危險(xiǎn)和心腦血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)。如僅為消化不良，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑

如發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合如發(fā)生嚴(yán)重出血，對(duì)于某些患者停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，如ACS和近期行PCI的患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。

嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)需停用所有的抗凝和抗血小板藥物抗血小板藥物消化道損傷的處理

抗血小板藥物消化道損傷的處理2．不推薦替代治療：對(duì)潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林3.消化道損傷的治療：PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物4.急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時(shí)停藥應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容>25%或血紅蛋白>80g/L的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時(shí)可考慮輸血小板抗血小板藥物消化道損傷的處理替格瑞洛特殊不良反應(yīng)：呼吸困難(發(fā)生機(jī)制)藥物相互作用替格瑞洛呼吸困難在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)；研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系；替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。

呼吸困難在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有1替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制腺苷途徑可逆抑制P2Y12受體途徑替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12

受體1,2抗血小板效應(yīng)抑制ENT-13,4,5加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致:*額外的血小板聚集/活化抑制作用?3心肌保護(hù)6血管舒張5,7,8炎癥調(diào)節(jié)呼吸困難7*Seeback-upslidesforfurtherinformation;?Seefigure.FigureadaptedfromNylanderS,etal.(2013).

AC,腺苷酸環(huán)化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,環(huán)磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體.1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964–1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867–1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-17.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121–5126.紅細(xì)胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12受體1,2血小板P2Y12

受體途徑活化的血小板釋放ADP1ADP與P2Y12受體結(jié)合血小板表面的G-蛋白-偶聯(lián)受體2促進(jìn)ADP進(jìn)一步分泌1招募更多的血小板2促進(jìn)血小板黏附2DaviGD,etal.NEnglJMed.2007;357:2482-2494;MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275;DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.Figureanimationcanbeseenwhenslideisdownloaded1.MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275.2.DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.血小板P2Y12受體途徑活化的血小板釋放ADP1Davi替格瑞洛抑制血小板P2Y12受體無需肝臟代謝激活快速腸道吸收與P2Y12受體可逆結(jié)合[Husted2009:A,B]HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.替格瑞洛抑制血小板P2Y12受體無需肝臟代謝激活快速腸道吸替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合vanGiezenJJJ.EurHeartJ.2008;10

(SupplD):D23-D29;HustedS,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047;GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛高選擇性作用于P2Y12受體1與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛不阻斷ADP的結(jié)合1，2替格瑞洛阻斷ADP-介導(dǎo)的受體信號(hào)傳導(dǎo)1，2停藥之后，替格瑞洛的失效表現(xiàn)為隨著血藥濃度逐漸下降21.vanGiezenJJJ.JThromboHaemost.2009;7:1556-1565.2.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合vanGiezenJJJ替格瑞洛和腺苷途徑MarcoCattaneo,etc.Adenosine-MediatedEffectsofTicagrelorEvidenceandPotentialClinicalRelevance.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyVol.63,No.23,2014替格瑞洛和腺苷途徑替格瑞洛增加血漿腺苷濃度LaurentBonello,TicagrelorIncreasesAdenosinePlasmaConcentrationinPatientsWithanAcuteCoronarySyndrome。JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，Vol.63,No.9,2014替格瑞洛增加血漿腺苷濃度LaurentBonello,T新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)生率可能性大，而與ENT1腺苷途徑相關(guān)度小新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)替