醫(yī)學遺傳學第15章-腫瘤與遺傳-短版課件

第十五章腫瘤與遺傳

Chapter15Cancergenetics李亮

副教授基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室醫(yī)學遺傳學2022/12/16第十五章腫瘤與遺傳

Chapter15Cancerg醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳

2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達到2000萬人，死亡將達到1200萬人，癌癥將成為新世紀人類第一殺手，對人類生存構(gòu)成最嚴重的威脅(WHO)。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳2020年全球人口80億腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物（neoplasm）。Whatiscancer?腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物（neoplas化學致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素病毒乙肝病毒人乳頭瘤病毒輻射紫外線電離輻射契爾諾貝利核泄漏生活方式吸煙飲酒地理環(huán)境環(huán)境污染遺傳因素。。。腫瘤的病因復雜化學致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素腫瘤的病因復雜腫瘤遺傳學（CancerGenetics）應用遺傳學的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關系及腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。

醫(yī)學遺傳學第15章-腫瘤與遺傳-短版課件醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源腫瘤：惡性腫瘤是體細胞一系列突變的后果，幾乎所有腫瘤細胞都起源于一個單體細胞，即腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。第一節(jié)腫瘤細胞的遺傳特征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源根據(jù)腫瘤細胞的組織學來源，可將腫瘤分為：85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)間葉組織（結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結(jié)上皮細胞醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源根據(jù)

克隆演化（cloneevolution)

主導克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導克隆---旁系(sideline)

干系(stemline):腫瘤中生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)的細胞系。

眾數(shù)(modalnumber)：干系的染色體數(shù)目。

旁系(sideline)：干系以外的非主導細胞系。腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞49腫瘤細胞45腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞69腫瘤細胞109起源細胞46突變因子同一突變細胞共性特性（2）腫瘤細胞的染色體畸變克隆演化（cloneevolution)腫瘤細胞腫瘤細醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤細胞的染色體畸變最重要的特異標記染色體如：Ph染色體、14q+染色體染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體(markerchromosome)。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是腫瘤發(fā)生的重要分子基礎。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤細胞的染色體畸變最重Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義

即費城1號染色體，1960年在美國費城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細胞白血病(CML)患者血中有一個小于G組的染色體。經(jīng)顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義即費城1號染色體，1960年在美國臨床意義:

作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph染色體；用于預后判斷——Ph陰性CML對治療反應差，預后不佳；用于早期診斷——Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。

臨床意義:

在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個長臂增長的14號染色體（14q+）。這是8號染色體長臂末端的（8q24）易位到14號染色體長臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個異常染色體。14q+染色體在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個長臂增長的醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病名染色體異常慢性粒細胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病

惡性淋巴瘤小細胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標記染色體醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病名染色體異常慢性粒細胞白血病醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）腫瘤細胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細胞DNA的轉(zhuǎn)化是指病毒等外界因素使宿主細胞的基因組DNA發(fā)生突變，使得宿主細胞具有永生性及惡性增生的能力。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）腫瘤細胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（4）腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性染色體不穩(wěn)定性（chromosomalinstability,CIN）：最常見的腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性?？梢姷湫偷漠惓：诵停~外染色體、染色體丟失、重排等）。檢測方法：FISH、多色FISH和aCGH等微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability,MIN）：DNA水平上的不穩(wěn)定性，即微衛(wèi)星DNA重復序列的拷貝數(shù)變化，見于某些腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（4）腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳第二節(jié)癌基因與抑癌基因

癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認識到腫瘤實質(zhì)上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。癌基因原是正常細胞中生長發(fā)育所必需的一些基因，一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基

腫瘤相關基因的最初線索來自于對禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）病毒癌基因與細胞癌基因腫瘤相關基因的最初線索來自于對禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌

細胞癌基因(protooncogene，c-onc)

又稱原癌基因，是指正常細胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進細胞的生長和增殖并具有使細胞癌變潛能的基因。在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達的狀態(tài)病毒癌基因與細胞癌基因

病毒癌基因與細胞癌基因醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病毒癌基因與細胞癌基因的關系序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；v-onc來源于c-onc。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病毒癌基因與細胞癌基因的關系序原癌基因及其功能生長因子受體生長因子信號轉(zhuǎn)導因子程序性細胞死亡調(diào)節(jié)因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細胞周期蛋白癌基因產(chǎn)物原癌基因及其功能生長因子受體生長因子信號轉(zhuǎn)導因子程序性細胞死癌基因在細胞內(nèi)的分布癌基因在細胞內(nèi)的分布（1）點突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達。例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導致細胞具有轉(zhuǎn)化細胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號轉(zhuǎn)導蛋白。（2）染色體易位產(chǎn)生融合基因：例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，編碼蛋白有很強的酪氨酸蛋白激酶活性，促成細胞惡性轉(zhuǎn)化。（2）原癌基因的激活方式（1）點突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基癌基因激活機理：（3）染色體易位到轉(zhuǎn)錄活躍部位，使原癌基因激活：例如，Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號染色體的c-myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強啟動子控制下，轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導致細胞惡變。癌基因激活機理：（3）染色體易位到轉(zhuǎn)錄活躍部位，使原癌基因激（4）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增，拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生過度表達蛋白而癌變。細胞遺傳學檢查：在腫瘤細胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體（doubleminutes）和染色體上的均染區(qū)（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段擴增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細胞中c-myc可擴增數(shù)百到數(shù)千倍。癌基因激活機理：（4）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增，拷貝數(shù)增加Myc基因擴增形成雙微體Myc基因擴增形成雙微體Myc基因擴增形成均染區(qū)Myc基因擴增形成均染區(qū)醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳原癌基因的激活及其與相關惡性腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳原癌基因的激活及其與相關惡性腫醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）抑癌基因的概念和功能

腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)：正常細胞中存在的一類調(diào)節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用，又稱抑癌基因和隱性癌基因。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）抑癌基因的概念和功能醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳抑癌基因分類及其與相關惡性腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳抑癌基因分類及其與相關惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個RB等位基因同時發(fā)生突變才會發(fā)病。雜合性丟失（Lossofheterozygosity-LOH）：腫瘤細胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個丟失。（4）抑癌基因的失活方式視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB基因（4）抑癌基因的失活方式13q14RB-1遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型突變等位基因生殖細胞野生型等位基因發(fā)生體細胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生體細胞突變成為突變基因純合子體細胞變化散發(fā)性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型等位基因發(fā)生第1次體細胞突變野生型等位基因發(fā)生體細胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生第2次體細胞突變成為突變基因純合子基因雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH)二次突變(打擊)學說13q14遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型突變生殖細胞野生型等位基醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Knudson用二次打擊理論（two-hithypothesis）來解釋視網(wǎng)膜母細胞瘤的家族性與散發(fā)性醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Knudson用二次打擊理論（醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳功能獲得突變功能丟失突變醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳功能獲得突變功能丟失突變醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征，雖然相對少見（<5%），但患者親屬的發(fā)病率比一般人群高臨床意義：①患者罹患多種腫瘤的風險極高，且發(fā)病年齡較早，

腫瘤發(fā)生的部位不局限于同一組織或器官。②通過篩查相關的種系基因突變，可對先證者的親屬

進行早期預防、早期治療。③研究這些家族性腫瘤綜合征，可更好地深入了解腫

瘤發(fā)生的病理機制。第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Li-Fraumeni綜合征Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Li-Fraumeni綜合征L醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳70﹪以上的Li-Fraumeni綜合征家系患者攜帶抑癌基因TP53的種系突變TP53：最重要的抑癌基因！與人類腫瘤相關性最高的基因。TP53蛋白除了作為轉(zhuǎn)錄因子激活某些阻止細胞分裂和修復DNA損傷的基因轉(zhuǎn)錄外，還可促進那些無法修復的DNA損傷細胞的凋亡。迄今，50%以上的惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有TP53基因的突變。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳70﹪以上的Li-Fraume醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-卵巢癌（familialbreast-ovariancancer,OMIM：604370）突變基因或DNA/染色體區(qū)段：BRCA1（17q21.31，24個外顯子，1600多種突變）、BRCA2（13q12.3，27個外顯子，1800多種突變）遺傳方式：AD、多基因遺傳疾病風險：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變者，一生中發(fā)生乳腺癌的發(fā)病機率會增高5-7倍達60-90%，而卵巢癌的機率會升高10-40倍達15-50%醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌致病機制：BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，編碼產(chǎn)生抑制腫瘤細胞的蛋白，可能通過調(diào)控DNA修復、轉(zhuǎn)錄激活和細胞周期以維持基因組的完整性。干預：檢測基因突變；對癥治療，包括乳房切除術、卵巢切除術、化療（他莫昔芬、口服避孕藥等）、放療醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌致病機制：醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳安吉麗娜·朱莉因攜帶突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率分別是87%和50%

2013年切除了雙側(cè)乳腺，其患乳腺癌風險由手術前的87%降到了5%左右2015年又摘掉卵巢好萊塢影星安吉麗娜·朱莉醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳安吉麗娜·朱莉因攜帶突變的BR醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤發(fā)生與信號通路腫瘤的發(fā)生——是一個多步驟發(fā)生的過程，涉及多種相關基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復基因的突變腫瘤細胞的生長失調(diào)——細胞信號轉(zhuǎn)導紊亂為特征腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤發(fā)生與信號通路腫瘤的醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳腸癌的多步驟發(fā)生過程結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了早期、中期、晚期腺瘤、惡性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移癌等過程，每個過程均涉及不同癌基因突變，后者通過不同的信號通路發(fā)揮作用。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳腸癌的多步驟發(fā)生過程結(jié)直腸癌發(fā)醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）惡性腫瘤細胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移當腫瘤的生長達到2～3mm3大小時，便更加依賴于新的血管生成（血管發(fā)生，angiogenesis）。許多細胞因子和信號分子均參與其中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員為最重要的一類分子。在許多腫瘤中，VEGF的表達上調(diào)。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）惡性腫瘤細胞刺激血管發(fā)生醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎腫瘤基因組學（cancergenomics)是在整個基因組水平研究腫瘤發(fā)生發(fā)展分子基礎的快速發(fā)展的新興學科，其最終目標是揭示各種腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，并為腫瘤個體化醫(yī)學的建立和完善奠定基礎（精準醫(yī)療）利用基因組學和其它多組學研究手段，在系統(tǒng)生物學層面對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳變異、基因表達調(diào)控網(wǎng)絡、信號轉(zhuǎn)導過程進行全方位的研究第四節(jié)腫瘤基因組學與腫瘤的靶向治療醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳腫瘤基因組計劃（CPG）醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳腫瘤基因組計劃（CPG）醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎“乘客”突變（“passenger”mutation）：腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的伴發(fā)突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展常見，但所起作用較小“驅(qū)動”突變（“driver”mutation）：驅(qū)動和促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展少見，但所起作用突出醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤的靶向治療腫瘤靶向治療或個性化治療是指針對個體獨特的腫瘤基因組信息，選擇合適的治療手段和治療方案——個體化、精準醫(yī)療腫瘤個性化治療的前提是已明確某種腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制及“驅(qū)動”基因突變，其可作為腫瘤個性化治療的分子靶標醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤的靶向治療腫瘤靶向治醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳基于腫瘤特征的靶向治療醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳基于腫瘤特征的靶向治療小結(jié)掌握腫瘤細胞的克隆演進、Ph染色體的意義；癌基因、原癌基因、腫瘤抑制基因、p53基因、雜合性缺失和標記染色體的概念掌握原癌基因激活的機制熟悉重要的腫瘤抑制基因及功能了解遺傳性惡性腫瘤的種類及分子機制了解腫瘤基因組學和腫瘤的靶向治療小結(jié)掌握腫瘤細胞的克隆演進、Ph染色體的意義；癌基因、復習思考題單基因遺傳的腫瘤與多基因遺傳的腫瘤主要有哪些？癌基因和腫瘤抑制基因的概念是什么？原癌基因的激活方式有哪些？什么是二次突變學說？舉例說明復習思考題單基因遺傳的腫瘤與多基因遺傳的腫瘤主要有哪些？Thanksforyourlistening!Thanksforyourlistening!后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實際情況實際分析后面內(nèi)容直接刪除就行主要經(jīng)營：課件設計，文檔制作，網(wǎng)絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質(zhì)的服務對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設計、計劃書、策劃案、學習課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營：課件設計，文檔制作，網(wǎng)絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr第十五章腫瘤與遺傳

Chapter15Cancergenetics李亮

副教授基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室醫(yī)學遺傳學2022/12/16第十五章腫瘤與遺傳

Chapter15Cancerg醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳

2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達到2000萬人，死亡將達到1200萬人，癌癥將成為新世紀人類第一殺手，對人類生存構(gòu)成最嚴重的威脅(WHO)。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳2020年全球人口80億腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物（neoplasm）。Whatiscancer?腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物（neoplas化學致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素病毒乙肝病毒人乳頭瘤病毒輻射紫外線電離輻射契爾諾貝利核泄漏生活方式吸煙飲酒地理環(huán)境環(huán)境污染遺傳因素。。。腫瘤的病因復雜化學致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素腫瘤的病因復雜腫瘤遺傳學（CancerGenetics）應用遺傳學的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關系及腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。

醫(yī)學遺傳學第15章-腫瘤與遺傳-短版課件醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源腫瘤：惡性腫瘤是體細胞一系列突變的后果，幾乎所有腫瘤細胞都起源于一個單體細胞，即腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。第一節(jié)腫瘤細胞的遺傳特征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源根據(jù)腫瘤細胞的組織學來源，可將腫瘤分為：85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)間葉組織（結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結(jié)上皮細胞醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）腫瘤細胞的克隆性起源根據(jù)

克隆演化（cloneevolution)

主導克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導克隆---旁系(sideline)

干系(stemline):腫瘤中生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)的細胞系。

眾數(shù)(modalnumber)：干系的染色體數(shù)目。

旁系(sideline)：干系以外的非主導細胞系。腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞49腫瘤細胞45腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞69腫瘤細胞109起源細胞46突變因子同一突變細胞共性特性（2）腫瘤細胞的染色體畸變克隆演化（cloneevolution)腫瘤細胞腫瘤細醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤細胞的染色體畸變最重要的特異標記染色體如：Ph染色體、14q+染色體染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體(markerchromosome)。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是腫瘤發(fā)生的重要分子基礎。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤細胞的染色體畸變最重Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義

即費城1號染色體，1960年在美國費城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細胞白血病(CML)患者血中有一個小于G組的染色體。經(jīng)顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義即費城1號染色體，1960年在美國臨床意義:

作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph染色體；用于預后判斷——Ph陰性CML對治療反應差，預后不佳；用于早期診斷——Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。

臨床意義:

在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個長臂增長的14號染色體（14q+）。這是8號染色體長臂末端的（8q24）易位到14號染色體長臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個異常染色體。14q+染色體在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個長臂增長的醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病名染色體異常慢性粒細胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病

惡性淋巴瘤小細胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標記染色體醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病名染色體異常慢性粒細胞白血病醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）腫瘤細胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細胞DNA的轉(zhuǎn)化是指病毒等外界因素使宿主細胞的基因組DNA發(fā)生突變，使得宿主細胞具有永生性及惡性增生的能力。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）腫瘤細胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（4）腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性染色體不穩(wěn)定性（chromosomalinstability,CIN）：最常見的腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性?？梢姷湫偷漠惓：诵停~外染色體、染色體丟失、重排等）。檢測方法：FISH、多色FISH和aCGH等微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability,MIN）：DNA水平上的不穩(wěn)定性，即微衛(wèi)星DNA重復序列的拷貝數(shù)變化，見于某些腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（4）腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳第二節(jié)癌基因與抑癌基因

癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認識到腫瘤實質(zhì)上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。癌基因原是正常細胞中生長發(fā)育所必需的一些基因，一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基

腫瘤相關基因的最初線索來自于對禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）病毒癌基因與細胞癌基因腫瘤相關基因的最初線索來自于對禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌

細胞癌基因(protooncogene，c-onc)

又稱原癌基因，是指正常細胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進細胞的生長和增殖并具有使細胞癌變潛能的基因。在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達的狀態(tài)病毒癌基因與細胞癌基因

病毒癌基因與細胞癌基因醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病毒癌基因與細胞癌基因的關系序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；v-onc來源于c-onc。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳病毒癌基因與細胞癌基因的關系序原癌基因及其功能生長因子受體生長因子信號轉(zhuǎn)導因子程序性細胞死亡調(diào)節(jié)因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細胞周期蛋白癌基因產(chǎn)物原癌基因及其功能生長因子受體生長因子信號轉(zhuǎn)導因子程序性細胞死癌基因在細胞內(nèi)的分布癌基因在細胞內(nèi)的分布（1）點突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達。例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導致細胞具有轉(zhuǎn)化細胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號轉(zhuǎn)導蛋白。（2）染色體易位產(chǎn)生融合基因：例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，編碼蛋白有很強的酪氨酸蛋白激酶活性，促成細胞惡性轉(zhuǎn)化。（2）原癌基因的激活方式（1）點突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基癌基因激活機理：（3）染色體易位到轉(zhuǎn)錄活躍部位，使原癌基因激活：例如，Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號染色體的c-myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強啟動子控制下，轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導致細胞惡變。癌基因激活機理：（3）染色體易位到轉(zhuǎn)錄活躍部位，使原癌基因激（4）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增，拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生過度表達蛋白而癌變。細胞遺傳學檢查：在腫瘤細胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體（doubleminutes）和染色體上的均染區(qū)（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段擴增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細胞中c-myc可擴增數(shù)百到數(shù)千倍。癌基因激活機理：（4）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增，拷貝數(shù)增加Myc基因擴增形成雙微體Myc基因擴增形成雙微體Myc基因擴增形成均染區(qū)Myc基因擴增形成均染區(qū)醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳原癌基因的激活及其與相關惡性腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳原癌基因的激活及其與相關惡性腫醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）抑癌基因的概念和功能

腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)：正常細胞中存在的一類調(diào)節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用，又稱抑癌基因和隱性癌基因。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（3）抑癌基因的概念和功能醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳抑癌基因分類及其與相關惡性腫瘤醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳抑癌基因分類及其與相關惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個RB等位基因同時發(fā)生突變才會發(fā)病。雜合性丟失（Lossofheterozygosity-LOH）：腫瘤細胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個丟失。（4）抑癌基因的失活方式視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB基因（4）抑癌基因的失活方式13q14RB-1遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型突變等位基因生殖細胞野生型等位基因發(fā)生體細胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生體細胞突變成為突變基因純合子體細胞變化散發(fā)性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型等位基因發(fā)生第1次體細胞突變野生型等位基因發(fā)生體細胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生第2次體細胞突變成為突變基因純合子基因雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH)二次突變(打擊)學說13q14遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型突變生殖細胞野生型等位基醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Knudson用二次打擊理論（two-hithypothesis）來解釋視網(wǎng)膜母細胞瘤的家族性與散發(fā)性醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Knudson用二次打擊理論（醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳功能獲得突變功能丟失突變醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳功能獲得突變功能丟失突變醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征，雖然相對少見（<5%），但患者親屬的發(fā)病率比一般人群高臨床意義：①患者罹患多種腫瘤的風險極高，且發(fā)病年齡較早，

腫瘤發(fā)生的部位不局限于同一組織或器官。②通過篩查相關的種系基因突變，可對先證者的親屬

進行早期預防、早期治療。③研究這些家族性腫瘤綜合征，可更好地深入了解腫

瘤發(fā)生的病理機制。第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Li-Fraumeni綜合征Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳Li-Fraumeni綜合征L醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳70﹪以上的Li-Fraumeni綜合征家系患者攜帶抑癌基因TP53的種系突變TP53：最重要的抑癌基因！與人類腫瘤相關性最高的基因。TP53蛋白除了作為轉(zhuǎn)錄因子激活某些阻止細胞分裂和修復DNA損傷的基因轉(zhuǎn)錄外，還可促進那些無法修復的DNA損傷細胞的凋亡。迄今，50%以上的惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有TP53基因的突變。醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳70﹪以上的Li-Fraume醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-卵巢癌（familialbreast-ovariancancer,OMIM：604370）突變基因或DNA/染色體區(qū)段：BRCA1（17q21.31，24個外顯子，1600多種突變）、BRCA2（13q12.3，27個外顯子，1800多種突變）遺傳方式：AD、多基因遺傳疾病風險：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變者，一生中發(fā)生乳腺癌的發(fā)病機率會增高5-7倍達60-90%，而卵巢癌的機率會升高10-40倍達15-50%醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌致病機制：BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，編碼產(chǎn)生抑制腫瘤細胞的蛋白，可能通過調(diào)控DNA修復、轉(zhuǎn)錄激活和細胞周期以維持基因組的完整性。干預：檢測基因突變；對癥治療，包括乳房切除術、卵巢切除術、化療（他莫昔芬、口服避孕藥等）、放療醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳家族性乳腺-卵巢癌致病機制：醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳安吉麗娜·朱莉因攜帶突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率分別是87%和50%

2013年切除了雙側(cè)乳腺，其患乳腺癌風險由手術前的87%降到了5%左右2015年又摘掉卵巢好萊塢影星安吉麗娜·朱莉醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳安吉麗娜·朱莉因攜帶突變的BR醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤發(fā)生與信號通路腫瘤的發(fā)生——是一個多步驟發(fā)生的過程，涉及多種相關基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復基因的突變腫瘤細胞的生長失調(diào)——細胞信號轉(zhuǎn)導紊亂為特征腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳（2）腫瘤發(fā)生與信號通路腫瘤的醫(yī)學遺傳學第十五章腫瘤與遺傳腸癌的多步驟發(fā)生過程結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了早期、中期、