抗帕金森病藥課件講義

潘燕北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系抗帕金森病藥

AntiparkisonismDrugs潘燕抗帕金森病藥

AntiparkisonismDrugsMuhammadAliandMichaelJ.FoxsufferedfromParkinson’sdisease,beforethestartofaSenatehearingonthedisorderin2002帕金森?。ㄔl(fā)性）（parkinsonism)

帕金森氏綜合征（繼發(fā)性）(Parkinson’ssyndrome)“neurodegenerativediseases”神經(jīng)退行性疾病MuhammadAliandMichaelJ.Fo

Paralysisagitans震顫麻痹神經(jīng)退行性疾病oneofthe“neurodegenerativediseases”1817，JamesParkinson（Britain）First

described

Paralysis

agitans

inhis“an

essayontheshakingPalsy”

SHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)Parkinson’sdisease(帕金森病，PD)MonographbyJamesParkinson1817Paralysisagitans震顫麻痹ParkinsoDiagnosticFeatures癥狀：

restingtremor靜止性震顫、rigidity肌強(qiáng)直、bradykinesia運(yùn)動遲緩、abnormalposturalreflexes異常體位反射（姿勢步態(tài)不穩(wěn)）DiagnosticFeatures癥狀：面具臉節(jié)律性震顫，搓丸樣運(yùn)動鉛管樣強(qiáng)直慌張步態(tài)易激怒發(fā)音障礙發(fā)聲過弱勞動性呼吸困難面具臉節(jié)律性震顫，搓丸樣運(yùn)動鉛管樣強(qiáng)直慌張步態(tài)易激怒Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元變性、缺失，DA合成↓，紋狀體內(nèi)DA↓，DA能神經(jīng)功能↓；依據(jù)：

⑴阻斷DA-R的抗精神病藥、利血平

⑵MPTP→選擇性破壞黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元⑶大鼠旋轉(zhuǎn)模型

⑷帕金森病患者中腦紋狀體DA↓⑸病理學(xué)改變：大體/組織學(xué)PDPathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)ResearchDevelopmentofPDNobelPrizeinPhysiologyorMedicine(2000)ArvidCarlsson:

developedamethodformeasuringamountofdopaminedopamineinthebasalganglia,wereparticularlyhigh.reserpinecausedadecreaseindopaminelevelsandalossofmovementcontrolL-Dopacouldalleviatethesymptoms.ResearchDevelopmentofPDNobe甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氫吡叮甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氫吡叮黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元帕金森病/帕金森綜合征動物模型腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡帕金森病/帕金森綜合征動物模型Leftright紋狀體黑質(zhì)6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元應(yīng)用阿樸嗎啡（apomorphine,DA-R興奮劑）→向健側(cè)旋轉(zhuǎn)應(yīng)用苯丙胺（amphetamine,促進(jìn)DA釋放）→向病側(cè)旋轉(zhuǎn)

帕金森病/帕金森綜合征動物模型Left[18F]熒光多巴正電子發(fā)射斷層成像(PET)[18F]熒光多巴正電子發(fā)射斷層成像(PET)病理改變黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元進(jìn)行性的變性、缺失Aprogressivenervousdiseaseinvolvingdeteriorationofneuronsinaregionofthebraincalledthesubstantianigrathatproducedopamine與lewy小體相似的單個嗜酸性包涵體病理改變黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元進(jìn)行性的變性、缺失與lew膽堿能神經(jīng)DA神經(jīng)脊髓前角運(yùn)動細(xì)胞膽堿能神經(jīng)DA神經(jīng)脊髓前角運(yùn)動細(xì)胞13PD病變時：PD病變時：Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元變性、缺失，DA合成↓，紋狀體內(nèi)DA↓，DA能神經(jīng)功能↓；膽堿能占優(yōu)勢AChDAPathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)Drug

therapyAChDAIncreaseDopamine左旋多巴(levodopa)金剛烷胺(amantadine)卡比多巴(carbidopa)司來吉林(selegiline)硝替卡朋(Nitecapone)溴隱亭(bromocriptine)AntagonizeAcetylcholine苯海索(tribexyphenidyl,安坦)DrugtherapyAChDAIncreaseDopa酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素左旋多巴levodopa,L-dopa，α-甲基多巴肼酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。酪氨酸酪氨酸羥化酶L-多巴多巴脫羧酶多巴胺多巴胺羥化左旋多巴levodopa,L-dopa，α-甲基多巴肼1、p.o吸收迅速2、分布：

1%進(jìn)入中樞→DA→治療作用

99%在外周→DA→副作用為增加進(jìn)入中樞的L-dopa，可同時服用外周多巴脫羧酶抑制劑－卡比多巴、芐絲肼DA不能通過BBB3、代謝：MAOorCOMT代謝→腎排長期使用可引起蛋氨酸缺乏。Pharmacokinetics左旋多巴levodopa,L-dopa，α-甲基多巴肼1藥理作用和臨床應(yīng)用

1.治療帕金森病L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA后，增強(qiáng)DA能神經(jīng)功能特點：顯效慢，持續(xù)時間長；輕癥和年輕者效果好；改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動困難較肌震顫效果明顯

帕金森病治療“金標(biāo)準(zhǔn)”

問題：可否用L-dopa治療氯丙嗪引起的震顫麻痹(帕金森氏綜合征)？該用何藥治療?藥理作用和臨床應(yīng)用2.肝昏迷使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功。肝昏迷“偽遞質(zhì)學(xué)說”：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫羧苯乙醇胺、羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能↑2.肝昏迷使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功。蛋白質(zhì)代謝

UNWANTEDEFFECTS

1.胃腸道反應(yīng)(DA刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ)

2.心血管反應(yīng)體位性低血壓，心動過速或心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）

3.不自主異常運(yùn)動,

如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發(fā)生率約40~80%，多在長期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量。

“開－關(guān)現(xiàn)象”(on-offphenomenon)，患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（關(guān)），嚴(yán)重妨礙病人的正?；顒印／煶萄娱L，發(fā)生率也相應(yīng)增加。合用MAO-Binhibitor4.精神障礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中腦-邊緣系和下丘腦-垂體DA通路有關(guān))

UNWANTEDEFFECTSRelationshipwithotherdrugs1.禁止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa↓，↓療效;增加外周DA水平，↑不良反應(yīng)

2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征，可拮抗L-dopa的作用Relationshipwithotherdrugs13.禁止同時服用非選擇性MAO抑制劑

因可阻斷NA代謝，升高血中NA濃度，升高血壓4.擬腎上腺素藥可加重DA心血管不良反應(yīng)5.

L-dopa＋卡比多巴復(fù)方卡比多巴（信尼麥，帕金寧）

L-dopa＋芐絲肼多巴絲肼（美多巴）金標(biāo)準(zhǔn)；2-4年后逐漸失去作用6.可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應(yīng)3.禁止同時服用非選擇性MAO抑制劑卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。對中樞的脫羧酶無作用，單用對PD無治療作用。主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）卡比多巴（Carbidopa）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）1、MAO—B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。其選擇性抑制劑，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-MAO-BI兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）高香草酸酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素MAO2、MAO-B:存在于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性抑制劑，使DA在紋狀體降解↓MAO-BI兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）高香草酸酪氨司來吉蘭（selegiline）早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)激過程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。司來吉蘭（selegiline）早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶），能延長左旋多巴的半衰期，使更多進(jìn)入腦組織。托卡朋能同時抑制外周和中樞COMT恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用。主要用于重癥患者長期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長癥狀波動病人“開”的時間。由于肝臟毒性問題，托卡朋已撤出歐洲市場托卡朋tolcapone、Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強(qiáng)激動作用-促生長激素釋放溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效-對結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動作用，減少催乳素釋放中樞多巴胺受體激動劑Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復(fù)方多巴制劑合用—協(xié)同2、抑制神經(jīng)末梢對DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進(jìn)紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用Unwantedeffects

長期使用，下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑和踝部水腫（兒茶酚胺釋放收縮血管）偶致驚厥，癲癇患者禁用；腦動脈硬化者及孕婦禁用Unwantedeffects中樞抗膽堿藥Pharmacologicaleffects苯海索（trihexyphenidyl)又稱安坦，artane中樞膽堿能受體阻斷藥，減弱紋狀體中Ach作用抗震顫療效好,改善僵直，動作遲緩;對某些繼發(fā)性癥狀如過度流涎有改善作用。中樞抗膽堿藥Pharmacologicaleffects苯Unwantedeffects外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者抗精神病藥物引起的帕金森氏綜合征與復(fù)方多巴合用—協(xié)同ClinicalusesUnwantedeffects外周抗膽堿作用為阿托品的抗帕金森病藥物效價臨床用藥傾向于在PD早期應(yīng)用低效價藥物（司來吉蘭，金剛烷胺，抗膽堿能藥），后期應(yīng)用左旋多巴與卡比多巴復(fù)方，多巴胺能激動劑左旋多巴>溴隱亭>金剛烷胺>抗膽堿能藥抗帕金森病藥物效價臨床用藥傾向于在PD早期應(yīng)用低效價藥物（司？DopamineandTyrosine，NotUsedforPDDopamineDoesn'tCrosstheBloodBrainBarrierHugeamountoftyrosinedecreasesactivityofratelimitingenzymeTyrosineHydroxylase酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素？DopamineandTyrosine，NotUs治療PD的藥物一、提高多巴胺能神經(jīng)功能補(bǔ)充DA前體

左旋多巴(levodopa)促DA釋放

金剛烷胺(amantadine)抑制DA降解

脫羧酶

卡比多巴(carbidopa)；

芐絲肼(benserazide)

MAO-B司來吉林(selegiline)

COMTinhibitors硝替卡朋(Nitecapone)DA受體激動劑

溴隱亭(bromocriptine)

培高利(pergolide)二、降低中樞膽堿能功能

苯海索(tribexyphenidyl)治療PD的藥物一、提高多巴胺能神經(jīng)功能抽動穢語綜合征（圖雷特多綜合征）：氟哌啶醇和DA2-R拮抗劑亨廷頓?。哼M(jìn)行性舞蹈病及癡呆，成年起病，壽命縮短。GABA、Ach及GABA合成酶不足。胺類耗竭劑，丁苯喹嗪、氟哌啶醇和DA2-R拮抗劑抽動穢語綜合征（圖雷特多綜合征）：氟哌啶醇和DA2-R拮抗劑抗帕金森病藥課件講義進(jìn)行性記憶損害認(rèn)知功能障礙行為改變：妄想、偏執(zhí)、社會恰當(dāng)性喪失進(jìn)行性語言功能降低DR.ALOISALZHEIMER

(1864-1915)

神經(jīng)炎性斑塊--β-淀粉樣蛋白(-amyloid，A)神經(jīng)纖維纏結(jié)---蛋白與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的膽堿能神經(jīng)元顯著損傷進(jìn)行性記憶損害DR.ALOISALZHEIMER

(1另，以A和蛋白為靶點加蘭他敏另，以A和蛋白為靶點ThanksThanks潘燕北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系抗帕金森病藥

AntiparkisonismDrugs潘燕抗帕金森病藥

AntiparkisonismDrugsMuhammadAliandMichaelJ.FoxsufferedfromParkinson’sdisease,beforethestartofaSenatehearingonthedisorderin2002帕金森?。ㄔl(fā)性）（parkinsonism)

帕金森氏綜合征（繼發(fā)性）(Parkinson’ssyndrome)“neurodegenerativediseases”神經(jīng)退行性疾病MuhammadAliandMichaelJ.Fo

Paralysisagitans震顫麻痹神經(jīng)退行性疾病oneofthe“neurodegenerativediseases”1817，JamesParkinson（Britain）First

described

Paralysis

agitans

inhis“an

essayontheshakingPalsy”

SHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)Parkinson’sdisease(帕金森病，PD)MonographbyJamesParkinson1817Paralysisagitans震顫麻痹ParkinsoDiagnosticFeatures癥狀：

restingtremor靜止性震顫、rigidity肌強(qiáng)直、bradykinesia運(yùn)動遲緩、abnormalposturalreflexes異常體位反射（姿勢步態(tài)不穩(wěn)）DiagnosticFeatures癥狀：面具臉節(jié)律性震顫，搓丸樣運(yùn)動鉛管樣強(qiáng)直慌張步態(tài)易激怒發(fā)音障礙發(fā)聲過弱勞動性呼吸困難面具臉節(jié)律性震顫，搓丸樣運(yùn)動鉛管樣強(qiáng)直慌張步態(tài)易激怒Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元變性、缺失，DA合成↓，紋狀體內(nèi)DA↓，DA能神經(jīng)功能↓；依據(jù)：

⑴阻斷DA-R的抗精神病藥、利血平

⑵MPTP→選擇性破壞黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元⑶大鼠旋轉(zhuǎn)模型

⑷帕金森病患者中腦紋狀體DA↓⑸病理學(xué)改變：大體/組織學(xué)PDPathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)ResearchDevelopmentofPDNobelPrizeinPhysiologyorMedicine(2000)ArvidCarlsson:

developedamethodformeasuringamountofdopaminedopamineinthebasalganglia,wereparticularlyhigh.reserpinecausedadecreaseindopaminelevelsandalossofmovementcontrolL-Dopacouldalleviatethesymptoms.ResearchDevelopmentofPDNobe甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氫吡叮甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氫吡叮黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元帕金森病/帕金森綜合征動物模型腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡帕金森病/帕金森綜合征動物模型Leftright紋狀體黑質(zhì)6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元應(yīng)用阿樸嗎啡（apomorphine,DA-R興奮劑）→向健側(cè)旋轉(zhuǎn)應(yīng)用苯丙胺（amphetamine,促進(jìn)DA釋放）→向病側(cè)旋轉(zhuǎn)

帕金森病/帕金森綜合征動物模型Left[18F]熒光多巴正電子發(fā)射斷層成像(PET)[18F]熒光多巴正電子發(fā)射斷層成像(PET)病理改變黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元進(jìn)行性的變性、缺失Aprogressivenervousdiseaseinvolvingdeteriorationofneuronsinaregionofthebraincalledthesubstantianigrathatproducedopamine與lewy小體相似的單個嗜酸性包涵體病理改變黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元進(jìn)行性的變性、缺失與lew膽堿能神經(jīng)DA神經(jīng)脊髓前角運(yùn)動細(xì)胞膽堿能神經(jīng)DA神經(jīng)脊髓前角運(yùn)動細(xì)胞55PD病變時：PD病變時：Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元變性、缺失，DA合成↓，紋狀體內(nèi)DA↓，DA能神經(jīng)功能↓；膽堿能占優(yōu)勢AChDAPathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)Drug

therapyAChDAIncreaseDopamine左旋多巴(levodopa)金剛烷胺(amantadine)卡比多巴(carbidopa)司來吉林(selegiline)硝替卡朋(Nitecapone)溴隱亭(bromocriptine)AntagonizeAcetylcholine苯海索(tribexyphenidyl,安坦)DrugtherapyAChDAIncreaseDopa酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素左旋多巴levodopa,L-dopa，α-甲基多巴肼酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。酪氨酸酪氨酸羥化酶L-多巴多巴脫羧酶多巴胺多巴胺羥化左旋多巴levodopa,L-dopa，α-甲基多巴肼1、p.o吸收迅速2、分布：

1%進(jìn)入中樞→DA→治療作用

99%在外周→DA→副作用為增加進(jìn)入中樞的L-dopa，可同時服用外周多巴脫羧酶抑制劑－卡比多巴、芐絲肼DA不能通過BBB3、代謝：MAOorCOMT代謝→腎排長期使用可引起蛋氨酸缺乏。Pharmacokinetics左旋多巴levodopa,L-dopa，α-甲基多巴肼1藥理作用和臨床應(yīng)用

1.治療帕金森病L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA后，增強(qiáng)DA能神經(jīng)功能特點：顯效慢，持續(xù)時間長；輕癥和年輕者效果好；改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動困難較肌震顫效果明顯

帕金森病治療“金標(biāo)準(zhǔn)”

問題：可否用L-dopa治療氯丙嗪引起的震顫麻痹(帕金森氏綜合征)？該用何藥治療?藥理作用和臨床應(yīng)用2.肝昏迷使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功。肝昏迷“偽遞質(zhì)學(xué)說”：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫羧苯乙醇胺、羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能↑2.肝昏迷使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功。蛋白質(zhì)代謝

UNWANTEDEFFECTS

1.胃腸道反應(yīng)(DA刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ)

2.心血管反應(yīng)體位性低血壓，心動過速或心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）

3.不自主異常運(yùn)動,

如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發(fā)生率約40~80%，多在長期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量。

“開－關(guān)現(xiàn)象”(on-offphenomenon)，患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（關(guān)），嚴(yán)重妨礙病人的正常活動。療程延長，發(fā)生率也相應(yīng)增加。合用MAO-Binhibitor4.精神障礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中腦-邊緣系和下丘腦-垂體DA通路有關(guān))

UNWANTEDEFFECTSRelationshipwithotherdrugs1.禁止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa↓，↓療效;增加外周DA水平，↑不良反應(yīng)

2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征，可拮抗L-dopa的作用Relationshipwithotherdrugs13.禁止同時服用非選擇性MAO抑制劑

因可阻斷NA代謝，升高血中NA濃度，升高血壓4.擬腎上腺素藥可加重DA心血管不良反應(yīng)5.

L-dopa＋卡比多巴復(fù)方卡比多巴（信尼麥，帕金寧）

L-dopa＋芐絲肼多巴絲肼（美多巴）金標(biāo)準(zhǔn)；2-4年后逐漸失去作用6.可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應(yīng)3.禁止同時服用非選擇性MAO抑制劑卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。對中樞的脫羧酶無作用，單用對PD無治療作用。主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）卡比多巴（Carbidopa）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）1、MAO—B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。其選擇性抑制劑，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-MAO-BI兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）高香草酸酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素MAO2、MAO-B:存在于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性抑制劑，使DA在紋狀體降解↓MAO-BI兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）高香草酸酪氨司來吉蘭（selegiline）早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)激過程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。司來吉蘭（selegiline）早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶），能延長左旋多巴的半衰期，使更多進(jìn)入腦組織。托卡朋能同時抑制外周和中樞COMT恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用。主要用于重癥患者長期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長癥狀波動病人“開”的時間。由于肝臟毒性問題，托卡朋已撤出歐洲市場托卡朋tolcapone、Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強(qiáng)激動作用-促生長激素釋放溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效-對結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動作用，減少催乳素釋放中樞多巴胺受體激動劑Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復(fù)方多巴制劑合用—協(xié)同2、抑制神經(jīng)末梢對DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進(jìn)紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用Unwantedeffects

長期使用，下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑和踝部水腫（兒茶酚胺釋放收縮血管）偶致驚厥，癲癇患者禁用；腦動脈硬化者及孕婦禁用Unwantedeffects中樞抗膽堿藥Pharmacologicaleffects苯海索（trihexyphenidyl)又稱安坦，artane中樞膽堿能受體阻斷藥，減弱紋狀體中Ach作用抗震顫療效好,改善僵直，動作遲緩;對某些繼發(fā)性癥狀如過度流涎有改善作用。中樞抗膽堿藥Pharmacologicaleffec