藥物類結(jié)晶技術(shù)

前言

藥物結(jié)晶技術(shù)5000多家，生產(chǎn)近2000多種化學原料藥，總產(chǎn)量約為50萬噸；但是就總體來說我國制藥工業(yè)存在著生產(chǎn)技術(shù)水平比較落后，產(chǎn)品質(zhì)量較差等問題。如何利用高技術(shù)、高科技來改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，如何提高醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)水平，如何提高藥品質(zhì)量是我國制藥行業(yè)企及解決的問題［1］。在制藥工業(yè)中,超過的≥90%藥物以晶體形式存在［2］。大局部藥物不僅需要藥物活性組分以特定晶型存在,而且晶體尺寸一般把握在0.1～10μm之間,把握顆粒外形、尺寸、外表性質(zhì)和熱力學性質(zhì)是格外重要的［3］，因此結(jié)晶過程在醫(yī)藥生產(chǎn)中是一道很重要的工序。結(jié)晶是指固體從溶液、熔融液或氣體狀態(tài)中析出的過程，是一種化工單元操作過程。工業(yè)結(jié)晶技術(shù)作為高效節(jié)能的分別、提純、精制與把握固體物理形態(tài)的手段,近幾十年來在國際上得到了快速的進展,特別是在醫(yī)藥工業(yè)應(yīng)用方面尤為突出［4］。在醫(yī)藥生產(chǎn)中,按藥理分析,構(gòu)效關(guān)系的要求是格外嚴格的。所以,對于工業(yè)的固體產(chǎn)品質(zhì)量要求,不同于對液體與氣體產(chǎn)品的要求,要求的指標日益增多,而且,對于絕大局部固體產(chǎn)品都提出而是要求有特定超分子構(gòu)造指標的固體產(chǎn)品。結(jié)晶是制造固體產(chǎn)品工業(yè)結(jié)晶科學界與技術(shù)界提出了嚴峻的挑戰(zhàn)［5］。結(jié)晶是指溶質(zhì)自動從過飽和溶液中析出形成相的過程。這一過程不僅包括溶質(zhì)分子分散成固體,并包括這些分子有規(guī)律地排列在此結(jié)晶過程也是一個外表化學反響的過程［6］。作為一種典型的化工單元操作過程,結(jié)晶具有以下的優(yōu)點：①能耗少。絕大多數(shù)化合物的相轉(zhuǎn)變潛能僅為精餾的1/3～1/7,分別能耗僅為精餾的10～30%［7］。且大局部結(jié)晶過程溫度較低，對熱敏性原料藥能夠起到肯定保護作用。②選擇性高，晶體的純度和性質(zhì)藥物的生物利用度、穩(wěn)定性、釋放性能、壓縮性能等都親熱相關(guān)，因此結(jié)晶分別技術(shù)對于分別原料藥有著重要的作用。③純度高，結(jié)晶過程可以極大地提高藥品的純度，過程中沒有其它物質(zhì)的引入,結(jié)晶操作的選擇性高,可制取高純或超純產(chǎn)品(≥99.9%色譜純產(chǎn)品)，有利于藥物的包裝、運輸及貯藏［8］。④通過結(jié)晶分別過程可以把握晶體的粒度分(PSD)和晶形等，從而提高藥效及生物活性。結(jié)晶技術(shù)在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用結(jié)晶是制藥工業(yè)中的粒子形成的主要工藝過程，此外，在確定穩(wěn)定性和最終劑型的藥物釋放性能上起著重要的作用。結(jié)晶工業(yè)和監(jiān)管等方面進展簡要回憶與爭辯藥物固態(tài)性質(zhì)，把結(jié)晶更廣泛的定義為包括晶體化和固態(tài)轉(zhuǎn)變，是從直接壓縮材料制備方面考慮，形成無定形的、溶劑化物和多晶型的藥物，能夠進展手性分別，吸入給藥和注射材料的生產(chǎn)。結(jié)晶作為一種傳統(tǒng)的分別方法，相對于其他分別方法具有諸多優(yōu)勢，而且目前一些型結(jié)晶方法在此根底上得到了進展。結(jié)晶技術(shù)必將成為將來的進展重要技術(shù)。結(jié)晶是物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程，目前化學工業(yè)中最常承受的結(jié)晶技術(shù)為溶液結(jié)晶和熔融結(jié)晶。溶液結(jié)晶過程通過轉(zhuǎn)變操作條件或添加晶種物質(zhì)使體系中關(guān)鍵組分的溶解度(或過飽和度)發(fā)生變化,體系由平衡穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉欠€(wěn)定狀態(tài),促使相產(chǎn)生,從而到達結(jié)晶物質(zhì)與體系中其它混合物分別的目的［7］。假設(shè)溶解度隨溫度變化敏感，則選擇變溫結(jié)晶法分別；假設(shè)溶解度隨溫度變化緩慢，則選擇蒸發(fā)結(jié)晶工藝［9］。結(jié)晶是從均一的溶液中析出固相晶體的過程,結(jié)晶過程包含晶核形成和晶體生長兩階段。依據(jù)經(jīng)典成核理論,晶核可分為初級核和二次核。初級核指的是澄清的晶漿中生成的晶核,如高過飽和度下自發(fā)形成的晶核:二次核為因聚并、破損等緣由導致初級核的合并與裂分。初級成核過程一般難以把握,形成晶核的數(shù)目眾多而晶體粒度較小;相對而言,二次成核可以通過轉(zhuǎn)變操作條件(如添加晶種以抑制初級成核)進展把握,從而可獲得粒度較大的晶體。依據(jù)到達過飽和的技術(shù)不同，將溶液結(jié)晶主要分為蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、冷凍結(jié)晶和化學反響結(jié)晶。熔融結(jié)晶是利用固-液相平衡(SLE)來實現(xiàn)物質(zhì)的分別與純化的過程［10］。其方法就是先將固相混合物加熱熔解，然后對液相混合物進展降溫冷卻至目標產(chǎn)品的凝固點時，進一步移去熱量，使目標物質(zhì)由液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔啵^濾之后，就實現(xiàn)了兩種物質(zhì)的分別提純。制藥工業(yè)中承受熔融結(jié)晶技術(shù)主要是用于分別提純藥物同分異構(gòu)體、中間體和精細化工藥品，例如各種異構(gòu)體及特別藥物。通過一次簡單的熔融結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的純度往往達不到要求，工業(yè)中可以采用洗滌和發(fā)汗兩種方法對產(chǎn)品進展二次精制，藥品純度得到明顯的提高。熔融結(jié)晶的工業(yè)化流程一般有動態(tài)熔融結(jié)晶和靜態(tài)熔融結(jié)晶工藝２類［11］。賈春燕等［12］通過熔融結(jié)晶技術(shù)對芴進展提純精制，降溫速率為0.067℃/min，結(jié)晶終溫為108℃，此條件下最終芴的純度可到達97.5%。葉青等［13］用熔融結(jié)晶技術(shù)從DDHI提純?nèi)嗽祺晗鉊DHI,在結(jié)晶時間2h,降溫速率4℃/h,發(fā)汗時升溫速率為6℃/h,發(fā)汗時間為30min條件下經(jīng)過二級結(jié)晶,DDHI濃度為99.2%,63.2%。熔融結(jié)晶的優(yōu)點是相比于精餾過程能耗少，操作條件溫存，數(shù)據(jù)說明熔解熱只是蒸發(fā)熱的1/2～1/4度＞99.99%)［12］。對于懸浮結(jié)晶和逐步冷分散晶兩種熔融結(jié)晶設(shè)備的爭辯目前是較為成熟的，在國際上已經(jīng)普遍用于工業(yè)化生產(chǎn)中，但是它的缺點是晶體生長的緩慢，所以工業(yè)中需要大量的設(shè)備運行。熔融結(jié)晶過程中要保持溶液中溫度均勻分布，所以生產(chǎn)中對熔融結(jié)晶裝備有特別的要求。多晶型現(xiàn)象藥物在結(jié)晶時，假設(shè)承受不同的溶劑和工藝，則藥物分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，這種同一藥物的晶體具有兩種或兩種以上的空間構(gòu)造和晶胞常數(shù)的現(xiàn)象，即藥物的多晶型現(xiàn)象［14］。藥物多晶型的穩(wěn)定性是其質(zhì)量和藥效凹凸的一項重要指標。藥物多晶型的變化會轉(zhuǎn)變藥物的性質(zhì)、質(zhì)量和藥效。據(jù)統(tǒng)計近70%的藥物都具有同質(zhì)多晶行為，即存在多晶型和假多晶型，且各種晶型間簡潔發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，穩(wěn)定性不夠高于處方開發(fā)、藥劑型確定前設(shè)計、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量把握以及臨床藥效的提高都有著極為重要的作用。龐怡諾等[15]的報道中提到利福平存在的多晶型問題，影響了其穩(wěn)定性，從而影響了療效。1976年以前的國產(chǎn)利福平都是無定形的，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部簡潔發(fā)生氧化、水解及轉(zhuǎn)化，故無法保證有效期。1977年轉(zhuǎn)變工藝條件后，得到亞穩(wěn)定型晶型產(chǎn)品，質(zhì)量顯著提高。在藥物結(jié)晶中,雜質(zhì)的存在會對藥品的藥效產(chǎn)生影響,而這種影響往往是不利的。因此,醫(yī)藥產(chǎn)品晶體的除雜是一個格外重要的問題。然而,當混合液中所含雜質(zhì)與目的產(chǎn)物的分子空間構(gòu)造相像時,兩者之間簡潔產(chǎn)生鍵合作用,在結(jié)晶析出過程中雜質(zhì)簡潔與產(chǎn)物分子形成共軛作用或者與晶體產(chǎn)生氫鍵連接而嵌入晶體內(nèi)部,形成了固溶體,此時僅僅通過傳統(tǒng)的重結(jié)晶方法并不能得到較好的提純效果。在這種狀況下,轉(zhuǎn)變結(jié)晶和洗滌過程也無法對產(chǎn)物進展有效提純,而唯一的方法就是通過轉(zhuǎn)變晶體內(nèi)局部子空間構(gòu)造,減弱雜質(zhì)分子與產(chǎn)物之間的相互作用,從而提高提純效果。多晶型藥物的各種品型的晶格能不同導致了它們在溶解度、熔點、穩(wěn)定性等物理化學性質(zhì)上的表現(xiàn)都有所不同。由于多晶型藥物的這些特點,針對雜質(zhì)難以除盡的狀況,可以通過把握條件實現(xiàn)藥物不同晶型之間的轉(zhuǎn)變,轉(zhuǎn)變分子空間構(gòu)造從而到達除去雜質(zhì)的效果。SimonBlack等［16］爭辯說明,對于六氫毗陡結(jié)晶過程,溶劑不同會影響結(jié)晶產(chǎn)品中結(jié)晶水的含量,從而得到不同晶型的晶體,并且其雜質(zhì)含量不同。爭辯覺察具有一樣分子式的化合物并不肯定具有一樣的藥效。有的時候不同構(gòu)造的一樣物質(zhì)可能在藥理學上也屬于雜質(zhì)，有些異構(gòu)體不但沒有藥效,甚至反而有害或有毒副作用,有負面作用,應(yīng)將它去除［4］。九十年月全球廣泛使用的農(nóng)藥“六六六”一共有8種立體異構(gòu)物,其中只有一種異構(gòu)體是有藥效的。而這種異構(gòu)體的含量僅為12-14%。這就需要結(jié)晶技術(shù)(分級結(jié)晶或甲醇萃取結(jié)晶)將有效體分別出來。結(jié)晶單元操作是一個分別與提純的單元操作,將具有藥效的特定構(gòu)造的化合物分別出來并純化。爭辯藥物多晶型的穩(wěn)定性，將有助于提高生物利用度，降低不良反響，增加臨床療效；有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計；有助于藥物制劑工藝參數(shù)確實定，特別是在制劑過程中簡潔產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)換的藥物的制劑工藝參數(shù)把握，從而有助于把握藥品生產(chǎn)質(zhì)量[17]。另外，可以通過肯定的轉(zhuǎn)晶手段，獲得藥物的晶型，以到達預期療效，同時降低毒副作用。同時利用多晶型藥物所具有的特點，通過把握條件實現(xiàn)藥物不同晶型之間的轉(zhuǎn)變而到達除去雜質(zhì)的效果，得到更加純潔有效的原料藥。重結(jié)晶重結(jié)晶過程是利用溶質(zhì)在溶劑中溶解度的不同，溶質(zhì)變成溶液，溶液冷卻后，溶質(zhì)再次從溶液中析出的過程。每一種純的固體有機化合物都有其獨特的晶格構(gòu)造，溶質(zhì)析出的過程是該物質(zhì)沿著自己固有的晶體構(gòu)造漸漸生長的過程，而不會長成別的構(gòu)造。因此，隨著溶液溫度的降低，溶質(zhì)的溶解度降低，溶質(zhì)重沿著自己的晶格構(gòu)造生長而得到純化。重結(jié)晶是一項格外根本，但是又格外重要的技術(shù)，它原理簡潔、使用便利，但是溶劑的選擇，以及在消滅乳化現(xiàn)象時的處理等都會對重結(jié)晶有很大影響。重結(jié)晶技術(shù)在藥物工業(yè)生產(chǎn)中用于對藥物的提純?nèi)ルs方面。修志明等[18]在制備次氯血紅素的爭辯中使用重結(jié)晶的方法，選用N-二甲基甲酰胺做溶劑、重結(jié)晶粗產(chǎn)品所得次氯血紅素的質(zhì)量分數(shù)大于95％、產(chǎn)率大于85％。且使用重結(jié)晶的方法操作簡潔、安全可控、純化效果好、適合大規(guī)模生產(chǎn)。頭孢西丁酸是合成頭孢西丁鈉的關(guān)鍵原材料，質(zhì)量的好壞直接打算頭孢西丁鈉原料藥物的質(zhì)量。文武等[19]承受甲醇作為重結(jié)晶溶劑所得頭孢西丁酸產(chǎn)品水分含量低，含量高，比旋度高：經(jīng)過放置3個月后，產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。確定了其重結(jié)晶的最正確條件為：甲醇與頭孢西丁酸質(zhì)量比為3：1，溶解溫度為40℃，冷卻溫度為室溫。5.藥物共晶在科學爭辯和臨床醫(yī)學中，確定候選藥物的最正確固體形態(tài)具有舉足輕重的作用[20]。在當前狀況下，人們普遍認為藥物的固體形態(tài)包含水合物、溶劑化物、鹽以及由此產(chǎn)生的多晶型和無定型，然而共晶作為一種的藥物固體形態(tài)，已經(jīng)成為藥開發(fā)的一個重要方面。藥物共晶是原料藥分子與其他生理上可承受的酸、堿、鹽、非離子化合物分子以氫鍵等非共價鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。藥物共晶組分中至少有一個是分子或離子型的原料藥，同時任意組分在室溫下均為固體。藥物共晶不僅可以轉(zhuǎn)變藥物的熔點和原料藥的溶解速率，還可以提高藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、可壓縮性以及流淌性等很多重要參數(shù)，同時藥物共晶還可以起到分別和純化活性藥物組分的作用。Childs等[21]通過合理的設(shè)計，制備了鹽酸氟西汀與苯甲酸、琥珀酸、富馬酸的共晶，其爭辯結(jié)果說明，選擇適宜的共晶配體分子，同樣可以有效改善藥物的溶解度。爭辯人員將卡馬西平與糖精制備成藥物共晶，并對其進展了試驗。結(jié)果說明共晶的化學穩(wěn)定性良好；物理穩(wěn)定性優(yōu)于溶劑化物和市售的無水物，并且無多晶型現(xiàn)象。動物口服的生物利用度試驗說明，卡馬西平-糖精共晶可以成為市售卡馬西平片的有效替代物[22]。Trask等23]以草酸為客體分子,選用適當?shù)墓簿е苽浞椒?制備了咖啡因的共晶。結(jié)果說明與咖啡因相比,由草酸制備的咖啡因共晶最穩(wěn)定,在各濕度條件下都不會形成共晶水合物或者分解出咖啡因水合物。轉(zhuǎn)變藥物性能的結(jié)晶技術(shù)傳統(tǒng)藥物和制劑在臨床應(yīng)用中多存在體內(nèi)去除率高(藥物有效性低)、毒副作用(藥物安全性低)和需頻繁用藥以維持藥效(患者服從性低)等問題。且不同的病癥,用藥緩急不同,因此藥物的釋放性能亦有所不用。把握藥物的釋放性能可以削減用于維持體內(nèi)藥物濃度的生物活性劑的用量,提高藥效。Mallapragada[24]承受一種型相蝕體系改進藥物的釋放性能,在該體系中晶相轉(zhuǎn)變成不定型相的轉(zhuǎn)變速率打算了藥物的釋放性能。Desnoyer[25]考察了結(jié)晶度對相轉(zhuǎn)移即釋放性能的影響,結(jié)果說明:結(jié)晶聚合物的微球外表粗糙,外表積大,釋放快速;不定型的聚合物微球外表平滑,外表積小,釋放緩慢,這種通過轉(zhuǎn)變結(jié)晶度實現(xiàn)對藥物釋放性能的把握與參加添加劑轉(zhuǎn)變?nèi)軇┵|(zhì)量的方法相比機敏性大,適用范圍廣。Samy[26]考察了不同結(jié)性能明顯增加,在1h內(nèi)到達近100%釋放。片劑是目前應(yīng)用最廣泛、最簡潔便利的劑型,一般由藥物活性組分和賦形劑構(gòu)成。直接壓片法比常規(guī)的濕法制粒生產(chǎn)步驟少,削減了與水或溶劑的不必要接觸及高溫處理。這同時也對藥物顆粒提出了更高要求:流淌性和機械性能要好。這些都與藥物晶體的性質(zhì)有關(guān)。任何直接壓片過程的成功是由在這個過程中使用的晶體的質(zhì)量直接影響。Tomonaga等[27]爭辯了在傳統(tǒng)結(jié)晶方法上轉(zhuǎn)變條件下的結(jié)晶過程和辛硫胺結(jié)晶的分別純化。爭辯結(jié)果說明，在轉(zhuǎn)變飽和液pH值與降低飽和液過飽和比時獲得的辛硫胺晶體相比于傳統(tǒng)的結(jié)晶方法得到的晶體，具有更好的流淌性和可壓縮性。總結(jié)結(jié)晶分別技術(shù)耗能低，過程可在低溫下進展，且少有廢物排放，是一種符合可持續(xù)進展思想的分別方法。結(jié)晶技術(shù)作為醫(yī)藥公司生存和進展的動力，作為藥品質(zhì)量保證的核心技術(shù)，在醫(yī)藥工業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用現(xiàn)代結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)脫離了傳統(tǒng)工業(yè)中單純地提純和精制藥品，更多地是通過結(jié)晶技術(shù)來實現(xiàn)對藥物晶體形態(tài)的控制，以到達提高藥效和生物活性的目的。醫(yī)藥工業(yè)中主要使用的溶劑是甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，它們?nèi)秉c是易燃、易爆，且有毒等。將來的醫(yī)藥結(jié)晶將會更多地遵循安全、環(huán)保原則，朝著綠色、[1。因此選擇型結(jié)晶方法和結(jié)晶技術(shù)的改進必將對制藥業(yè)的進展產(chǎn)生深遠的影響。［1］張國榮，陳慧萍，王國安．結(jié)晶技術(shù)在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用［J］2023．44〔1〕：154-158［2］AlarezAJ,MyersonAS．ContinuousPlugFlowCrystalli-zationofPharmaceuticalCompounds［J］.JournalofCrystalGrowth,2023,10(5):2219-2228．［3］韓金玉，顏迎春，常賀英等．型藥物結(jié)晶技術(shù)［J］.化工進展,2023,21(12):945-948．［4］童衍傳．醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)進展［C］//2023工作年會專題報告選編．北京:中國化學制藥工業(yè)協(xié)會，2023．［5］王靜康.工業(yè)結(jié)晶技術(shù)［J］．國際學術(shù)動態(tài).天津：天津大學，2023［6］竇智等．結(jié)晶及其在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用［J］．山東化工2023.36(8):25-28［7］伍川，岳云平，楊紅群等．溶液結(jié)晶爭辯進展［J］．江西化工，2023.(4):7-12［8］VariankavalN,CoteAS，DohertyMF.FromformtoFunc-tions:Crystallizationofactivepharmaceuticalingredients［J］.AIChEJournal,2023,54(7):1682-1688．［9］劉文婷，顧麗莉等．結(jié)晶技術(shù)的進展及應(yīng)用現(xiàn)狀［J］．化工科技，2023.21(5):53-58［10］NicholasWynn,陸再林.熔化結(jié)晶法在分別提純中的應(yīng)用［J］醫(yī)藥工程設(shè)計,1988(6):11-12．［11］孫少文,楊光軍,杜嚴俊等,熔融結(jié)晶工藝開發(fā)［J］.化學工程.2023,36〔12〕:18－20。［12］Caruana,ClaudiaM．Meltcrystallizationheatsup［J］．ChemicalEngineeringProgress,2023,96(1):11-12．［13］賈春燕,尹秋響,張美景等.利用熔融結(jié)晶法進展芴的提純［J］化工學報,2023,58(9):2266-2269．［14］葉青,裘兆蓉,王車禮等.用熔融結(jié)晶技術(shù)提純?nèi)嗽祺晗鉊DH［J］2023，18(5):260-261．羅毅.藥物多晶型的穩(wěn)定性爭辯進展［J］.中國醫(yī)藥導報,2023.6(28):5-6［16］龐怡諾,殷恭寬.藥物多晶型[J].華西藥學雜志,2023,15(3):197-199.［18］修志明,林琳等.重結(jié)晶法制備次氯血紅素［J］吉林大學學報〔理學版〕.2023,51(2):330-333［18］修志明,林琳等.重結(jié)晶法制備次氯血紅素［J］吉林大學學報〔理學版〕.2023,51(2):330-333［19］文武,張曉春等.頭孢西丁酸重結(jié)晶技術(shù)探討［J］.廣東化工.2023,41(2):1-2［20］DattaS,GrantD.J.W.CrystalStructuresofDrugs:AdvancesinDetermination,PredictionandEngineering.Nat.ReV.DrugDiscovery2023,3,42-57［21］VishweshwARP，McmahonJA，PetersonML,etal.Crystalengineeringofpharmaceuticalcocrystalsfrompolymorphicactivepharmaceuticalingredients.ChemCommun(Camb),2023,(36):4601-4603［22］ChildsSL,ChyallLJ,DunlapJT,eta1.