腫瘤免疫治療的患者選擇原則及線索

腫瘤免疫治療的患者選擇原則及線索EmergingCluesonPatientSelection公開問題?????為什么ICI在某些腫瘤很有效，另一些無效？同樣的腫瘤有些患者有效，有些患者無效？PD-L1高表達的→對PD-1抑制劑應(yīng)答良好，不表達PD-L1→不能獲益免疫治療費用昂貴，且有毒副作用，因此識別可能從免疫治療中獲益的人群十分重要很大的問題：尚缺乏對PD-1和PD-L1的評判標(biāo)準(zhǔn)影響療效因素–PD-L1表達(腫瘤或浸潤免疫細(xì)胞)–CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)–

肺癌患者：吸煙狀態(tài)、EGFR狀態(tài)–突變/新抗原負(fù)荷PD-L1表達(腫瘤或浸潤免疫細(xì)胞)與ORR/OSORRORR與PD-L1表達JustinFG,etal.2015ASCO8012.302010 0908070605040100PembrolizumabAtezolizumabMEDI4736NivolumabPS=評分比例IC=免疫細(xì)胞*Cut-off值未報道抗體評分PS22C3(Dako)

腫瘤細(xì)胞SP142(Ventana)

免疫細(xì)胞IC18-8(Dako)

腫瘤細(xì)胞SP263(Ventana)

腫瘤細(xì)胞PD-L1表達納武單抗≥1%<1%≥5%<5%≥10%<10%CM057非鱗癌ORR(%)181721151916OS(m)9.38.7108.5118.2CM017鱗癌ORR(%)31936103711OS(m)17.210.418.29.719.49.9PD-L1表達阿特珠單抗TC3/IC3TC/IC2/3TC/IC1/2/3TC0/IC0ITTPOPLAR非鱗癌66%鱗癌34%ORR(%)382218815OS(m)NR13NR9.711.4OAK非鱗癌74%鱗癌26%ORR(%)312218814OS(m)20.516.315.712.613.8PD-L1表達TPS派姆單抗75-100%50-74%25-49%1-24%KEYNOTE010非鱗癌70%鱗癌22%OS(m)16.616.89.89.7ICI治療NSCLC≥2LKEYNOTE-021隊列G一線ICI+CTvsCTII期

PD-L1狀態(tài)與ORRPembro+化療單純化療水平虛線代表總?cè)巳旱腛RR數(shù)據(jù)截止：2016年8月

ORR(%)100 80604020043235092784464405431572818141714 <1%4432 ≥1%3526 ≥5%2820 ≥10%1818 ≥25%1312 ≥50%7752

全部PD-L1表達

Checkmate012Nivo聯(lián)合Ipi一線

不同PD-L1表達水平的療效

Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(匯總) Nivo3Q2WICIvsCT1L治療NSCLCPFSKEYNOTE-024一線CheckMate026一線TPS≥50%

PD-L1TC≥5%肺癌患者：吸煙狀態(tài)、EGFR狀態(tài)吸煙CheckMate017鱗癌二線CheckMate057非鱗癌二線OAK研究二/三線Checkmate026一線PD-L1≥5%KERNOTE024一線TPS≥50%ICICTNHRPFSOS1.0EGFR狀態(tài)KERNOTE024一線TPS≥50%Checkmate026一線PD-L1≥5%ICICTNHROSCheckMate017鱗癌二線CheckMate057非鱗癌二線OAK研究二/三線KEYNOTE-010二線EGFR突變未入組1.0ORR(%)ORR(%)100806040200111165412746927

從未吸煙者當(dāng)前/既往 吸煙者Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(匯總)aNivo3Q2W吸煙狀態(tài)10080604020087543030411450cEGFR突變型EGFR野生型EGFR突變狀態(tài)Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(匯總)Nivo3Q2WbCheckmate012Nivo聯(lián)合Ipi一線

不同吸煙狀態(tài)和EGFR突變狀態(tài)的療效突變/新抗原負(fù)荷PFS(%)每Mb突變突變負(fù)荷與吸煙、EGFR突變??EGFR突變和ALK陽性肺癌可能表達PD-L1和表現(xiàn)出CD8+免疫浸潤，但大多數(shù)情況下僅表現(xiàn)出其中一種這可能解釋抑制PD-1通路在從不/輕度吸煙患者中緩解率低下JustinFG,etal.2015ASCO8012.

PembrolizumabPFS（按突變負(fù)荷）4812162024時間(月)

100

高非同義負(fù)荷 低非同義負(fù)荷10

50

1

00.00.51.01.52.02.50.51.01.52.02.50.51.01.52.02.50.51.01.52.02.5密度

突變負(fù)荷：吸煙者vs不吸煙者AD:從不吸煙AD:目前戒煙＞15年AD:目前吸煙鱗狀突變／Mb肺癌中腫瘤突變負(fù)荷與PD-1/PD-L1治療療效的關(guān)系?

LC病例的最大四分位數(shù)處存在TMB≥12.1個突變／Mb。平均TMBTMB>10(10%)TMB<20(%)四分位數(shù)處的TMB腺癌(n=7925)9.12350(30)760(10)1848(23)鱗癌(n=1324)11.3541(41)113(9)394(30)NSCLCNOC(n=1773)11.0771(40)233(13)577(33)小細(xì)胞肺癌(n=640)10.3269(42)42(7)193(30)??22/5895個LC病例（0.4%）評估為MSI-H21/22個MSI-H病例有高的TMB，其中9例腺癌，7例病理類型不確定的NSCLC（NSCLCNOC），5例鱗癌，1例小細(xì)胞肺癌

LC病例排序

LC組織學(xué)的TMB分布生存率生存率使用不同的TMB閾值對NSCLC患者（n=64） 的治療持續(xù)時間進行評估TMB臨界值TMB≥15用藥中位時間64周患者數(shù)量20Log-rankP值0.010風(fēng)險比0.39695%CI［0.190-0.825］TMB<1517周44TMB≥12.127周290.1170.619［0.339-1.127］TMB<12.117周35?為了建立一套觀察體系，我們探索了可預(yù)測抗PD-1/PD-L1療法的TMB的不同臨界值

周

周用藥時間vs.TMB突變/MB突變/MBTMB與阿特珠單抗1L/2L+ PD-L1經(jīng)選擇患者療效關(guān)系1L患者：來自BIRCH及FIR研究

(PD-L1–經(jīng)選擇)2L+患者：來自BIRCH及FIR研究

(PD-L1–經(jīng)選擇)10 04030CR/PR N=22

SDN=46

PDN=19P=0.132010 0

4020 30CR/PR N=72

SDN=122

PDN=136P=0.00038460360260160 60 60 50療效評估標(biāo)準(zhǔn)：RECISTv1.1P值反映的是TMB與atezolizumab各療效組（CR/PRvsSDvsPD）之間的關(guān)系，檢測方法是Kruskal-Wallis檢驗實線表示中位值分析人群

aPFSHR(5%CI)AtezomPFS,月多西他賽mPFS,月ORR(Atezovs多西他賽)<9.9突變/MB2.41(1.24-4.67)1.355.226%vs.26%≥9.9突變/MB0.49(0.25-0.93)7.292.8320%vs.4%<16.2突變/MB1.28(0.77-2.12)1.483.9411%vs.17%≥16.2突變/MB0.49(0.19-1.3)8.482.8320%vs.8%

b,c生物標(biāo)志物評估人群(n=54vs38)0.98(0.63-1.53)2.683.7513%vs.15%

8ITT(n=143vs.144)0.92(0.71-1.20)2.73.415%vs.15%PFSPFS

TMB與POPLAR研究（未經(jīng)選擇人群）中Atezolizumabvs多西他賽PFS之間的關(guān)系

10.80.60.40.20.0048121620時間(月)TMB<16.2mut/MB(n=28)TMB≥16.2mut/MB(n=10)Atezolizumab(n=38)

10.80.60.40.20.0048121620時間(月)TMB<16.2mut/MB(n=41)TMB≥16.2mut/MB(n=13)多西他賽(n=54)a以16.2突變/MB為cutoff值的atezovsDoc的未經(jīng)調(diào)整和未經(jīng)分層的HRs；bDocvsatezo的患者數(shù)；c包括3例未接受過任何治療的患者分析人群

aOSHR(5%CI)AtezomOS,月多西他賽mOS,月<9.9突變/MB0.87(0.41-1.85)14.8213.57≥9.9突變/MB0.48(0.23-1.04)16.238.31<16.2突變/MB0.72(0.4-1.32)13.249.36≥16.2突變/MB0.5(0.15-1.67)NA12.16

b,c生物標(biāo)志物評估人群(n=54vs38)0.65(0.38-1.12)16.2310.05

bITT(n=143vs.144)0.69(0.49-0.98)12.69.7OSOS

TMB與POPLAR研究（未經(jīng)選擇人群）中Atezolizumabvs多西他賽OS之間的關(guān)系

10.80.60.40.20.004812162024時間(月)TMB<16.2mut/MB(n=28)TMB≥16.2mut/MB(n=10)Atezolizumab(n=38)

10.80.60.40.20.004812162024時間(月)TMB<16.2mut/MB(n=41)TMB≥16.2mut/MB(n=13)多西他賽(n=54)a以16.2突變/MB為cutoff值的atezovsDoc的未經(jīng)調(diào)整和未經(jīng)分層的HRs；bDocvsatezo的患者數(shù)；c包括3例未接受過任何治療的患者；NA：無法評估CheckMate067惡黑nORR%PFSmN1q3w,I3q3w×4→N3q2w314PD-L1≥5%PD-L1＜5%72.154.8NR11.1N3q2w→placebo316PD-L1≥5%PD-L1＜5%75.541.3225.3I3q3w→placebo315PD-L1≥5%PD-L1＜5%21.317.83.92.8P10q2wP10q3wI3q3w

OS

ICI治療惡性黑色素瘤

KEYNOTE-029

P2q3w

I1q3w×4KEYNOTE-006ICI治療UC研究歸納期別PD-1/PD-L1劑量治療nIC3

ORR(CR)%IC2IC1IC0

OS(月）IC2/3IC0/1Ia阿特珠1200mgq3w3/4L鉑用94%8767(33)44(15)1913NRFU147.6II隊列1IMvigor210IbKEYNOTE012阿特珠派姆單抗1200mgq3w10mg/kgq2w1L鉑不適合1/≥2L復(fù)治75%11929

28(6)PD-L1+ 3323(6)21(8)12.3 PD-L1- 9

15.312.7II初步結(jié)果KEYNOTE052派姆單抗200mgq3w1L或鉑不適合100總體

24CPS＞10%

37CPS1-10%

15CPS＜1%

18NA

I/IICheckMate032納武單抗3mg/kgq2w≥2L78PD-L1≥1% 24PD-L1＜1% 26.29.72IStudy1108II隊列2IMvigor210Durvalumb阿特珠10mg/kgq2w1200mgq3w≥2L≥2L鉑用42310

PD-L1+46(13/28) IC2/3 28(15)

PD-L1- 0(0/14)11(4)9(2)NA11.9NA6.7總體24.4IICheckMate275IIIKEYNOTE-045納武單抗派姆單抗3mg/kgq2w200mgq3w≥2L2L265270PD-L1＜1%,≥1%,＜5%,≥5%, 16.123.815.828.4 21.2

總體

8.7410.3CPS：腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1表達聯(lián)合評分研究患者NORR%PFSmOSmCheckMate-142MSI-HNivolumab3mg/kgq2w4725.55.317.1MSI-HNivolumab3mg/kgq2wlpilimumab1mg/kgq2w2733.3NENAMSSNivolumab3mg/kgq2w10102.2811.53MSSNivolumab3mg/kgq2wlpilimumab1mg/kgq2w1001.313.73KEYNOTE-016MSI-HPembrolizumab10mg/kgq2w2857NR(27)NR(27)MSS2