噬血細(xì)胞綜合征課件講義

噬血細(xì)胞綜合征

（HPS；HLH）

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

陳學(xué)良教授

噬血細(xì)胞綜合征

（HPS；HLH）

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

陳學(xué)

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsy是一組臨床較少見的綜合征，目前認(rèn)為它是由不同原因?qū)е碌囊赃^度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病。

是一組臨床較少見的綜合征，目前認(rèn)為它是由不同原因?qū)е碌囊赃^度其基本特點(diǎn)為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，出凝血機(jī)制障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等。其基本特點(diǎn)為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，出凝血機(jī)制障礙一、分類及病因噬血細(xì)胞綜合征課件講義1．家族性噬血細(xì)胞性（噬紅細(xì)胞性）淋巴組織細(xì)胞增生癥（familialhemophagocytic/erythrophagocyticlymphohistiocytosis，F(xiàn)HL,，F(xiàn)ELorFHLH）。1．家族性噬血細(xì)胞性（噬紅細(xì)胞性）淋巴組織細(xì)胞增生癥2．繼發(fā)性HPS；IAHS；MAHS；其他。噬血細(xì)胞綜合征課件講義二、病理噬血細(xì)胞綜合征課件講義HPS的組織病理學(xué)特征是多系統(tǒng)的良性組織細(xì)胞增生浸潤伴明顯的噬血細(xì)胞增多，常見于骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。噬血細(xì)胞綜合征課件講義

噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞圖片三、發(fā)病機(jī)理噬血細(xì)胞綜合征課件講義各型HPS均表現(xiàn)為組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度增生與活化，活化的巨噬細(xì)胞導(dǎo)致組織浸潤并產(chǎn)生大量TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子造成組織損傷，引起一系列臨床表現(xiàn)，不同類型的HPS發(fā)病機(jī)制上的區(qū)別在于引起細(xì)胞增生的機(jī)制不同。各型HPS均表現(xiàn)為組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度增生與活化，活化的

圖1FHLH、GS-2、LHS發(fā)病的分子機(jī)制圖1FHLH、GS-2、LHS發(fā)病的分子機(jī)制圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖

圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖圖3MAHS發(fā)病機(jī)制示意圖圖3MAHS發(fā)病機(jī)制示意圖

圖4自身免疫相關(guān)的HPS發(fā)病機(jī)制示意圖圖4自身免疫相關(guān)的HPS發(fā)病機(jī)制示意圖四、臨床特點(diǎn)1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少。2、亦可有淋巴結(jié)病、黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、特征實(shí)驗(yàn)室檢查包括高甘油三酯、高鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高和纖維蛋白原降低。4、少數(shù)病人有噬血現(xiàn)象，隨著病程的進(jìn)展可見者較多。四、臨床特點(diǎn)1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少。5、免疫學(xué)檢查的特征為NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞功能減低或消失。6、如不及時治療，反應(yīng)性炎癥會進(jìn)一步導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，甚至由細(xì)菌或真菌感染以及大腦功能障礙死亡。7、HPS的基礎(chǔ)病包括遺傳性和獲得性，例如近年報(bào)告的一些少見病例。5、免疫學(xué)檢查的特征為NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞功能減低或消失。Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5歲女孩，因右側(cè)偏癱手術(shù)，病理報(bào)告為典型HPS?；純翰o全身相應(yīng)體征，血液學(xué)和生化學(xué)未見異常。局部放療及腎上腺皮質(zhì)激素，獲CR。3個月無復(fù)發(fā)。Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5Kfoury(2002)于貝魯特醫(yī)院確診一例33歲女性為TTP，血漿置換治療后誘發(fā)了難治性HPS。Hawidas（2005）報(bào)告一例成人still病伴發(fā)HPS，應(yīng)用激素治療無效，加用CSA獲得CR。噬血細(xì)胞綜合征課件講義一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細(xì)胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)血清學(xué)及肝活檢證明為慢性乙肝。BM為HPS，應(yīng)用丙球、CSA、激素?zé)o效，加用VP16退熱，同時用Lamivadine,HBV轉(zhuǎn)陰（Aleem2005）。其他尚有報(bào)告?zhèn)?例，瘧疾2例，SLE4例，良性疾病誘發(fā)HPS等多篇文獻(xiàn)，不再舉例。一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細(xì)胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)據(jù)我科不完全統(tǒng)計(jì)，近年來與HPS明確相關(guān)疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。據(jù)我科不完全統(tǒng)計(jì)，近年來與HPS明確相關(guān)疾病有EB病毒感染三五、診斷噬血細(xì)胞綜合征課件講義組織細(xì)胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者符合以下兩條任何一條時可診斷HLH1、分子生物學(xué)檢查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突變）。2、符合以下8條標(biāo)準(zhǔn)中的5條：（1）發(fā)熱超過一周，熱峰＞38.5℃。（2）脾大。（3）兩系或三系血細(xì)胞減少（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L,N絕對值＜1.0×109/L）。（4）血甘油三酯升高（≥3mmol/L）和（或）纖維蛋白原下降（＜1.5g/L）。（5）血清鐵蛋白升高（≥500μg/L）。（6）SCD25升高（≥2400u/ml）。（7）NK細(xì)胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象。未見惡性腫瘤細(xì)胞。組織細(xì)胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷時依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)注意以下幾點(diǎn)1、事實(shí)上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在許多臨床情況下常常難以區(qū)分，例如原發(fā)性HLH不僅可發(fā)生于嬰幼兒和少年兒童，成人亦可發(fā)生；目前，已知的與HLH相關(guān)的基因突變多數(shù)為常染色體隱性遺傳，因此常常難以發(fā)現(xiàn)家族史存在；原發(fā)性HLH亦常于感染后誘發(fā)。2、噬血細(xì)胞現(xiàn)象是HLH患者的重要臨床表現(xiàn)之一。在疾病初期可能并不突出，這時可考慮重復(fù)多次的骨髓涂片檢查或進(jìn)行脾臟、淋巴結(jié)等臟器的組織學(xué)檢查，以利早期診斷。許多患者在疾病初期的臨床表現(xiàn)可能并不完全符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著疾病的進(jìn)展相繼出現(xiàn)，因此對于高度懷疑HLH的患者，不應(yīng)拘泥于上述的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷時依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)注意以下幾點(diǎn)1、事實(shí)上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在3、尤其是患者出現(xiàn)進(jìn)行性器官腫大，血細(xì)胞及生化指標(biāo)改變時，就提醒醫(yī)生這是機(jī)體對病原體不同尋常的反應(yīng)，想到HLH的可能。如果不治療，機(jī)體出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，患者可能死于細(xì)菌或霉菌感染，或者腦功能紊亂。3、尤其是患者出現(xiàn)進(jìn)行性器官腫大，血細(xì)胞及生化指標(biāo)改變時，就六、鑒別診斷及相關(guān)問題六、鑒別診斷及相關(guān)問題（一）HPS與MH1、HPS和MH的臨床過程和病理學(xué)特點(diǎn)類似，既往報(bào)道的許多MH，有可能是由其他原因所致的HPS。但HPS是一種不同于MH的獨(dú)立臨床綜合征，歸屬反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥，或有家族遺傳性基因異常，或有其他誘因。而MH常為病因不明。2、HPS患者骨髓組織細(xì)胞增生以噬血細(xì)胞為主，異常組織細(xì)胞不見或偶見，多核巨組織細(xì)胞不見；MH半數(shù)以上患者伴有噬血細(xì)胞及單核樣或淋巴樣組織細(xì)胞增生，但常見有幼稚多形態(tài)的異常組織細(xì)胞，多核巨組織細(xì)胞雖亦有較大診斷價值，但檢出率較低。（一）HPS與MH1、HPS和MH的臨床過程和病理學(xué)特點(diǎn)類似3、NAP積分對細(xì)菌相關(guān)性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一定參考意義，多數(shù)BAHS患者NAP積分增高，而MH患者NAP積分常減低甚至為0。4、MHα1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（+）為惡組細(xì)胞標(biāo)志酶。細(xì)胞免疫表型為CD45+、CD30—、CD68+。特異的染色體異常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1號三體。有的MH病例可出現(xiàn)IgH和TCR基因的克隆性重排。3、NAP積分對細(xì)菌相關(guān)性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細(xì)胞病”極少見，分類中為避免混淆，未再提出真正的惡組，而將組織細(xì)胞肉瘤（histiocyticSarcoma）作為單獨(dú)一類。已放棄“惡組”作為一種疾病名稱。但是，有些學(xué)者提出，為便于臨床處理，在無充分把握時，可暫冠以“意義未明的組織細(xì)胞增生綜合征”（histiocytosissyndromeofundeterminedsignificance）或“可疑的組織細(xì)胞增生癥”（probablehistiocytosis）等病名。5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細(xì)胞病”極少見，分類（二）EBV-HPSEB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征與EBV直接感染淋巴細(xì)胞有關(guān)。EB病毒感染有以下幾種情況：1、隱匿性EBV感染：無癥狀，血清學(xué)檢查EB病毒抗體陽性的正常人群。2、IM：發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)癥，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮細(xì)胞，急性發(fā)作，血中大量異型淋巴細(xì)胞。（二）EBV-HPSEB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動性EB病毒感染，其特點(diǎn)為異質(zhì)性疾病，多為EBV感染的相關(guān)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，程度不一，嚴(yán)重患者可發(fā)熱，肝脾腫大，肝功衰竭或MOF。4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性爆發(fā)起病，癥狀嚴(yán)重，預(yù)后不佳，部分導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)病。研究表明EBV-HPS和CAEBV的EB病毒感染細(xì)胞為CD8+T淋巴細(xì)胞，半數(shù)感染NK細(xì)胞。而且CD8+T細(xì)胞表面活化標(biāo)志CD45RO和HLA-DR抗原表達(dá)顯著增高。另外近半數(shù)的EBV-HPS患者的CD16+NK細(xì)胞中也可檢測到EB病毒感染。3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動性EB病毒感染，其（三）巨噬細(xì)胞激活綜合征MAS與HPS1、MAS與HPS密切相關(guān)。2、MAS發(fā)生于兒童和成人的自身免疫性疾病，經(jīng)常與幼年性關(guān)節(jié)炎和成人Still病合并出現(xiàn)，在SLE病人和其他自身免疫性疾病偶可發(fā)生。3、MAS具有HPS全部的特征性臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查中有高水平鐵蛋白、噬血細(xì)胞現(xiàn)象、凝血功能紊亂和嚴(yán)重心功能減退，甚至死亡。4、MAS的誘因多為病毒感染，同樣NK細(xì)胞功能低下與穿孔素表達(dá)減低，越來越多學(xué)者認(rèn)為MAS屬于風(fēng)濕病相關(guān)性HPS，可能為繼發(fā)性HPS的一個新類型。（三）巨噬細(xì)胞激活綜合征MAS與HPS1、MAS與HPS密切七、治療七、治療治療方法

因?yàn)镠LH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)為特征的危及生命的疾病。所以治療的方法主要應(yīng)用免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞毒藥物以抑制過強(qiáng)的免疫炎性反應(yīng)，對遺傳性只有應(yīng)用HSCT治療。治療方法因?yàn)镠LH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷治療選擇直接治療應(yīng)針對引起危及生命癥狀的炎性反應(yīng)，因此針對病原體的治療通常不能控制HLH。同時采用免疫抑制劑和抑制細(xì)胞生長藥物以及針對抗病原體的藥物，因此包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等藥物。1.癥狀較輕的病人應(yīng)用激素和輸注免疫球蛋白多可控制過度炎癥反應(yīng)和改善實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常。治療選擇直接治療應(yīng)針對引起危及生命癥狀的炎性反應(yīng)，因此針對2.進(jìn)展快的病人應(yīng)立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，尤其對EBV誘發(fā)的HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高達(dá)14倍，VP16至少用3-4個劑量在停用后仍繼服Dex和CsA，密切觀察實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。3.4周治療無效的病人預(yù)后不良可考慮應(yīng)用ATG、單抗，條件具備者亦可考慮SCT。4.遺傳性兒童應(yīng)用Dex、CsA、VP16聯(lián)合治療，隨后HSCT。5.MAS病人通常以大劑量Dex為基礎(chǔ)加用CsA，輸注免疫球蛋白治療亦有效。2.進(jìn)展快的病人應(yīng)立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，治療藥物HLH-94方案：113例.(2002).激素.CSA.VP-16.HSCT激素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持治療藥物HLH-94方案：113例.(2002).HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強(qiáng)化治療三部分。初始治療：

VP16150mg/m2，靜注，每周2次連續(xù)

2周，隨后每周1次，連續(xù)6周。地塞米松10mg/m2·d，靜注，連續(xù)2周開始減量，以后5mg/m22周，第5周1.25mg/m2用1周，8周內(nèi)停用。丙球蛋白0.4g/kg·d，連用5天。其他抗病毒藥及升血細(xì)胞對癥支持療法。HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強(qiáng)化治療三部分。初維持治療：VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。Dex10mg/m2，靜注，連續(xù)3天，每2周重復(fù)1次。CSA6mg/kg，每日口服6~12月。維持治療：VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。強(qiáng)化治療：對于耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨髓造血干細(xì)胞移植。一般于治療開始后8周進(jìn)行療效評估。強(qiáng)化治療：對于耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CH中醫(yī)藥治療高熱，躁動不安，神昏譫語，衄血者，清開靈30-60ml靜滴。氣營兩燔，熱盛動血型以清瘟敗毒飲加減：生石膏，生地，知母，玄參，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，連翹，黃芩，黃連，竹葉，甘草等水煎服。

中醫(yī)藥治療HLH-94方案協(xié)作組資料1994年協(xié)作組制訂方案后21個國家參加主要針對年齡≤15歲患兒，包括家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。藥物為VP16、激素、CSA等，必要時鞘內(nèi)MTX及BMT。HLH-94方案協(xié)作組資料1994年協(xié)作組制訂方案后21個國隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預(yù)計(jì)55%，家族性51%，20例未做BMT者尚存活，接受BMT65例，預(yù)計(jì)移植后3年生存為62%，該方案效果顯著，對延長生存期亦很明顯（Henter.Blood2002)隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預(yù)計(jì)55%，家族性51%，20例治療小兒HLH共治療17例EBV相關(guān)HLH，結(jié)果為：CSA+IvIgCR5例（29%）再加激素和VP16CR10例（57%）2例無效行Allo-SCT認(rèn)為多數(shù)不需要BMT，應(yīng)用化療+免疫調(diào)節(jié)劑者CR4-39個月（中數(shù)15個月），降低復(fù)發(fā)。（Imashuku1999）治療小兒HLH共治療17例EBV相關(guān)HLH，結(jié)果為：早期應(yīng)用VP16分析20例青年EBV相關(guān)HLH20例，年齡17-33歲，男8例，女12例，應(yīng)在診斷后4周內(nèi)應(yīng)用VP16，未用或遲用者與早期應(yīng)用的療效差異很大（p≈0.0095)生存例數(shù)多及生存期明顯延長（Imashuku2003）早期應(yīng)用VP16分析20例青年EBV相關(guān)HLH20例，年齡1Imfliximab的應(yīng)用為抗TNFα單抗，針對HLH細(xì)胞因子TNFα過度活躍而應(yīng)用，治療組織細(xì)胞增生時應(yīng)該有效，試用2例有效（Sellam2005）。另外日本報(bào)告1例女性診為SLE誘發(fā)HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置換1.5個月無效，以后應(yīng)用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次應(yīng)用后癥狀緩解（Henzan2002）。Imfliximab的應(yīng)用為抗TNFα單抗，針對HLH細(xì)胞因典型病例1劉××，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治?；颊呷芮霸鶐變?nèi)亞訪問兩周，回國途中“感冒”咽痛，但未發(fā)熱，至濟(jì)南第三日即高熱39.4℃，伴無力，全身痛。即往千佛山醫(yī)院呼吸科，查體未發(fā)現(xiàn)異常。按URI治療無效，以后發(fā)現(xiàn)脾日益增大，白細(xì)胞及血小板明顯下降，ALT升高，找瘧原蟲陰性，骨髓片內(nèi)有噬血細(xì)胞及分化異常的組織細(xì)胞9%，轉(zhuǎn)來我院。典型病例1劉××，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治。患臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱脾大≤二系血細(xì)胞減少高甘油三酯鐵蛋白sCD25NK細(xì)胞骨髓吞噬細(xì)胞≥7天≥2.0500≥3.0(0.3-1.7)(13-400)(10%-20%)(-)

?！齽ⅰ痢粮邿?天

日漸大

PLT↓

3.14＞2000

5.08%9%

LDH539(120-230)、ALT643、CRP32（0.8)、ESR18、風(fēng)疹病毒IgG（+）、巨細(xì)胞病毒IgG（+）、EBV＜103住院第17天血常規(guī)正常，ALT44LDH257臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱主要治療Dex10mg/d×6天→5mg/d×4天田可125mgbid×7天靜丙20g/d×5天保肝、降酶抗病毒主要治療Dex10mg/d×6天→5mg/d×4天治療第9天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常，直至第10天出院時仍正常，*脾大小正常。*血常規(guī)均轉(zhuǎn)為正常。*骨髓已無噬血細(xì)胞，片尾部組織細(xì)胞3%。ALT96、LDH257、CRP＜3.13、*高甘油三脂2.30鐵蛋白、NK細(xì)胞尚未復(fù)查，5/8恢復(fù)正?；蚧菊?。尚待隨訪結(jié)果。治療第9天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常，直至第10天出院時仍正常典型病例2龐××，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性6年，惡心、嘔吐、尿黃2個半月入院?；颊?年前查體時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，2個半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐伴尿黃，當(dāng)?shù)夭锳LT2000u/L，TBil500umol/L，1個月前于濟(jì)南市傳染病醫(yī)院診為乙肝（重型），給予保肝、降酶、抑制病毒復(fù)制等藥物及血漿置換效果均欠佳。入院前1周出現(xiàn)高熱達(dá)39.8℃，血常規(guī)示三系降低，骨髓片內(nèi)有噬血細(xì)胞，轉(zhuǎn)來我院。典型病例2龐××，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性6臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）發(fā)熱脾大≥二系血細(xì)胞減少高甘油三酯低纖維蛋白原鐵蛋白sCD25NK細(xì)胞骨髓吞噬細(xì)胞

≥7天

Hb<90g/L≥2.0<1.5g/L≥500≥2400<10%PLT<100×109/L≥3.0N<1.o×109/L正常值(0.3-1.7)(13-400)(10%-20%)治療前(4.10)WBC↓

高熱7天

PLT↓1.241.25

1520

1.89%

易見

Hb↓治療后(5.6)

正常正常1.913.51900.514.52偶見治療前（4.10）LDH374(120-230)、ALT111、AST76、CRP23（0.8)、HBV-DNA1.0E+3、Torch系列（-）、EBV＜103治療后（5.6）LDH151，ALT62，AST31，CRP18.5，血常規(guī)恢復(fù)正常臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）發(fā)熱脾大≥二系血細(xì)胞主要治療甲強(qiáng)龍120mg/d×9天，逐漸減量至24mg/d×4天田可100mgtid×45天VP-16100mg/w×4周保肝、降酶抗病毒：拉米夫定主要治療甲強(qiáng)龍120mg/d×9天，逐漸減量至24mg/治療第21天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常。*血常規(guī)轉(zhuǎn)為正常。*骨髓偶見噬血細(xì)胞，片尾部組織細(xì)胞3%。*肝功能明顯好轉(zhuǎn)，ALT62，AST31。*鐵蛋白900.5，較前明顯下降。*NK細(xì)胞功能恢復(fù)治療第21天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常。治療后2月復(fù)查*體溫正常。*血常規(guī)：WBC15.71×109/L，HGB及PLT正常。*骨髓未見組織細(xì)胞。*肝功能好轉(zhuǎn)，ALT52，AST37，TG2.2。*Fib水平正常*NK細(xì)胞功能正常*鐵蛋白997，仍高于正常值*HBV-DNA1.0E+3，仍高于正常值治療后2月復(fù)查*體溫正常。

謝謝！謝謝！歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用噬血細(xì)胞綜合征課件講義噬血細(xì)胞綜合征課件講義噬血細(xì)胞綜合征課件講義[自讀教材·填要點(diǎn)]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設(shè)的重點(diǎn)，便于國計(jì)民生，成為國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的動脈。2．出現(xiàn)1881年，中國自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車。1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運(yùn)輸開平[自讀教材·填要點(diǎn)]一、鐵路，更多的鐵路交通運(yùn)輸開平

3．發(fā)展(1)原因：①甲午戰(zhàn)爭以后列強(qiáng)激烈爭奪在華鐵路的

。②修路成為中國人

的強(qiáng)烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車；民國以后，各條商路修筑權(quán)收歸國有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會經(jīng)濟(jì)凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路3．發(fā)展修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路

二、水運(yùn)與航空1．水運(yùn)(1)1872年,

正式成立，標(biāo)志著中國新式航運(yùn)業(yè)的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運(yùn)公司近百家，幾乎都是在列強(qiáng)排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機(jī)工程處開始研制

。(2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“

”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處二、水運(yùn)與航空輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè)

，郵傳正式脫離海關(guān)。(2)進(jìn)一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加

。郵傳部萬國郵聯(lián)大會三、從驛傳到郵政郵傳部萬國郵聯(lián)大會2．電訊(1)開端：1877年，福建巡撫在

架設(shè)第一條電報(bào)線，成為中國自辦電報(bào)的開端。(2)特點(diǎn)：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的通訊手段和

，

轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國同世界的聯(lián)系大大增強(qiáng)，使異地傳輸更為便捷。(3)促進(jìn)了中國的經(jīng)濟(jì)與社會發(fā)展，也使人們的生活

。臺灣出行方式多姿多彩2．電訊臺灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟(jì)南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟(jì)南章丘依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。

提示：特點(diǎn)：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨(dú)輪車，近代的小火輪、火車同時使用)。

原因：近代西方列強(qiáng)的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動。依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。[串點(diǎn)成面·握全局][串點(diǎn)成面·握全局]噬血細(xì)胞綜合征課件講義

一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響1．原因(1)先進(jìn)的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國社會發(fā)展。(2)列強(qiáng)侵華的需要。為擴(kuò)大在華利益，加強(qiáng)控制、鎮(zhèn)壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設(shè)。(3)工業(yè)革命的成果傳入中國，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響2．特點(diǎn)(1)近代中國交通業(yè)逐漸開始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運(yùn)和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。(2)近代中國交通業(yè)受到西方列強(qiáng)的控制和操縱。(3)地域之間的發(fā)展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強(qiáng)了中國與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強(qiáng)的政治侵略和經(jīng)濟(jì)掠奪。2．特點(diǎn)1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢”。這說明該企業(yè)的創(chuàng)辦 (

)A．打破了外商對中國航運(yùn)業(yè)的壟斷B．阻止了外國對中國的經(jīng)濟(jì)侵略C．標(biāo)志著中國近代化的起步D．使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動標(biāo)志著中國近代化的開端，但不是具體以某個企業(yè)的創(chuàng)辦為標(biāo)志；洋務(wù)運(yùn)動中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項(xiàng)表述都有錯誤。答案：A解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對人們社會生活的影響(1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動各地經(jīng)濟(jì)文化交流和發(fā)展，而且也促進(jìn)信息的傳播，開闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對人們的社會生活產(chǎn)生了深刻影響。(2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會生活。二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對人們社會生活的影響2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖有萬鈞柁，動如繞指柔?！边@是在描寫 (

)A．電話B．汽車C．電報(bào) D．火車解析：從“萬鈞柁”“動如繞指柔”可推斷為火車。答案：D2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖噬血細(xì)胞綜合征課件講義[典題例析][例1]

上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀(jì)七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造總局的汽車B．洋人發(fā)明的火車C．輪船招商局的輪船D．福州船政局的軍艦[典題例析][例1]上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居民到上?！笨膳袛嘧钣锌赡苁禽喆猩叹值妮喆答案]

C[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是(

)A．公路運(yùn)輸 B．鐵路運(yùn)輸C．輪船運(yùn)輸 D．航空運(yùn)輸解析：根據(jù)所學(xué)1872年李鴻章創(chuàng)辦輪船招商局，這是洋務(wù)運(yùn)動中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國航運(yùn)業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護(hù)了中國的權(quán)利。據(jù)此本題選C項(xiàng)。答案：C[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是2.右圖是1909年《民呼日報(bào)》上登載的一幅漫畫，其要表達(dá)的主題是(

)A．帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益B．西方國家學(xué)習(xí)中國文化C．西方列強(qiáng)掀起瓜分中國狂潮D．西方八國組成聯(lián)軍侵略中國2.右圖是1909年《民呼日報(bào)》上登載的解析：從圖片中可以了解到各國舉的燈籠是火車形狀，20世紀(jì)初的這一幅漫畫正反映了帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益。B項(xiàng)說法錯誤，C項(xiàng)不能反映漫畫的主題，D項(xiàng)時間上不一致。答案：A解析：從圖片中可以了解到各國舉的燈籠是火車形狀，20世紀(jì)初的噬血細(xì)胞綜合征課件講義[典題例析][例2]

(2010·福建高考)上海是近代中國茶葉的一個外銷中心。1884年，福建茶葉市場出現(xiàn)了茶葉收購價格與上海出口價格同步變動的現(xiàn)象。與這一現(xiàn)象直接相關(guān)的近代事業(yè)是(

)A．電報(bào)業(yè) B．大眾報(bào)業(yè)C．鐵路交通業(yè) D．輪船航運(yùn)業(yè)[解析]材料主要反映了信息交流的快捷，故選A。[答案]

A[典題例析][例2](2010·福建高考)上海是近[題組沖關(guān)]3．假如某愛國實(shí)業(yè)家在20世紀(jì)初需要了解全國各地商業(yè)信息，可采用的最快捷的方式是 (

)A．乘坐飛機(jī)赴各地了解B．通過無線電報(bào)輸送訊息C．通過互聯(lián)網(wǎng)D．乘坐火車赴各地了解解析：本題考查中國近代物質(zhì)生活的變遷。注意題干信息“20世紀(jì)初”“最快捷的方式”，因此應(yīng)選B，火車速度遠(yuǎn)不及電報(bào)快。20世紀(jì)30年代民航飛機(jī)才在中國出現(xiàn)，互聯(lián)網(wǎng)出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代。答案：B[題組沖關(guān)]3．假如某愛國實(shí)業(yè)家在20世紀(jì)初需要了解全國各地4．下列不屬于通訊工具變遷和電訊事業(yè)發(fā)展影響的是(

)A．信息傳遞快捷簡便B．改變著人們的思想觀念C．阻礙了人們的感情交流D．影響著人們的社會生活解析：新式通訊工具方便快捷，便于人們感情的溝通和交流。答案：C4．下列不屬于通訊工具變遷和電訊事業(yè)發(fā)展影響的是()噬血細(xì)胞綜合征課件講義關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時代潮流圖說歷史主旨句歸納(1)近代交通由傳統(tǒng)的人力工具逐漸演變?yōu)?/p>

機(jī)械動力牽引的新式交通工具，火車、

汽車、電車、輪船、飛機(jī)先后出現(xiàn)。(2)通訊工具由傳統(tǒng)的郵政通信發(fā)展為先進(jìn)

的電訊工具，有線電報(bào)、電話、無線電

報(bào)先后發(fā)明。(3)近代以來，交通、通訊工具的進(jìn)步，推

動了經(jīng)濟(jì)與社會的發(fā)展。關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)圖說歷關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時代潮流圖說歷史主旨句歸納(1)1911年，革命黨人發(fā)動武昌起義，辛亥革命爆發(fā)，隨后建立了中華民國，頒布了《中華民國臨時約法》；辛亥革命是中國近代化進(jìn)程的里程碑。(2)1924年國民黨“一大”召開，標(biāo)志著第

一次國共

合作正式實(shí)現(xiàn)，國民大革命興起。(3)1926年國民革命軍出師北伐，連克武昌、九江，直搗南京、上海，取得巨大成功。關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時圖說關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時代潮流圖說歷史主旨句歸納(1)20世紀(jì)初，孫中山提出“民族、民權(quán)、

民生”三民主義，成為以后辛亥革命的

指導(dǎo)思想。(2)三民主義沒有明確提出反帝要求，也沒

有提出廢除封建土地制度，是一個不徹

底的資產(chǎn)階級革命綱領(lǐng)。(3)1924年，孫中山將三民主義發(fā)展為新三

民主義，明確提出了反帝要求，它成為

第一次國共合作的政治基礎(chǔ)和國民大革

命的旗幟。關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時圖說噬血細(xì)胞綜合征

（HPS；HLH）

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

陳學(xué)良教授

噬血細(xì)胞綜合征

（HPS；HLH）

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

陳學(xué)

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsy是一組臨床較少見的綜合征，目前認(rèn)為它是由不同原因?qū)е碌囊赃^度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病。

是一組臨床較少見的綜合征，目前認(rèn)為它是由不同原因?qū)е碌囊赃^度其基本特點(diǎn)為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，出凝血機(jī)制障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等。其基本特點(diǎn)為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少，出凝血機(jī)制障礙一、分類及病因噬血細(xì)胞綜合征課件講義1．家族性噬血細(xì)胞性（噬紅細(xì)胞性）淋巴組織細(xì)胞增生癥（familialhemophagocytic/erythrophagocyticlymphohistiocytosis，F(xiàn)HL,，F(xiàn)ELorFHLH）。1．家族性噬血細(xì)胞性（噬紅細(xì)胞性）淋巴組織細(xì)胞增生癥2．繼發(fā)性HPS；IAHS；MAHS；其他。噬血細(xì)胞綜合征課件講義二、病理噬血細(xì)胞綜合征課件講義HPS的組織病理學(xué)特征是多系統(tǒng)的良性組織細(xì)胞增生浸潤伴明顯的噬血細(xì)胞增多，常見于骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。噬血細(xì)胞綜合征課件講義

噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞圖片三、發(fā)病機(jī)理噬血細(xì)胞綜合征課件講義各型HPS均表現(xiàn)為組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度增生與活化，活化的巨噬細(xì)胞導(dǎo)致組織浸潤并產(chǎn)生大量TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子造成組織損傷，引起一系列臨床表現(xiàn)，不同類型的HPS發(fā)病機(jī)制上的區(qū)別在于引起細(xì)胞增生的機(jī)制不同。各型HPS均表現(xiàn)為組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度增生與活化，活化的

圖1FHLH、GS-2、LHS發(fā)病的分子機(jī)制圖1FHLH、GS-2、LHS發(fā)病的分子機(jī)制圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖

圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖圖3MAHS發(fā)病機(jī)制示意圖圖3MAHS發(fā)病機(jī)制示意圖

圖4自身免疫相關(guān)的HPS發(fā)病機(jī)制示意圖圖4自身免疫相關(guān)的HPS發(fā)病機(jī)制示意圖四、臨床特點(diǎn)1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少。2、亦可有淋巴結(jié)病、黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、特征實(shí)驗(yàn)室檢查包括高甘油三酯、高鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高和纖維蛋白原降低。4、少數(shù)病人有噬血現(xiàn)象，隨著病程的進(jìn)展可見者較多。四、臨床特點(diǎn)1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少。5、免疫學(xué)檢查的特征為NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞功能減低或消失。6、如不及時治療，反應(yīng)性炎癥會進(jìn)一步導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，甚至由細(xì)菌或真菌感染以及大腦功能障礙死亡。7、HPS的基礎(chǔ)病包括遺傳性和獲得性，例如近年報(bào)告的一些少見病例。5、免疫學(xué)檢查的特征為NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞功能減低或消失。Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5歲女孩，因右側(cè)偏癱手術(shù)，病理報(bào)告為典型HPS。患兒并無全身相應(yīng)體征，血液學(xué)和生化學(xué)未見異常。局部放療及腎上腺皮質(zhì)激素，獲CR。3個月無復(fù)發(fā)。Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5Kfoury(2002)于貝魯特醫(yī)院確診一例33歲女性為TTP，血漿置換治療后誘發(fā)了難治性HPS。Hawidas（2005）報(bào)告一例成人still病伴發(fā)HPS，應(yīng)用激素治療無效，加用CSA獲得CR。噬血細(xì)胞綜合征課件講義一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細(xì)胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)血清學(xué)及肝活檢證明為慢性乙肝。BM為HPS，應(yīng)用丙球、CSA、激素?zé)o效，加用VP16退熱，同時用Lamivadine,HBV轉(zhuǎn)陰（Aleem2005）。其他尚有報(bào)告?zhèn)?例，瘧疾2例，SLE4例，良性疾病誘發(fā)HPS等多篇文獻(xiàn)，不再舉例。一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細(xì)胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)據(jù)我科不完全統(tǒng)計(jì)，近年來與HPS明確相關(guān)疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。據(jù)我科不完全統(tǒng)計(jì)，近年來與HPS明確相關(guān)疾病有EB病毒感染三五、診斷噬血細(xì)胞綜合征課件講義組織細(xì)胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者符合以下兩條任何一條時可診斷HLH1、分子生物學(xué)檢查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突變）。2、符合以下8條標(biāo)準(zhǔn)中的5條：（1）發(fā)熱超過一周，熱峰＞38.5℃。（2）脾大。（3）兩系或三系血細(xì)胞減少（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L,N絕對值＜1.0×109/L）。（4）血甘油三酯升高（≥3mmol/L）和（或）纖維蛋白原下降（＜1.5g/L）。（5）血清鐵蛋白升高（≥500μg/L）。（6）SCD25升高（≥2400u/ml）。（7）NK細(xì)胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象。未見惡性腫瘤細(xì)胞。組織細(xì)胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷時依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)注意以下幾點(diǎn)1、事實(shí)上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在許多臨床情況下常常難以區(qū)分，例如原發(fā)性HLH不僅可發(fā)生于嬰幼兒和少年兒童，成人亦可發(fā)生；目前，已知的與HLH相關(guān)的基因突變多數(shù)為常染色體隱性遺傳，因此常常難以發(fā)現(xiàn)家族史存在；原發(fā)性HLH亦常于感染后誘發(fā)。2、噬血細(xì)胞現(xiàn)象是HLH患者的重要臨床表現(xiàn)之一。在疾病初期可能并不突出，這時可考慮重復(fù)多次的骨髓涂片檢查或進(jìn)行脾臟、淋巴結(jié)等臟器的組織學(xué)檢查，以利早期診斷。許多患者在疾病初期的臨床表現(xiàn)可能并不完全符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著疾病的進(jìn)展相繼出現(xiàn)，因此對于高度懷疑HLH的患者，不應(yīng)拘泥于上述的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷時依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)注意以下幾點(diǎn)1、事實(shí)上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在3、尤其是患者出現(xiàn)進(jìn)行性器官腫大，血細(xì)胞及生化指標(biāo)改變時，就提醒醫(yī)生這是機(jī)體對病原體不同尋常的反應(yīng)，想到HLH的可能。如果不治療，機(jī)體出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，患者可能死于細(xì)菌或霉菌感染，或者腦功能紊亂。3、尤其是患者出現(xiàn)進(jìn)行性器官腫大，血細(xì)胞及生化指標(biāo)改變時，就六、鑒別診斷及相關(guān)問題六、鑒別診斷及相關(guān)問題（一）HPS與MH1、HPS和MH的臨床過程和病理學(xué)特點(diǎn)類似，既往報(bào)道的許多MH，有可能是由其他原因所致的HPS。但HPS是一種不同于MH的獨(dú)立臨床綜合征，歸屬反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥，或有家族遺傳性基因異常，或有其他誘因。而MH常為病因不明。2、HPS患者骨髓組織細(xì)胞增生以噬血細(xì)胞為主，異常組織細(xì)胞不見或偶見，多核巨組織細(xì)胞不見；MH半數(shù)以上患者伴有噬血細(xì)胞及單核樣或淋巴樣組織細(xì)胞增生，但常見有幼稚多形態(tài)的異常組織細(xì)胞，多核巨組織細(xì)胞雖亦有較大診斷價值，但檢出率較低。（一）HPS與MH1、HPS和MH的臨床過程和病理學(xué)特點(diǎn)類似3、NAP積分對細(xì)菌相關(guān)性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一定參考意義，多數(shù)BAHS患者NAP積分增高，而MH患者NAP積分常減低甚至為0。4、MHα1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（+）為惡組細(xì)胞標(biāo)志酶。細(xì)胞免疫表型為CD45+、CD30—、CD68+。特異的染色體異常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1號三體。有的MH病例可出現(xiàn)IgH和TCR基因的克隆性重排。3、NAP積分對細(xì)菌相關(guān)性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細(xì)胞病”極少見，分類中為避免混淆，未再提出真正的惡組，而將組織細(xì)胞肉瘤（histiocyticSarcoma）作為單獨(dú)一類。已放棄“惡組”作為一種疾病名稱。但是，有些學(xué)者提出，為便于臨床處理，在無充分把握時，可暫冠以“意義未明的組織細(xì)胞增生綜合征”（histiocytosissyndromeofundeterminedsignificance）或“可疑的組織細(xì)胞增生癥”（probablehistiocytosis）等病名。5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細(xì)胞病”極少見，分類（二）EBV-HPSEB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征與EBV直接感染淋巴細(xì)胞有關(guān)。EB病毒感染有以下幾種情況：1、隱匿性EBV感染：無癥狀，血清學(xué)檢查EB病毒抗體陽性的正常人群。2、IM：發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)癥，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮細(xì)胞，急性發(fā)作，血中大量異型淋巴細(xì)胞。（二）EBV-HPSEB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動性EB病毒感染，其特點(diǎn)為異質(zhì)性疾病，多為EBV感染的相關(guān)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，程度不一，嚴(yán)重患者可發(fā)熱，肝脾腫大，肝功衰竭或MOF。4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性爆發(fā)起病，癥狀嚴(yán)重，預(yù)后不佳，部分導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)病。研究表明EBV-HPS和CAEBV的EB病毒感染細(xì)胞為CD8+T淋巴細(xì)胞，半數(shù)感染NK細(xì)胞。而且CD8+T細(xì)胞表面活化標(biāo)志CD45RO和HLA-DR抗原表達(dá)顯著增高。另外近半數(shù)的EBV-HPS患者的CD16+NK細(xì)胞中也可檢測到EB病毒感染。3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動性EB病毒感染，其（三）巨噬細(xì)胞激活綜合征MAS與HPS1、MAS與HPS密切相關(guān)。2、MAS發(fā)生于兒童和成人的自身免疫性疾病，經(jīng)常與幼年性關(guān)節(jié)炎和成人Still病合并出現(xiàn)，在SLE病人和其他自身免疫性疾病偶可發(fā)生。3、MAS具有HPS全部的特征性臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查中有高水平鐵蛋白、噬血細(xì)胞現(xiàn)象、凝血功能紊亂和嚴(yán)重心功能減退，甚至死亡。4、MAS的誘因多為病毒感染，同樣NK細(xì)胞功能低下與穿孔素表達(dá)減低，越來越多學(xué)者認(rèn)為MAS屬于風(fēng)濕病相關(guān)性HPS，可能為繼發(fā)性HPS的一個新類型。（三）巨噬細(xì)胞激活綜合征MAS與HPS1、MAS與HPS密切七、治療七、治療治療方法

因?yàn)镠LH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)為特征的危及生命的疾病。所以治療的方法主要應(yīng)用免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞毒藥物以抑制過強(qiáng)的免疫炎性反應(yīng)，對遺傳性只有應(yīng)用HSCT治療。治療方法因?yàn)镠LH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷治療選擇直接治療應(yīng)針對引起危及生命癥狀的炎性反應(yīng)，因此針對病原體的治療通常不能控制HLH。同時采用免疫抑制劑和抑制細(xì)胞生長藥物以及針對抗病原體的藥物，因此包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等藥物。1.癥狀較輕的病人應(yīng)用激素和輸注免疫球蛋白多可控制過度炎癥反應(yīng)和改善實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常。治療選擇直接治療應(yīng)針對引起危及生命癥狀的炎性反應(yīng)，因此針對2.進(jìn)展快的病人應(yīng)立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，尤其對EBV誘發(fā)的HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高達(dá)14倍，VP16至少用3-4個劑量在停用后仍繼服Dex和CsA，密切觀察實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。3.4周治療無效的病人預(yù)后不良可考慮應(yīng)用ATG、單抗，條件具備者亦可考慮SCT。4.遺傳性兒童應(yīng)用Dex、CsA、VP16聯(lián)合治療，隨后HSCT。5.MAS病人通常以大劑量Dex為基礎(chǔ)加用CsA，輸注免疫球蛋白治療亦有效。2.進(jìn)展快的病人應(yīng)立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，治療藥物HLH-94方案：113例.(2002).激素.CSA.VP-16.HSCT激素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持治療藥物HLH-94方案：113例.(2002).HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強(qiáng)化治療三部分。初始治療：

VP16150mg/m2，靜注，每周2次連續(xù)

2周，隨后每周1次，連續(xù)6周。地塞米松10mg/m2·d，靜注，連續(xù)2周開始減量，以后5mg/m22周，第5周1.25mg/m2用1周，8周內(nèi)停用。丙球蛋白0.4g/kg·d，連用5天。其他抗病毒藥及升血細(xì)胞對癥支持療法。HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強(qiáng)化治療三部分。初維持治療：VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。Dex10mg/m2，靜注，連續(xù)3天，每2周重復(fù)1次。CSA6mg/kg，每日口服6~12月。維持治療：VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。強(qiáng)化治療：對于耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨髓造血干細(xì)胞移植。一般于治療開始后8周進(jìn)行療效評估。強(qiáng)化治療：對于耐藥/復(fù)發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CH中醫(yī)藥治療高熱，躁動不安，神昏譫語，衄血者，清開靈30-60ml靜滴。氣營兩燔，熱盛動血型以清瘟敗毒飲加減：生石膏，生地，知母，玄參，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，連翹，黃芩，黃連，竹葉，甘草等水煎服。

中醫(yī)藥治療HLH-94方案協(xié)作組資料1994年協(xié)作組制訂方案后21個國家參加主要針對年齡≤15歲患兒，包括家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。藥物為VP16、激素、CSA等，必要時鞘內(nèi)MTX及BMT。HLH-94方案協(xié)作組資料1994年協(xié)作組制訂方案后21個國隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預(yù)計(jì)55%，家族性51%，20例未做BMT者尚存活，接受BMT65例，預(yù)計(jì)移植后3年生存為62%，該方案效果顯著，對延長生存期亦很明顯（Henter.Blood2002)隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預(yù)計(jì)55%，家族性51%，20例治療小兒HLH共治療17例EBV相關(guān)HLH，結(jié)果為：CSA+IvIgCR5例（29%）再加激素和VP16CR10例（57%）2例無效行Allo-SCT認(rèn)為多數(shù)不需要BMT，應(yīng)用化療+免疫調(diào)節(jié)劑者CR4-39個月（中數(shù)15個月），降低復(fù)發(fā)。（Imashuku1999）治療小兒HLH共治療17例EBV相關(guān)HLH，結(jié)果為：早期應(yīng)用VP16分析20例青年EBV相關(guān)HLH20例，年齡17-33歲，男8例，女12例，應(yīng)在診斷后4周內(nèi)應(yīng)用VP16，未用或遲用者與早期應(yīng)用的療效差異很大（p≈0.0095)生存例數(shù)多及生存期明顯延長（Imashuku2003）早期應(yīng)用VP16分析20例青年EBV相關(guān)HLH20例，年齡1Imfliximab的應(yīng)用為抗TNFα單抗，針對HLH細(xì)胞因子TNFα過度活躍而應(yīng)用，治療組織細(xì)胞增生時應(yīng)該有效，試用2例有效（Sellam2005）。另外日本報(bào)告1例女性診為SLE誘發(fā)HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置換1.5個月無效，以后應(yīng)用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次應(yīng)用后癥狀緩解（Henzan2002）。Imfliximab的應(yīng)用為抗TNFα單抗，針對HLH細(xì)胞因典型病例1劉××，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治?；颊呷芮霸鶐變?nèi)亞訪問兩周，回國途中“感冒”咽痛，但未發(fā)熱，至濟(jì)南第三日即高熱39.4℃，伴無力，全身痛。即往千佛山醫(yī)院呼吸科，查體未發(fā)現(xiàn)異常。按URI治療無效，以后發(fā)現(xiàn)脾日益增大，白細(xì)胞及血小板明顯下降，ALT升高，找瘧原蟲陰性，骨髓片內(nèi)有噬血細(xì)胞及分化異常的組織細(xì)胞9%，轉(zhuǎn)來我院。典型病例1劉××，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治?；寂R床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱脾大≤二系血細(xì)胞減少高甘油三酯鐵蛋白sCD25NK細(xì)胞骨髓吞噬細(xì)胞≥7天≥2.0500≥3.0(0.3-1.7)(13-400)(10%-20%)(-)

粒↓劉××高熱9天

日漸大

PLT↓

3.14＞2000

5.08%9%

LDH539(120-230)、ALT643、CRP32（0.8)、ESR18、風(fēng)疹病毒IgG（+）、巨細(xì)胞病毒IgG（+）、EBV＜103住院第17天血常規(guī)正常，ALT44LDH257臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱主要治療Dex10mg/d×6天→5mg/d×4天田可125mgbid×7天靜丙20g/d×5天保肝、降酶抗病毒主要治療Dex10mg/d×6天→5mg/d×4天治療第9天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常，直至第10天出院時仍正常，*脾大小正常。*血常規(guī)均轉(zhuǎn)為正常。*骨髓已無噬血細(xì)胞，片尾部組織細(xì)胞3%。ALT96、LDH257、CRP＜3.13、*高甘油三脂2.30鐵蛋白、NK細(xì)胞尚未復(fù)查，5/8恢復(fù)正常或基本正常。尚待隨訪結(jié)果。治療第9天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常，直至第10天出院時仍正常典型病例2龐××，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性6年，惡心、嘔吐、尿黃2個半月入院?；颊?年前查體時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，2個半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐伴尿黃，當(dāng)?shù)夭锳LT2000u/L，TBil500umol/L，1個月前于濟(jì)南市傳染病醫(yī)院診為乙肝（重型），給予保肝、降酶、抑制病毒復(fù)制等藥物及血漿置換效果均欠佳。入院前1周出現(xiàn)高熱達(dá)39.8℃，血常規(guī)示三系降低，骨髓片內(nèi)有噬血細(xì)胞，轉(zhuǎn)來我院。典型病例2龐××，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性6臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）發(fā)熱脾大≥二系血細(xì)胞減少高甘油三酯低纖維蛋白原鐵蛋白sCD25NK細(xì)胞骨髓吞噬細(xì)胞

≥7天

Hb<90g/L≥2.0<1.5g/L≥500≥2400<10%PLT<100×109/L≥3.0N<1.o×109/L正常值(0.3-1.7)(13-400)(10%-20%)治療前(4.10)WBC↓

高熱7天

PLT↓1.241.25

1520

1.89%

易見

Hb↓治療后(5.6)

正常正常1.913.51900.514.52偶見治療前（4.10）LDH374(120-230)、ALT111、AST76、CRP23（0.8)、HBV-DNA1.0E+3、Torch系列（-）、EBV＜103治療后（5.6）LDH151，ALT62，AST31，CRP18.5，血常規(guī)恢復(fù)正常臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)（5/8）發(fā)熱脾大≥二系血細(xì)胞主要治療甲強(qiáng)龍120mg/d×9天，逐漸減量至24mg/d×4天田可100mgtid×45天VP-16100mg/w×4周保肝、降酶抗病毒：拉米夫定主要治療甲強(qiáng)龍120mg/d×9天，逐漸減量至24mg/治療第21天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常。*血常規(guī)轉(zhuǎn)為正常。*骨髓偶見噬血細(xì)胞，片尾部組織細(xì)胞3%。*肝功能明顯好轉(zhuǎn)，ALT62，AST31。*鐵蛋白900.5，較前明顯下降。*NK細(xì)胞功能恢復(fù)治療第21天復(fù)查*體溫24小時內(nèi)正常。治療后2月復(fù)查*體溫正常。*血常規(guī)：WBC15.71×109/L，HGB及PLT正常。*骨髓未見組織細(xì)胞。*肝功能好轉(zhuǎn)，ALT52，AST37，TG2.2。*Fib水平正常*NK細(xì)胞功能正常*鐵蛋白997，仍高于正常值*HBV-DNA1.0E+3，仍高于正常值治療后2月復(fù)查*體溫正常。

謝謝！謝謝！歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用噬血細(xì)胞綜合征課件講義噬血細(xì)胞綜合征課件講義噬血細(xì)胞綜合征課件講義[自讀教材·填要點(diǎn)]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設(shè)的重點(diǎn)，便于國計(jì)民生，成為國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的動脈。2．出現(xiàn)1881年，中國自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車。1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運(yùn)輸開平[自讀教材·填要點(diǎn)]一、鐵路，更多的鐵路交通運(yùn)輸開平

3．發(fā)展(1)原因：①甲午戰(zhàn)爭以后列強(qiáng)激烈爭奪在華鐵路的

。②修路成為中國人

的強(qiáng)烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車；民國以后，各條商路修筑權(quán)收歸國有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會經(jīng)濟(jì)凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路3．發(fā)展修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路

二、水運(yùn)與航空1．水運(yùn)(1)1872年,

正式成立，標(biāo)志著中國新式航運(yùn)業(yè)的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運(yùn)公司近百家，幾乎都是在列強(qiáng)排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機(jī)工程處開始研制

。(2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“

”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處二、水運(yùn)與航空輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè)

，郵傳正式脫離海關(guān)。(2)進(jìn)一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加

。郵傳部萬國郵聯(lián)大會三、從驛傳到郵政郵傳部萬國郵聯(lián)大會2．電訊(1)開端：1877年，福建巡撫在

架設(shè)第一條電報(bào)線，成為中國自辦電報(bào)的開端。(2)特點(diǎn)：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的通訊手段和

，

轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國同世界的聯(lián)系大大增強(qiáng)，使異地傳輸更為便捷。(3)促進(jìn)了中國的經(jīng)濟(jì)與社會發(fā)展，也使人們的生活

。臺灣出行方式多姿多彩2．電訊臺灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟(jì)南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟(jì)南章丘依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。

提示：特點(diǎn)：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨(dú)輪車，近代的小火輪、火車同時使用)。

原因：近代西方列強(qiáng)的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動。依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。[串點(diǎn)成面·握全局][串點(diǎn)成面·握全局]噬血細(xì)胞綜合征課件講義

一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響1．原因(1)先進(jìn)的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國社會發(fā)展。(2)列強(qiáng)侵華的需要。為擴(kuò)大在華利益，加強(qiáng)控制、鎮(zhèn)壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設(shè)。(3)工業(yè)革命的成果傳入中國，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響2．特點(diǎn)(1)近代中國交通業(yè)逐漸開始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運(yùn)和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。(2)近代中國交通業(yè)受到西方列強(qiáng)的控制和操縱。(3)地域之間的發(fā)展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強(qiáng)了中國與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強(qiáng)的政治侵略和經(jīng)濟(jì)掠奪。2．特點(diǎn)1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局