自閉癥譜系障礙診斷指導(dǎo)-趙蘇州20151222課件

自閉癥譜系障礙

Clinicalgeneticsevaluationinidentifyingtheetiologyof

autismspectrumdisorders:2013guidelinerevisions

遺傳咨詢部：趙蘇州

遺傳學(xué)家：確定病因、提供遺傳咨詢、病例管理對自閉癥患者評估需注意：(i)在進行任何調(diào)查前，確保自閉癥患者準(zhǔn)確診斷(ii)在進行評估前，討論測試方案，診斷率和家庭花費(iii)溝通和協(xié)調(diào)以病人為中心的醫(yī)療之家（PCMH）(iv)根據(jù)不斷更新的文獻列表和實驗室檢測檢測方法進行評估(V)鑒別與自閉癥譜系障礙癥狀重復(fù)的各種綜合征和代謝病(vi)對于不同癥狀的患者給予個性化評估自閉癥譜系障礙（ASDs），也被稱為廣泛性發(fā)育障礙，是根據(jù)行為定義的一組神經(jīng)發(fā)育障礙，通常在嬰幼兒期（3歲前）被診斷。三大主要特征

不同程度的溝通困難、社交障礙和非典型重復(fù)的行為自閉癥表型極其不一，各種亞型嚴重程度不同，人與人之間有個體差異大多基因遺傳診斷率約占3%染色體異倍體：Turner綜合征(先天性卵巢發(fā)育不全),染色體除45，X外，可有多種嵌合體，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。Klinefelter綜合癥(先天性曲細精管發(fā)育不全綜合征),染色體為47，XXY，即比正常男性多了1條X染色體Down’s綜合征(先天愚型)，21三體綜合征染色體重排染色體異常Array-CGH（比較基因組雜交）SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性）自閉癥患者中CNVs檢測比例8%-21%對2805患者自閉癥研究結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)274(10%)

的患者有已經(jīng)報道過的CNVs的變異超過100種不同的基因組變化的已被報道16p11.2區(qū)域檢測到CNVs異常占所有自閉癥患者的0.5–1%根據(jù)檢出率，2008年提議，CMA替代核型作為第一種優(yōu)先選擇的方法基因芯片復(fù)合自閉癥患者檢出率增加（30％）：除自閉癥外，還額外的發(fā)現(xiàn)其他的表型，如小頭畸形，癲癇發(fā)作，先天性異?；蚧翁卣饔邪l(fā)育障礙或精神問題家族史的自閉癥患者的CMA檢出率也會增加拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)庫：DECIPHER、InternationalStandardsforCytogenomicArraysconsortium、UCSCHumanGenomeBrowser

、DatabaseofGenomicVariants與自閉癥相關(guān)的CNVs區(qū)域和基因脆性X綜合征：FMR1基因CGG重復(fù)序列

約20%的男性脆X綜合征是自閉癥患者約6%的男孩患者是脆X綜合征引起兩個研究團隊結(jié)果：4/75(5.3%)和17/210(8%)，最近也有三個團隊研究結(jié)果較低：6/1215(0.5%)原因是許多機構(gòu)檢測到脆X綜合征后即不再讓其做自閉癥診斷，導(dǎo)致脆X綜合征患者不在統(tǒng)計群體里面

女性在具有(i)脆X綜合征的表型(ii)X連鎖神經(jīng)發(fā)育障礙(iii)有卵巢功能不全，共濟失調(diào)，或近親有震顫情況下，才建議做脆X綜合征檢測建議有不明原因的孤獨癥的男性做脆性X綜合征診斷單基因突變同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）2001年發(fā)現(xiàn)一對母子：

Cowden綜合征伴ASDs

在大頭畸形的ASDs患者(頭圍>2.5SD)中檢測到3/18(16%)的具有PTEN突變

在318人的ASDs患者發(fā)現(xiàn)15例(5%)具有PTEN突變（所有檢測陽性患者有大頭畸形）另外：具有X連鎖遺傳規(guī)律和有認知障礙的家族史，需要檢查與X連鎖的智力障礙基因，X連鎖肌酸轉(zhuǎn)運缺陷（SCL6A8基因）在ASDs患者中也已報道單基因突變3β-羥基膽固醇-7還原酶缺乏癥(Smith–Lemli–Opitz綜合征)（DHCR7基因）6-N-三甲基賴氨酸雙加氧酶缺乏癥（TMLHE基因）腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥（ADSL基因）腦葉酸缺乏癥（FOLR1基因）胞漿5‘核苷酸酶超活性（NT5C3A和NT5C2基因）二氫嘧啶酶缺乏癥（DPYS基因）肌酸轉(zhuǎn)運或代謝紊亂（GATM/AGAT/CRTR

基因）γ氨基丁酸代謝紊亂（多個基因）磷酸核糖焦磷酸合成酶超活性（PRPS1基因）琥珀酸半醛脫氫酶缺乏癥（ALDH5A1基因）硫酸化缺陷（PAPSS2/CHST6基因）ASD表型相關(guān)的代謝缺陷3歲后出現(xiàn)全身性癥狀、肌張力低下、重復(fù)的退化和多器官功能障礙癥狀時考慮線粒體病25例有已知線粒體疾病，初步診斷為自閉癥的患者，均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常和/或血漿乳酸濃度升高線粒體異常酸/堿或電解質(zhì)紊亂貧血伴紅細胞體積增大周期性嘔吐皮膚病變化：脫發(fā)，多毛癥以及皮膚色素爆發(fā)生病或發(fā)燒引起發(fā)育倒退胃腸功能紊亂，胃輕癱肌張力低下/肌張力障礙乳酸性酸中毒嗜睡多系統(tǒng)參與，尤其是心臟，肝，或腎在18-24個月，除典型的ASDs語音損失外，還有神經(jīng)退行性疾病生長不良，小頭畸形癲癇發(fā)作ASDs患者臨床癥狀提示代謝或線粒體異常第一級檢測包括以下方面：三代家族史與家系分析初步評估以識別已知綜合征或相關(guān)情況檢查時特別注意畸形特征如果診斷懷疑特定綜合征，進行有針對性的測試如果有適當(dāng)?shù)呐R床指標(biāo)存在，可進行代謝和/或線粒體病測試（或者考慮轉(zhuǎn)診到代謝專家）染色體微陣列：Array-CGH（比較基因組雜交芯片）或SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性芯片）脆性X綜合癥檢測（須為男性患者作為常規(guī)檢測）自閉癥譜系障礙臨床基因診斷評估模板針對所有女性自閉癥患者進行MECP2基因測序檢測如果表型符合，男性也需M