第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件講義

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugs1第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervous第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics2第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics2局部麻醉藥LocalAnesthetics

定義:局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物。3局部麻醉藥LocalAnesthetics定義:3局部麻醉藥LocalAnesthetics分類:酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因其他類局部麻醉藥：鹽酸達(dá)克羅寧發(fā)展過(guò)程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、作用優(yōu)化、類型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路4局部麻醉藥LocalAnesthetics分類:41.酯類局部麻醉藥酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的兩部分分別是芳香酸和胺基醇。以鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）為其代表藥物。Procaine是對(duì)天然生物堿可卡因（Cocaine）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的51.酯類局部麻醉藥酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的Procaine的發(fā)現(xiàn)從Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性6Procaine的發(fā)現(xiàn)從Cocaine到Procaine6Procaine的發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯占有重要地位7Procaine的發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯占有重要地位7Procaine的發(fā)現(xiàn)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)8Procaine的發(fā)現(xiàn)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)8Procaine的發(fā)現(xiàn)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的9Procaine的發(fā)現(xiàn)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的9Procaine的發(fā)現(xiàn)氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性10Procaine的發(fā)現(xiàn)氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用10鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽（2-（Diethylamino）ethylp-aminobenzoatemonohydrochloride），又名鹽酸奴佛卡因（Novocainehydrochloride）

11鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸普魯卡因的合成：12鹽酸普魯卡因的合成：12鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochlorideProcaine含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。Procaine芳伯氨基的氧化是其變色的原因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。13鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochlorideProcaine化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯基，水解后麻醉作用消失。Procaine在體內(nèi)的代謝過(guò)程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。14鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride對(duì)Procaine的易水解、易氧化性加以改善，增強(qiáng)并延長(zhǎng)其局麻作用苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥氨烷基側(cè)鏈變化：主要為空間效應(yīng)15鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride2.酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。Lidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對(duì)生物堿蘆竹堿（gramine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究。162.酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物（2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate）用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。17鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochloridLidocaine的代謝途徑

18Lidocaine的代謝途徑18Lidocaine的合成

19Lidocaine的合成193.氨基酮類局部麻醉藥鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochloride法立卡因Falicaine203.氨基酮類局部麻醉藥鹽酸達(dá)克羅寧法立卡因20氨基醚類局部麻醉藥p119

表3-17普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine21氨基醚類局部麻醉藥p119

表3-17普莫卡因奎尼卡因氨基甲酸酯類局部麻醉藥地哌冬Diperodon卡比佐卡因Carbizocaine22氨基甲酸酯類局部麻醉藥地哌冬卡比佐卡因22脒類局部麻醉藥非那卡因Phenacaine

23脒類局部麻醉藥非那卡因23局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個(gè)部分：①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na+通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。局部麻醉藥通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)。24局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個(gè)部局麻藥的解離與其作用25局麻藥的解離與其作用25局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響

26局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響26丁卡因和酰胺類可形成兩性離子

27丁卡因和酰胺類可形成兩性離子27局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系28局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系28第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugs29第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervous第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics30第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics2局部麻醉藥LocalAnesthetics

定義:局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物。31局部麻醉藥LocalAnesthetics定義:3局部麻醉藥LocalAnesthetics分類:酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因其他類局部麻醉藥：鹽酸達(dá)克羅寧發(fā)展過(guò)程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、作用優(yōu)化、類型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路32局部麻醉藥LocalAnesthetics分類:41.酯類局部麻醉藥酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的兩部分分別是芳香酸和胺基醇。以鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）為其代表藥物。Procaine是對(duì)天然生物堿可卡因（Cocaine）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的331.酯類局部麻醉藥酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的Procaine的發(fā)現(xiàn)從Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性34Procaine的發(fā)現(xiàn)從Cocaine到Procaine6Procaine的發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯占有重要地位35Procaine的發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯占有重要地位7Procaine的發(fā)現(xiàn)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)36Procaine的發(fā)現(xiàn)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)8Procaine的發(fā)現(xiàn)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的37Procaine的發(fā)現(xiàn)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的9Procaine的發(fā)現(xiàn)氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性38Procaine的發(fā)現(xiàn)氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用10鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽（2-（Diethylamino）ethylp-aminobenzoatemonohydrochloride），又名鹽酸奴佛卡因（Novocainehydrochloride）

39鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸普魯卡因的合成：40鹽酸普魯卡因的合成：12鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochlorideProcaine含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。Procaine芳伯氨基的氧化是其變色的原因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。41鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochlorideProcaine化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯基，水解后麻醉作用消失。Procaine在體內(nèi)的代謝過(guò)程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。42鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride對(duì)Procaine的易水解、易氧化性加以改善，增強(qiáng)并延長(zhǎng)其局麻作用苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥氨烷基側(cè)鏈變化：主要為空間效應(yīng)43鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride2.酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。Lidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對(duì)生物堿蘆竹堿（gramine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究。442.酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物（2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate）用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。45鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochloridLidocaine的代謝途徑

46Lidocaine的代謝途徑18Lidocaine的合成

47Lidocaine的合成193.氨基酮類局部麻醉藥鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochloride法立卡因Falicaine483.氨基酮類局部麻醉藥鹽酸達(dá)克羅寧法立卡因20氨基醚類局部麻醉藥p119

表3-17普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine49氨基醚類局部麻醉藥p119

表3-17普莫卡因奎尼卡因氨基甲酸酯類局部麻醉藥地哌冬Diperodon卡比佐卡因Carbizocaine50氨基甲酸酯類局部麻醉藥地哌冬卡比佐卡因22脒類局部麻醉藥非那卡因Phenacaine

51脒類局部麻醉藥非那卡因23局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個(gè)部分：①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹?/p>