食品毒理學(xué)第一章緒論課件

食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論1背景資料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎暴發(fā)性流行事件，30萬市民染上肝炎。1996年6月27日至7月21日，云南曲靖地區(qū)會澤縣發(fā)生食用散裝白酒甲醇嚴(yán)重超標(biāo)的特大食物中毒事件,192人中毒，35人死亡，6人致殘。1997年6月底至7月上旬，云南思茅地區(qū)發(fā)生群眾自行采食蘑菇中毒事件，共有255人中毒，死亡73人。1998年2月，山西省朔州、忻州、大同等地區(qū)連續(xù)發(fā)生的多起重大的假酒中毒事件，有200多人中毒，奪去了27人生命。1987年至1999年期間，發(fā)生并流行于英國的牛海綿狀腦病(瘋牛病)導(dǎo)致病牛達(dá)17余萬頭，英國為此損失300億美元。1999年5月比利時“二惡英污染食品”事件，造成的直接損失達(dá)3.55億歐元，如果加上與此關(guān)聯(lián)的食品工業(yè)，損失已超過上百億歐元。

背景資料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎2背景資料

2000年底至2001年初，法國發(fā)生李斯特氏菌污染食品事件，有6人死亡。2000年6月，食用日本雪印牌牛奶使14500多人患有腹瀉、嘔吐疾病，180人住院治療，使占牛奶市場總量14%的雪印牌牛奶進(jìn)行產(chǎn)品回收，全國21家分廠停業(yè)整頓。2001年1月，浙江省杭州市60多人到醫(yī)院就診，癥狀為心慌、心跳加快、手顫、頭暈、頭痛等，原因是食用了含有“瘦肉精”(即鹽酸克倫特羅)的豬肉。2007年3月~2008年9月，美國發(fā)生4000多起貓、狗等寵物中毒死亡的事件。這些動物多死于腎衰竭，在它們的腎臟中可見到結(jié)晶和結(jié)石形成。截至2008-09-17，各地臨床診斷因腎結(jié)石患兒6244例死亡3例。2009年地溝油事件2009年毒豇豆事件2010年反式脂肪酸2011年大腸桿菌O114、臺灣增塑劑事件2012年“油條精”背景資料

2000年底至2001年初，法國發(fā)生李斯特氏3三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作為化工原料主要用于生成三聚氰胺一甲醛樹脂，同時還廣泛用于涂料、塑料、黏合劑、紡織、造紙等工業(yè)生產(chǎn)中。三聚氰胺有3種同系物，分別為三聚氰酸(cyanuricacid)三聚氰酸一酰胺(ammelide)三聚氰酸二酰胺(ammeline)。三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作為化工原料主要用于生成4三聚氰胺的中毒癥狀是什么三聚氰胺經(jīng)口給予的動物實(shí)驗(yàn)中常見的臨床癥狀包括飼料消耗量減少，體重減輕，膀胱結(jié)石，結(jié)晶尿癥，膀胱上皮細(xì)胞增生以及存活率降低。三聚氰胺的中毒機(jī)制是什么？目前認(rèn)為三聚氰胺中毒的機(jī)制是腎衰。雖然在腎臟和膀胱中都發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶，但現(xiàn)在仍不清楚在三聚氰胺攝入之后腎衰竭的發(fā)生和腎臟的結(jié)晶作用之間是否有直接的聯(lián)系。Cornell大學(xué)的Smith拍攝了結(jié)晶的電子顯微鏡照片，并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行三聚氰胺和三聚氰酸的混合實(shí)驗(yàn)，重現(xiàn)這種結(jié)晶的形成。這是一個瞬間反應(yīng)，當(dāng)兩種物質(zhì)的澄清溶液混合后，呈煙霧狀，靜置片刻，晶體下沉。三聚氰胺的中毒癥狀是什么三聚氰胺經(jīng)口給予的動物實(shí)驗(yàn)中常見的臨5三聚氰胺是怎樣代謝的？

目前的研究認(rèn)為，三聚氰胺在機(jī)體內(nèi)的代謝屬于不活潑代謝或惰性代謝，即它在機(jī)體內(nèi)不會迅速發(fā)生任何類型的代謝變化。單胃動物以原體形式或同系物形式排出三聚氰胺，而不是代謝產(chǎn)物的形式。三聚氰胺對不同動物的毒性具有選擇性，這種毒性的選擇性可能是由于不同動物種屬間毒物代謝的動力學(xué)差異引起的。三聚氰胺是怎樣代謝的？

目前的研究認(rèn)為，三聚氰胺在機(jī)體內(nèi)的代6三聚氰胺對動物的毒性如何？三聚氰胺對哺乳動物低毒。大鼠連續(xù)2h吸入粉塵200mg／m3

，未見中毒癥狀。大鼠吸入80～100mg／m3

，2次／d，6次／周，連續(xù)4個月以上，出現(xiàn)體重增加遲滯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎功能紊亂，肺內(nèi)炎性改變等，長時間反復(fù)接觸可對腎臟造成損傷，對眼及皮膚無刺激作用。三聚氰胺對動物的毒性如何？三聚氰胺對哺乳動物低毒。大鼠連續(xù)27動物途徑時間指標(biāo)小鼠經(jīng)口LD504550mg／kg經(jīng)口13周NOAEL1600mg／(kg·w·d)大鼠經(jīng)口LD503160mg／kg經(jīng)口13周NOAEL63mg／(kg·w·d)經(jīng)口28dNOAEL240mg／(kg.w.d)經(jīng)口14dNOAEL417mg／(kg·w·d)動物途徑時間指標(biāo)小鼠經(jīng)口LD504550mg／kg經(jīng)口13周8第一章緒論

第一節(jié)食品毒理學(xué)概述食品：指各種供人類食用或飲用的成品和原料以及按照傳統(tǒng)既是食品又是藥品的物品，但是不包括以治療為目的的物品和煙草。食品應(yīng)當(dāng)無毒、無害，符合應(yīng)當(dāng)有的營養(yǎng)要求，具有相應(yīng)的色、香、味等感官性狀。

——《食品衛(wèi)生法》第二章第六條第一章緒論

第一節(jié)食品毒理學(xué)概述食品應(yīng)當(dāng)無毒、9食品安全及食品安全問題食品安全:對食品按其原定用途進(jìn)行生產(chǎn)和／或食用時不會對消費(fèi)者造成損害的一種“擔(dān)保”。食品安全性強(qiáng)調(diào)食品中不應(yīng)含有可能損害或威脅人體健康的物質(zhì)或因素。食品衛(wèi)生:為確保食品安全性和適合性在食物鏈的所有階段必須創(chuàng)造的一切條件和采取的措施”，前者是目標(biāo)，后者是達(dá)到目標(biāo)的保障。食品安全及食品安全問題食品安全:對食品按其原定用途進(jìn)行生產(chǎn)和10毒理學(xué)(toxicology)toxic----拉丁語toxious(1655)古希臘詞toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

----古希臘詞logos(描寫)毒理學(xué)是描述毒物的學(xué)科，也有人譯為毒物學(xué)毒理學(xué)(toxicology)toxic----拉丁語tox11毒理學(xué)(toxicology)

毒理學(xué)是一門研究外源物對生物體有害影響的綜合性學(xué)科。毒理學(xué)主要分為三個研究領(lǐng)域描述毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)管理毒理學(xué)毒理學(xué)(toxicology)

毒理學(xué)是一門研究外源物對生物12食品毒理學(xué)（foodtoxicology）研究內(nèi)容食品中有害物質(zhì)的來源、化學(xué)成分、理化性質(zhì)在食物中的存在形式攝入途徑在體內(nèi)的過程有害物質(zhì)的損害作用、毒性性質(zhì)、大小毒理機(jī)制安全限量、管理和預(yù)防措施食品毒理學(xué)（foodtoxicology）研究內(nèi)容食品中有13學(xué)科任務(wù)研究食品中毒物的分布、形態(tài)、及其進(jìn)入人體的途徑與代謝規(guī)律，闡明影響中毒發(fā)生和發(fā)展的各種條件；研究食品中化學(xué)物的急性和慢性毒性，特別應(yīng)闡明致突變、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期診斷的方法及健康監(jiān)護(hù)措施；研究化學(xué)物在食物中的安全限量，評定食品的安全性，制定相關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。學(xué)科任務(wù)研究食品中毒物的分布、形態(tài)、及其進(jìn)入人體的途徑與代謝14學(xué)科性質(zhì)、地位毒理學(xué):是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)制的科學(xué)，衛(wèi)生毒理學(xué)(healthtoxicology)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，是毒理學(xué)的一個分支學(xué)科，包括環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等。食品毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，是衛(wèi)生毒理學(xué)的一個分支學(xué)科，是毒理學(xué)的基礎(chǔ)知識和研究方法在食品科學(xué)中的應(yīng)用，是現(xiàn)代食品衛(wèi)生學(xué)的一個重要組成部分。學(xué)科性質(zhì)、地位毒理學(xué):是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體15毒理學(xué)研究的對象工業(yè)化學(xué)物環(huán)境污染物食品中的有害成分農(nóng)用化學(xué)物生活日用品中的有害成分生物毒素醫(yī)用藥物軍用毒劑放射性核素毒理學(xué)研究的對象工業(yè)化學(xué)物16二、食品毒理學(xué)研究的方法藥理學(xué)、分析化學(xué)、儀器分析、物理學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)藥理學(xué)、食品衛(wèi)生學(xué)、流行病學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)等歸納起來即三種方法：主要是動物毒性試驗(yàn)，其次是化學(xué)方法群體調(diào)查。研究食品毒理學(xué)需要應(yīng)用多方面的知識和方法二、食品毒理學(xué)研究的方法歸納起來即三種方法：研究食品毒理學(xué)需17（一）實(shí)驗(yàn)室研究1。動物毒性試驗(yàn)：多用哺乳動物，也可利用微生物昆蟲、細(xì)胞培養(yǎng)或組織培養(yǎng)等特殊試驗(yàn)。2?；瘜W(xué)方法：是利用分析化學(xué)、物理化學(xué)和儀器分析等方法進(jìn)行提取，研究毒物的化學(xué)組成、所含雜質(zhì)、穩(wěn)定性、溶解度、解離度以及在生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物的檢驗(yàn)等，有助于毒物作用機(jī)理的研究。（一）實(shí)驗(yàn)室研究1。動物毒性試驗(yàn)：多用哺乳動物，也可利用微181．體內(nèi)試驗(yàn)也稱為整體動物試驗(yàn)。可嚴(yán)格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。檢測外源化學(xué)物的一般毒性，多在整體動物進(jìn)行。例如急性毒性試驗(yàn)，亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)等。1．體內(nèi)試驗(yàn)也稱為整體動物試驗(yàn)。19按目標(biāo)生物可能接觸的劑量和途徑使實(shí)驗(yàn)生物在一定時間內(nèi)接觸食品污染物，然后觀察生物出現(xiàn)的形態(tài)和功能的變化。整體生物實(shí)驗(yàn)不僅可以反映食品污染物的綜合生物學(xué)效應(yīng)，而且可以反映在生物整體狀態(tài)下環(huán)境污染物的各種生物學(xué)效應(yīng)。按目標(biāo)生物可能接觸的劑量和途徑使實(shí)驗(yàn)生物在一定時間內(nèi)接觸食品20實(shí)驗(yàn)對象:采用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情況下，也采用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。哺乳動物體內(nèi)試驗(yàn)是毒理學(xué)的基本研究方法，其結(jié)果原則上可外推到人；但體內(nèi)試驗(yàn)影響因素較多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究。實(shí)驗(yàn)對象:采用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠(h212.體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行研究，多用于外源化學(xué)物對機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物動力學(xué)過程，并且難以研究外源化學(xué)物的慢性毒作用。游離器官：利用器官灌流技術(shù)將特定的液體通過血管流經(jīng)某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，借此可使離體臟器在一定時問內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器出現(xiàn)有害作用，以及受試化學(xué)物在該臟器中的代謝情況。細(xì)胞：利用從動物或人的臟器新分離的細(xì)胞(原代細(xì)胞，Primarycell)或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株(cellstrain)及細(xì)胞系(cellline)。細(xì)胞器(organelle)：將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離成為不同的細(xì)胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用于實(shí)驗(yàn)。

體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的目的要求，采用最適當(dāng)?shù)姆椒?，并且互相?yàn)證。2.體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行研究，體內(nèi)22動物試驗(yàn)整體動物實(shí)驗(yàn)（Invivo)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸體外試驗(yàn)（Invitro）微生物試驗(yàn)哺乳動物試驗(yàn)致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平動物試驗(yàn)整體動物實(shí)驗(yàn)（Invivo)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試23（二）群體調(diào)查用流行病調(diào)查方法，對由于某種原因食用了含有毒性物質(zhì)的食物的食物或飼料引起不良反應(yīng)的群體進(jìn)行調(diào)查。往往需要采取逆向研究或通過中毒事件的調(diào)查，而對人群或動物群體進(jìn)行普查。也可以將動物毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在群體中驗(yàn)證，可直接觀察對人體健康的影響，為指定有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)，以確定是否污染環(huán)境或確保日常生活中所接觸的微量物質(zhì)，不呈現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。（二）群體調(diào)查用流行病調(diào)查方法，對由于某種原因食用了含有毒性24人體觀察通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容。有時可設(shè)計(jì)一些不損害人體健康的受控的實(shí)驗(yàn)，但僅限于低濃度、短時間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。人體觀察通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理25流行病學(xué)研究對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，將動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對人群的直接觀察中，取得動物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)，觀察對象包括全部個體，可獲得制訂和修訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。必須將體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果外推到人，并與人體觀察和流行病學(xué)研究的結(jié)果綜合起來，以對所研究的外源化學(xué)物進(jìn)行危險度評價。

流行病學(xué)研究對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，將動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果26食品毒理學(xué)研究方法的比較

食品毒理學(xué)研究方法的比較27基本假設(shè)為：①人是最敏感的動物物種；②人和實(shí)驗(yàn)動物的生物學(xué)過程包括化學(xué)物的代謝，與體重(或體表面積)相關(guān)。

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則原則一，化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作用可以外推于人這兩個假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。以單位體表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實(shí)驗(yàn)動物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常比實(shí)驗(yàn)動物敏感，差別可能達(dá)10倍?；炯僭O(shè)為：毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則原則一，化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作28原則二，實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則此原則是根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的概念，隨劑量或暴露增加，群體中效應(yīng)發(fā)生率增加。

原則二，實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原29選用成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動物是為了使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。以成年健康實(shí)驗(yàn)動物作為一般人群的代表性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停鴮⒂啄旰屠夏陝游铩⑷焉锏拇菩詣游?、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。這樣可降低實(shí)驗(yàn)對象的多樣性，減少實(shí)驗(yàn)誤差。原則三，成年的健康(雄性和雌性末孕)實(shí)驗(yàn)動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇

外源化學(xué)物以不同途徑染毒，實(shí)驗(yàn)動物表現(xiàn)的毒性可有很大差異。因此，毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人接觸該受試物的方式。選用成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動物是為了使實(shí)驗(yàn)結(jié)30毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的局限性

WH0在《臨床前藥物安全性實(shí)驗(yàn)原則》文件中指出“雖然事先對生物活性物質(zhì)進(jìn)行了最仔細(xì)徹底的研究，但給人使用時總是不可避免地要冒一定的風(fēng)險。”這就是利用動物實(shí)驗(yàn)的局限性。

實(shí)驗(yàn)動物和人對外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時甚至存在著質(zhì)的差別。

有些化學(xué)物在高劑量和低劑量的毒性作用規(guī)律并不一定一致

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)所用動物數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)，在少量動物中難以發(fā)現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)動物都是實(shí)驗(yàn)室培育的品系，一般選用成年健康動物，反應(yīng)較單一，而接觸人群可以是不同的人種、種族，而且包括年老體弱及患病的個體，在對外源化學(xué)物毒性反應(yīng)的易感性上存在很大差異。

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的局限性WH0在《臨床前藥物安全性實(shí)驗(yàn)31毒理學(xué)各種研究方法的關(guān)系毒理學(xué)作為一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)是以動物實(shí)驗(yàn)為中心的，毒理學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果觀察和評價是毒理學(xué)研究的基本功。體內(nèi)試驗(yàn)是以實(shí)驗(yàn)動物為模型，最終目的是通過外源化學(xué)物對實(shí)驗(yàn)動物的毒性反應(yīng)，向人外推，以期評估外源化學(xué)物對人的危害及危險性。體外實(shí)驗(yàn)主要用于篩選和預(yù)測急性毒性和機(jī)制研究；人體實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查則可進(jìn)一步深化和證實(shí)在動物實(shí)驗(yàn)中所得到的資料。

毒理學(xué)各種研究方法的關(guān)系毒理學(xué)作為一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)是32三、食品毒理學(xué)的發(fā)展簡史

古代與中世紀(jì)毒理學(xué)萌芽5000前（3000-2000B.C)有文字記載約3500年歷史1500B.C古埃及醫(yī)書中已記載鉛、銅、砷等有毒物質(zhì)三、食品毒理學(xué)的發(fā)展簡史

古代與中世紀(jì)毒理學(xué)萌芽5000前33古代與中世紀(jì)毒理學(xué)上古時代，據(jù)《淮南子修務(wù)訓(xùn)》記載“神農(nóng)嘗百草，日遇七十二害”。我國最早的一部藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，將藥物按其功用分為上品、中品和下品三類。古代與中世紀(jì)毒理學(xué)上古時代，據(jù)《淮南子修務(wù)訓(xùn)》記載“神農(nóng)嘗百34古代與中世紀(jì)毒理學(xué)2500年前的孔子就曾對他的學(xué)生講授過著名的“五不食”原則：魚餒而肉敗，不食色惡，不食臭惡，不食失飪，不食不時，不食這是文獻(xiàn)中有關(guān)飲食安全的最早記述。古代與中世紀(jì)毒理學(xué)2500年前的孔子就曾對他的學(xué)生講授過著名35主要反映在兩個方面1.在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病和解救中毒的經(jīng)驗(yàn)2.被識別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被用于狩獵、戰(zhàn)爭沖突和謀殺主要反映在兩個方面1.在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病36啟蒙時代毒理學(xué)產(chǎn)業(yè)革命前由于社會上中毒、誤服——法醫(yī)毒理學(xué)化學(xué)藥物的合成——藥物毒理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus奠定了基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)革命后（19世紀(jì)）啟蒙時代毒理學(xué)產(chǎn)業(yè)革命前37西方醫(yī)學(xué)公元前82年，古羅馬薩拉氏（LuciusCorneliusSulla）制定了第一部有關(guān)中毒的法律。瑞士學(xué)者Paracelsus

（1493～1541）所有物品都是毒物，因?yàn)椴淮嬖跊]有毒性的物品。劑量就能使一種物品成為毒物。Paracelsus對毒物的主要論點(diǎn)是：毒劑是化學(xué)物質(zhì)，化學(xué)物質(zhì)對人體的反應(yīng)必須通過實(shí)驗(yàn)觀察，有時治療作用與毒副作用在劑量上難以區(qū)別。毒物和非毒物之間沒有嚴(yán)格的界限。同一種化學(xué)物質(zhì)，由于使用劑量、對象和方法的不同，則可能是毒物，也可能是非毒物。西方醫(yī)學(xué)公元前82年，古羅馬薩拉氏（LuciusCo38

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個物質(zhì)變成毒物。Allsubstancesarepois3916世紀(jì)瑞士ParacelsusThedosemakesthepoison.16世紀(jì)瑞士Paracelsus40Paracelsus對毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn)提出了毒物是化學(xué)物的概念檢測生物體對化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察和研究應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性，兩者有時難以區(qū)分Paracelsus對毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn)提出了毒物是化學(xué)物41近代毒理學(xué)的萌發(fā)和發(fā)展萌發(fā)：近代毒理學(xué)的研究始于16世紀(jì)。許多學(xué)者圍繞各種職業(yè)接觸的化學(xué)物質(zhì)開展大量實(shí)驗(yàn)研究工作，使實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)獲得迅速發(fā)展西班牙學(xué)者Orfila(1798—1853)：現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人組織和體液中的毒物的化學(xué)分析鑒別出版了第一本毒理學(xué)專著，提出毒理學(xué)是一門獨(dú)立的學(xué)科。實(shí)驗(yàn)動物的系統(tǒng)應(yīng)用近代毒理學(xué)的萌發(fā)和發(fā)展萌發(fā)：近代毒理學(xué)的研究始于16世紀(jì)。許42近代毒理學(xué)發(fā)展簡介發(fā)展：毒理學(xué)在19世紀(jì)得到快速的發(fā)展毒物分析方法的早期發(fā)展Marsh,1836年提出砷的測定方法Reinsh，1841年提出分離和測定汞和砷的方法MiScherlich1855檢出和鑒定磷近代毒理學(xué)發(fā)展簡介發(fā)展：毒理學(xué)在19世紀(jì)得到快速的發(fā)展43毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機(jī)理C.Bernard,1850年，發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了箭毒的作用部位毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭44解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金屬對SH基作用的機(jī)理陳克恢，1934，提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的解毒劑R.A.Petera,1945，發(fā)現(xiàn)BAL(二巰基丙醇)是砷的特效解毒劑P.Miiler,1944發(fā)明DDT等有機(jī)氯殺蟲劑G.Schader,1952,合成有機(jī)磷化合物解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用C.Voegthin,1924,提45食品毒理學(xué)第一章緒論課件46世界著名的八大公害事件1.比利時馬斯河谷事件：工業(yè)廢氣和粉塵2.美國洛杉磯煙霧事件：光化學(xué)煙霧3.美國多諾拉事件：SO2及氧化物與大氣粉塵，進(jìn)而造成大氣污染4.英國倫敦?zé)熿F事件：煤煙性煙霧5.日本水俁病事件：含甲基汞魚蝦、貝類6.日本四日市廢氣事件：7.日本的愛知糠油事件：多氯聯(lián)苯混入米糠油8.日本富士山的痛痛病事件：含鎘稻米事件世界著名的八大公害事件1.比利時馬斯河谷事件：工業(yè)廢氣和粉塵47（六）水俁病事件（1953～1956）日本熊縣水俁市，因石油化工廠排放含汞廢水，人們食用了被汞污染和富集了甲基汞的魚、蝦、貝類等水生生物，造成大量居民中樞神經(jīng)中毒，死亡率達(dá)38％，汞中毒者達(dá)238人，其中60多人死亡1973年兩次水俁病患者共900多人，死亡近50人，兩萬多人受到不同程度的危害。癥狀：手腳麻木，哆嗦，頭疼，耳鳴，視力減退，聽力困難，言語表達(dá)不清，動作遲緩，失去味覺嗅覺，健忘……（六）水俁病事件（1953～1956）日本熊縣水俁市，因石油48（七）痛痛病事件1955～1972年于日本富山縣神通川流域。鋅、鉛冶煉工廠等排放的含鎘廢水污染了神通川水體，兩岸居民利用河水灌溉農(nóng)田，使土地含鎘量高達(dá)7～8ppm，居民食用含鎘量達(dá)1～2ppm的稻米和飲用含硫酸鎘的鎘水而中毒，損害腎，導(dǎo)致胃軟化，1972年3月患者已超過180人，死亡34人。

癥狀：經(jīng)4～10小時的潛伏期，出現(xiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難，伴寒戰(zhàn)、背部和四肢肌肉和關(guān)節(jié)酸痛，胸部X線檢查有片狀陰影和肺紋理增粗。嚴(yán)重患者出現(xiàn)肺水腫和心力衰竭?？诜k化合物引起中毒的臨床表現(xiàn)酷似急性胃腸炎，有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、全身無力、肌肉酸痛，重者有虛脫。（七）痛痛病事件1955～1972年于日本富山縣神通川流域。49（八）米糠油事件1968年日本九州愛知縣一個食用油廠在生產(chǎn)米糠油時，操作失誤使米糠油中混入了在脫臭工藝中使用的熱載體多氯聯(lián)苯，把被污染了的米糠油中的黑油用去做雞飼料，造成了幾十萬只雞中毒死亡的事件。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了因食用被多氯聯(lián)苯污染的食物而得病的人。病人初期癥狀是皮疹、指甲發(fā)黑、皮膚色素沉著、眼結(jié)膜充血，后期癥狀轉(zhuǎn)為肝功能下降、全身肌肉疼痛等，重者會發(fā)生急性肝壞死、肝昏迷，以至死亡。（八）米糠油事件1968年日本九州愛知縣一個食用油廠在生產(chǎn)米50美國1906年：食品與藥物法，1938年由國會通過了新的聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法，1947年通過了聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑、殺鼠劑法，兩法以后又陸續(xù)作過多次修正，至今仍為美國保障食品安全的主要聯(lián)邦法律。世界衛(wèi)生組織和糧農(nóng)組織自60年代組織制定了《食品法典》，并數(shù)次修訂，規(guī)定了各種食物添加劑、農(nóng)藥及某些污染物在食品中允許的殘留限量，供各國參考并借以協(xié)調(diào)國際食品貿(mào)易中出現(xiàn)的食品安全性標(biāo)準(zhǔn)問題。

獨(dú)立的毒理學(xué)合同機(jī)構(gòu)（contractresearchorganizationCRO），主要接受合同委托，進(jìn)行毒性鑒定和評價。美國1906年：食品與藥物法，51中國五十年代：中央衛(wèi)生研究院營養(yǎng)學(xué)系與衛(wèi)生部藥品生物鑒定檢定所六十年代：木薯毒性、農(nóng)殘毒性、糧食薰蒸劑及白酒中甲醇毒性等進(jìn)行了食品安全性毒理學(xué)評價七、八十年代在全國各個省市建立了食品檢驗(yàn)和食品衛(wèi)生檢測網(wǎng)。我國于1982年制定了《中華人民共和國食品衛(wèi)生法》（試行），經(jīng)過13年的試行階段1995年由全國人大常務(wù)委員會通過，成為具有法律效力的食品衛(wèi)生法規(guī)。1994年正式頒布和實(shí)施了《食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》標(biāo)準(zhǔn)。這些法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)及食品監(jiān)督機(jī)構(gòu)為我國食品質(zhì)量和安全性提供了法律和行政上的保障。中國五十年代：中央衛(wèi)生研究院營養(yǎng)學(xué)系與衛(wèi)生部藥品生物鑒定檢定52食品被污染的主要途徑農(nóng)藥污染工業(yè)三廢污染微生物污染獸藥殘留污染運(yùn)輸污染加工污染事故性污染食品被污染的主要途徑農(nóng)藥污染53食品安全的現(xiàn)代問題（1）營養(yǎng)過剩或營養(yǎng)失衡；（2）酗酒；（3）微生物污染；（4）自然產(chǎn)生的食品毒素；（5）環(huán)境污染物（包括核污染）；（6）農(nóng)藥及其他用化學(xué)品殘留物；（7）獸用藥物殘留；（8）包裝材料污染；（9）食品添加劑和飼料添加劑；（10）新開發(fā)食品及新工藝產(chǎn)品（如生物技術(shù)食品、輻照處理食品等）；（11）其他化學(xué)物質(zhì)引起的飲食風(fēng)險（如工業(yè)事故污染食品）。食品安全的現(xiàn)代問題（1）營養(yǎng)過剩或營養(yǎng)失衡；54現(xiàn)代毒理學(xué)的發(fā)展趨勢毒理學(xué)研究越來越早地介入新產(chǎn)品的開發(fā)，直接為新產(chǎn)品創(chuàng)新及其創(chuàng)新決策提供科學(xué)依據(jù)。在新產(chǎn)品開發(fā)的早期就進(jìn)行毒理學(xué)研究。一是用簡單、快速、經(jīng)濟(jì)的定性篩選方法，淘汰毒性較高的化學(xué)物，選出安全性好的候選化學(xué)物；二是通過對化學(xué)物毒性機(jī)制和結(jié)構(gòu)—效應(yīng)關(guān)系的研究，指導(dǎo)篩選已有的化學(xué)物和合成新的化學(xué)物，現(xiàn)代毒理學(xué)的發(fā)展趨勢毒理學(xué)研究越來越早地介入新產(chǎn)品的開發(fā)，直55現(xiàn)代毒理學(xué)

發(fā)展至今約100年，具有以下特點(diǎn)研究范圍不斷擴(kuò)大，合同研究機(jī)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生研究內(nèi)容不斷深入，并取得了一些突破性的進(jìn)展現(xiàn)代毒理學(xué)

發(fā)展至今約100年，具有以下特點(diǎn)研究范圍不斷擴(kuò)大56毒理學(xué)展望從高度綜合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識為一體）到高度分化（形成多個交叉分支學(xué)科）；從體內(nèi)試驗(yàn)（invivo）到體外試驗(yàn)（invitro）；從結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系（SARs）到三維（3D）定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系（QSARs）；從定性毒理學(xué)到定量毒理學(xué)；從微觀（細(xì)胞、生化、分子）、宏觀（環(huán)境）毒理學(xué)展望從高度綜合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識為一體）57從整體動物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)

替代法（alternatives）又稱“3R”法，即

優(yōu)化（refinement）試驗(yàn)方法和技術(shù)

減少（reduction）受試動物的數(shù)量和痛苦

取代（replacement）整體動物試驗(yàn)的方法責(zé)任心(responsibility)從整體動物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)責(zé)任心(responsibility58學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中國毒理學(xué)會

藥物毒理生物毒素工業(yè)毒理生態(tài)毒理飼料毒理食品毒理臨床毒理免疫毒理獸醫(yī)毒理生殖毒理放射毒理遺傳毒理分析毒理軍事毒理藥物依賴性管理毒理生化和分子毒理

國際毒理學(xué)會、國際環(huán)境誘變劑學(xué)會、國際畸胎學(xué)會學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中國毒理學(xué)會國際毒理學(xué)會、國際環(huán)境誘變劑學(xué)會、59課程總結(jié)：1.什么是食品毒理學(xué)？其研究內(nèi)容有哪些？可分為哪些研究領(lǐng)域？學(xué)科任務(wù)是什么？2.食品毒理學(xué)有哪些研究手段？3.在毒理學(xué)學(xué)科建立的過程中，有哪些做出特殊貢獻(xiàn)人物？課程總結(jié)：1.什么是食品毒理學(xué)？其研究內(nèi)容有哪些？可分為哪些60謝謝謝謝61食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論食品毒理學(xué)第一章緒論62背景資料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎暴發(fā)性流行事件，30萬市民染上肝炎。1996年6月27日至7月21日，云南曲靖地區(qū)會澤縣發(fā)生食用散裝白酒甲醇嚴(yán)重超標(biāo)的特大食物中毒事件,192人中毒，35人死亡，6人致殘。1997年6月底至7月上旬，云南思茅地區(qū)發(fā)生群眾自行采食蘑菇中毒事件，共有255人中毒，死亡73人。1998年2月，山西省朔州、忻州、大同等地區(qū)連續(xù)發(fā)生的多起重大的假酒中毒事件，有200多人中毒，奪去了27人生命。1987年至1999年期間，發(fā)生并流行于英國的牛海綿狀腦病(瘋牛病)導(dǎo)致病牛達(dá)17余萬頭，英國為此損失300億美元。1999年5月比利時“二惡英污染食品”事件，造成的直接損失達(dá)3.55億歐元，如果加上與此關(guān)聯(lián)的食品工業(yè)，損失已超過上百億歐元。

背景資料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎63背景資料

2000年底至2001年初，法國發(fā)生李斯特氏菌污染食品事件，有6人死亡。2000年6月，食用日本雪印牌牛奶使14500多人患有腹瀉、嘔吐疾病，180人住院治療，使占牛奶市場總量14%的雪印牌牛奶進(jìn)行產(chǎn)品回收，全國21家分廠停業(yè)整頓。2001年1月，浙江省杭州市60多人到醫(yī)院就診，癥狀為心慌、心跳加快、手顫、頭暈、頭痛等，原因是食用了含有“瘦肉精”(即鹽酸克倫特羅)的豬肉。2007年3月~2008年9月，美國發(fā)生4000多起貓、狗等寵物中毒死亡的事件。這些動物多死于腎衰竭，在它們的腎臟中可見到結(jié)晶和結(jié)石形成。截至2008-09-17，各地臨床診斷因腎結(jié)石患兒6244例死亡3例。2009年地溝油事件2009年毒豇豆事件2010年反式脂肪酸2011年大腸桿菌O114、臺灣增塑劑事件2012年“油條精”背景資料

2000年底至2001年初，法國發(fā)生李斯特氏64三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作為化工原料主要用于生成三聚氰胺一甲醛樹脂，同時還廣泛用于涂料、塑料、黏合劑、紡織、造紙等工業(yè)生產(chǎn)中。三聚氰胺有3種同系物，分別為三聚氰酸(cyanuricacid)三聚氰酸一酰胺(ammelide)三聚氰酸二酰胺(ammeline)。三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作為化工原料主要用于生成65三聚氰胺的中毒癥狀是什么三聚氰胺經(jīng)口給予的動物實(shí)驗(yàn)中常見的臨床癥狀包括飼料消耗量減少，體重減輕，膀胱結(jié)石，結(jié)晶尿癥，膀胱上皮細(xì)胞增生以及存活率降低。三聚氰胺的中毒機(jī)制是什么？目前認(rèn)為三聚氰胺中毒的機(jī)制是腎衰。雖然在腎臟和膀胱中都發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶，但現(xiàn)在仍不清楚在三聚氰胺攝入之后腎衰竭的發(fā)生和腎臟的結(jié)晶作用之間是否有直接的聯(lián)系。Cornell大學(xué)的Smith拍攝了結(jié)晶的電子顯微鏡照片，并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行三聚氰胺和三聚氰酸的混合實(shí)驗(yàn)，重現(xiàn)這種結(jié)晶的形成。這是一個瞬間反應(yīng)，當(dāng)兩種物質(zhì)的澄清溶液混合后，呈煙霧狀，靜置片刻，晶體下沉。三聚氰胺的中毒癥狀是什么三聚氰胺經(jīng)口給予的動物實(shí)驗(yàn)中常見的臨66三聚氰胺是怎樣代謝的？

目前的研究認(rèn)為，三聚氰胺在機(jī)體內(nèi)的代謝屬于不活潑代謝或惰性代謝，即它在機(jī)體內(nèi)不會迅速發(fā)生任何類型的代謝變化。單胃動物以原體形式或同系物形式排出三聚氰胺，而不是代謝產(chǎn)物的形式。三聚氰胺對不同動物的毒性具有選擇性，這種毒性的選擇性可能是由于不同動物種屬間毒物代謝的動力學(xué)差異引起的。三聚氰胺是怎樣代謝的？

目前的研究認(rèn)為，三聚氰胺在機(jī)體內(nèi)的代67三聚氰胺對動物的毒性如何？三聚氰胺對哺乳動物低毒。大鼠連續(xù)2h吸入粉塵200mg／m3

，未見中毒癥狀。大鼠吸入80～100mg／m3

，2次／d，6次／周，連續(xù)4個月以上，出現(xiàn)體重增加遲滯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎功能紊亂，肺內(nèi)炎性改變等，長時間反復(fù)接觸可對腎臟造成損傷，對眼及皮膚無刺激作用。三聚氰胺對動物的毒性如何？三聚氰胺對哺乳動物低毒。大鼠連續(xù)268動物途徑時間指標(biāo)小鼠經(jīng)口LD504550mg／kg經(jīng)口13周NOAEL1600mg／(kg·w·d)大鼠經(jīng)口LD503160mg／kg經(jīng)口13周NOAEL63mg／(kg·w·d)經(jīng)口28dNOAEL240mg／(kg.w.d)經(jīng)口14dNOAEL417mg／(kg·w·d)動物途徑時間指標(biāo)小鼠經(jīng)口LD504550mg／kg經(jīng)口13周69第一章緒論

第一節(jié)食品毒理學(xué)概述食品：指各種供人類食用或飲用的成品和原料以及按照傳統(tǒng)既是食品又是藥品的物品，但是不包括以治療為目的的物品和煙草。食品應(yīng)當(dāng)無毒、無害，符合應(yīng)當(dāng)有的營養(yǎng)要求，具有相應(yīng)的色、香、味等感官性狀。

——《食品衛(wèi)生法》第二章第六條第一章緒論

第一節(jié)食品毒理學(xué)概述食品應(yīng)當(dāng)無毒、70食品安全及食品安全問題食品安全:對食品按其原定用途進(jìn)行生產(chǎn)和／或食用時不會對消費(fèi)者造成損害的一種“擔(dān)?！薄Ｊ称钒踩詮?qiáng)調(diào)食品中不應(yīng)含有可能損害或威脅人體健康的物質(zhì)或因素。食品衛(wèi)生:為確保食品安全性和適合性在食物鏈的所有階段必須創(chuàng)造的一切條件和采取的措施”，前者是目標(biāo)，后者是達(dá)到目標(biāo)的保障。食品安全及食品安全問題食品安全:對食品按其原定用途進(jìn)行生產(chǎn)和71毒理學(xué)(toxicology)toxic----拉丁語toxious(1655)古希臘詞toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

----古希臘詞logos(描寫)毒理學(xué)是描述毒物的學(xué)科，也有人譯為毒物學(xué)毒理學(xué)(toxicology)toxic----拉丁語tox72毒理學(xué)(toxicology)

毒理學(xué)是一門研究外源物對生物體有害影響的綜合性學(xué)科。毒理學(xué)主要分為三個研究領(lǐng)域描述毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)管理毒理學(xué)毒理學(xué)(toxicology)

毒理學(xué)是一門研究外源物對生物73食品毒理學(xué)（foodtoxicology）研究內(nèi)容食品中有害物質(zhì)的來源、化學(xué)成分、理化性質(zhì)在食物中的存在形式攝入途徑在體內(nèi)的過程有害物質(zhì)的損害作用、毒性性質(zhì)、大小毒理機(jī)制安全限量、管理和預(yù)防措施食品毒理學(xué)（foodtoxicology）研究內(nèi)容食品中有74學(xué)科任務(wù)研究食品中毒物的分布、形態(tài)、及其進(jìn)入人體的途徑與代謝規(guī)律，闡明影響中毒發(fā)生和發(fā)展的各種條件；研究食品中化學(xué)物的急性和慢性毒性，特別應(yīng)闡明致突變、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期診斷的方法及健康監(jiān)護(hù)措施；研究化學(xué)物在食物中的安全限量，評定食品的安全性，制定相關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。學(xué)科任務(wù)研究食品中毒物的分布、形態(tài)、及其進(jìn)入人體的途徑與代謝75學(xué)科性質(zhì)、地位毒理學(xué):是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)制的科學(xué)，衛(wèi)生毒理學(xué)(healthtoxicology)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，是毒理學(xué)的一個分支學(xué)科，包括環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等。食品毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，是衛(wèi)生毒理學(xué)的一個分支學(xué)科，是毒理學(xué)的基礎(chǔ)知識和研究方法在食品科學(xué)中的應(yīng)用，是現(xiàn)代食品衛(wèi)生學(xué)的一個重要組成部分。學(xué)科性質(zhì)、地位毒理學(xué):是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體76毒理學(xué)研究的對象工業(yè)化學(xué)物環(huán)境污染物食品中的有害成分農(nóng)用化學(xué)物生活日用品中的有害成分生物毒素醫(yī)用藥物軍用毒劑放射性核素毒理學(xué)研究的對象工業(yè)化學(xué)物77二、食品毒理學(xué)研究的方法藥理學(xué)、分析化學(xué)、儀器分析、物理學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)藥理學(xué)、食品衛(wèi)生學(xué)、流行病學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)等歸納起來即三種方法：主要是動物毒性試驗(yàn)，其次是化學(xué)方法群體調(diào)查。研究食品毒理學(xué)需要應(yīng)用多方面的知識和方法二、食品毒理學(xué)研究的方法歸納起來即三種方法：研究食品毒理學(xué)需78（一）實(shí)驗(yàn)室研究1。動物毒性試驗(yàn)：多用哺乳動物，也可利用微生物昆蟲、細(xì)胞培養(yǎng)或組織培養(yǎng)等特殊試驗(yàn)。2?；瘜W(xué)方法：是利用分析化學(xué)、物理化學(xué)和儀器分析等方法進(jìn)行提取，研究毒物的化學(xué)組成、所含雜質(zhì)、穩(wěn)定性、溶解度、解離度以及在生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物的檢驗(yàn)等，有助于毒物作用機(jī)理的研究。（一）實(shí)驗(yàn)室研究1。動物毒性試驗(yàn)：多用哺乳動物，也可利用微791．體內(nèi)試驗(yàn)也稱為整體動物試驗(yàn)?？蓢?yán)格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。檢測外源化學(xué)物的一般毒性，多在整體動物進(jìn)行。例如急性毒性試驗(yàn)，亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)等。1．體內(nèi)試驗(yàn)也稱為整體動物試驗(yàn)。80按目標(biāo)生物可能接觸的劑量和途徑使實(shí)驗(yàn)生物在一定時間內(nèi)接觸食品污染物，然后觀察生物出現(xiàn)的形態(tài)和功能的變化。整體生物實(shí)驗(yàn)不僅可以反映食品污染物的綜合生物學(xué)效應(yīng)，而且可以反映在生物整體狀態(tài)下環(huán)境污染物的各種生物學(xué)效應(yīng)。按目標(biāo)生物可能接觸的劑量和途徑使實(shí)驗(yàn)生物在一定時間內(nèi)接觸食品81實(shí)驗(yàn)對象:采用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情況下，也采用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。哺乳動物體內(nèi)試驗(yàn)是毒理學(xué)的基本研究方法，其結(jié)果原則上可外推到人；但體內(nèi)試驗(yàn)影響因素較多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究。實(shí)驗(yàn)對象:采用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠(h822.體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行研究，多用于外源化學(xué)物對機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物動力學(xué)過程，并且難以研究外源化學(xué)物的慢性毒作用。游離器官：利用器官灌流技術(shù)將特定的液體通過血管流經(jīng)某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，借此可使離體臟器在一定時問內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器出現(xiàn)有害作用，以及受試化學(xué)物在該臟器中的代謝情況。細(xì)胞：利用從動物或人的臟器新分離的細(xì)胞(原代細(xì)胞，Primarycell)或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株(cellstrain)及細(xì)胞系(cellline)。細(xì)胞器(organelle)：將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離成為不同的細(xì)胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用于實(shí)驗(yàn)。

體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的目的要求，采用最適當(dāng)?shù)姆椒?，并且互相?yàn)證。2.體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行研究，體內(nèi)83動物試驗(yàn)整體動物實(shí)驗(yàn)（Invivo)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸體外試驗(yàn)（Invitro）微生物試驗(yàn)哺乳動物試驗(yàn)致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平動物試驗(yàn)整體動物實(shí)驗(yàn)（Invivo)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試84（二）群體調(diào)查用流行病調(diào)查方法，對由于某種原因食用了含有毒性物質(zhì)的食物的食物或飼料引起不良反應(yīng)的群體進(jìn)行調(diào)查。往往需要采取逆向研究或通過中毒事件的調(diào)查，而對人群或動物群體進(jìn)行普查。也可以將動物毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在群體中驗(yàn)證，可直接觀察對人體健康的影響，為指定有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)，以確定是否污染環(huán)境或確保日常生活中所接觸的微量物質(zhì)，不呈現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。（二）群體調(diào)查用流行病調(diào)查方法，對由于某種原因食用了含有毒性85人體觀察通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容。有時可設(shè)計(jì)一些不損害人體健康的受控的實(shí)驗(yàn)，但僅限于低濃度、短時間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。人體觀察通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理86流行病學(xué)研究對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，將動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對人群的直接觀察中，取得動物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)，觀察對象包括全部個體，可獲得制訂和修訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。必須將體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果外推到人，并與人體觀察和流行病學(xué)研究的結(jié)果綜合起來，以對所研究的外源化學(xué)物進(jìn)行危險度評價。

流行病學(xué)研究對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，將動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果87食品毒理學(xué)研究方法的比較

食品毒理學(xué)研究方法的比較88基本假設(shè)為：①人是最敏感的動物物種；②人和實(shí)驗(yàn)動物的生物學(xué)過程包括化學(xué)物的代謝，與體重(或體表面積)相關(guān)。

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則原則一，化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作用可以外推于人這兩個假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。以單位體表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實(shí)驗(yàn)動物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常比實(shí)驗(yàn)動物敏感，差別可能達(dá)10倍?；炯僭O(shè)為：毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則原則一，化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作89原則二，實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則此原則是根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的概念，隨劑量或暴露增加，群體中效應(yīng)發(fā)生率增加。

原則二，實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原90選用成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動物是為了使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。以成年健康實(shí)驗(yàn)動物作為一般人群的代表性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，而將幼年和老年動物、妊娠的雌性動物、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。這樣可降低實(shí)驗(yàn)對象的多樣性，減少實(shí)驗(yàn)誤差。原則三，成年的健康(雄性和雌性末孕)實(shí)驗(yàn)動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇

外源化學(xué)物以不同途徑染毒，實(shí)驗(yàn)動物表現(xiàn)的毒性可有很大差異。因此，毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人接觸該受試物的方式。選用成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動物是為了使實(shí)驗(yàn)結(jié)91毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的局限性

WH0在《臨床前藥物安全性實(shí)驗(yàn)原則》文件中指出“雖然事先對生物活性物質(zhì)進(jìn)行了最仔細(xì)徹底的研究，但給人使用時總是不可避免地要冒一定的風(fēng)險?！边@就是利用動物實(shí)驗(yàn)的局限性。

實(shí)驗(yàn)動物和人對外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時甚至存在著質(zhì)的差別。

有些化學(xué)物在高劑量和低劑量的毒性作用規(guī)律并不一定一致

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)所用動物數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)，在少量動物中難以發(fā)現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)動物都是實(shí)驗(yàn)室培育的品系，一般選用成年健康動物，反應(yīng)較單一，而接觸人群可以是不同的人種、種族，而且包括年老體弱及患病的個體，在對外源化學(xué)物毒性反應(yīng)的易感性上存在很大差異。

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的局限性WH0在《臨床前藥物安全性實(shí)驗(yàn)92毒理學(xué)各種研究方法的關(guān)系毒理學(xué)作為一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)是以動物實(shí)驗(yàn)為中心的，毒理學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果觀察和評價是毒理學(xué)研究的基本功。體內(nèi)試驗(yàn)是以實(shí)驗(yàn)動物為模型，最終目的是通過外源化學(xué)物對實(shí)驗(yàn)動物的毒性反應(yīng)，向人外推，以期評估外源化學(xué)物對人的危害及危險性。體外實(shí)驗(yàn)主要用于篩選和預(yù)測急性毒性和機(jī)制研究；人體實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查則可進(jìn)一步深化和證實(shí)在動物實(shí)驗(yàn)中所得到的資料。

毒理學(xué)各種研究方法的關(guān)系毒理學(xué)作為一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)是93三、食品毒理學(xué)的發(fā)展簡史

古代與中世紀(jì)毒理學(xué)萌芽5000前（3000-2000B.C)有文字記載約3500年歷史1500B.C古埃及醫(yī)書中已記載鉛、銅、砷等有毒物質(zhì)三、食品毒理學(xué)的發(fā)展簡史

古代與中世紀(jì)毒理學(xué)萌芽5000前94古代與中世紀(jì)毒理學(xué)上古時代，據(jù)《淮南子修務(wù)訓(xùn)》記載“神農(nóng)嘗百草，日遇七十二害”。我國最早的一部藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，將藥物按其功用分為上品、中品和下品三類。古代與中世紀(jì)毒理學(xué)上古時代，據(jù)《淮南子修務(wù)訓(xùn)》記載“神農(nóng)嘗百95古代與中世紀(jì)毒理學(xué)2500年前的孔子就曾對他的學(xué)生講授過著名的“五不食”原則：魚餒而肉敗，不食色惡，不食臭惡，不食失飪，不食不時，不食這是文獻(xiàn)中有關(guān)飲食安全的最早記述。古代與中世紀(jì)毒理學(xué)2500年前的孔子就曾對他的學(xué)生講授過著名96主要反映在兩個方面1.在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病和解救中毒的經(jīng)驗(yàn)2.被識別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被用于狩獵、戰(zhàn)爭沖突和謀殺主要反映在兩個方面1.在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病97啟蒙時代毒理學(xué)產(chǎn)業(yè)革命前由于社會上中毒、誤服——法醫(yī)毒理學(xué)化學(xué)藥物的合成——藥物毒理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus奠定了基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)革命后（19世紀(jì)）啟蒙時代毒理學(xué)產(chǎn)業(yè)革命前98西方醫(yī)學(xué)公元前82年，古羅馬薩拉氏（LuciusCorneliusSulla）制定了第一部有關(guān)中毒的法律。瑞士學(xué)者Paracelsus

（1493～1541）所有物品都是毒物，因?yàn)椴淮嬖跊]有毒性的物品。劑量就能使一種物品成為毒物。Paracelsus對毒物的主要論點(diǎn)是：毒劑是化學(xué)物質(zhì)，化學(xué)物質(zhì)對人體的反應(yīng)必須通過實(shí)驗(yàn)觀察，有時治療作用與毒副作用在劑量上難以區(qū)別。毒物和非毒物之間沒有嚴(yán)格的界限。同一種化學(xué)物質(zhì)，由于使用劑量、對象和方法的不同，則可能是毒物，也可能是非毒物。西方醫(yī)學(xué)公元前82年，古羅馬薩拉氏（LuciusCo99

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個物質(zhì)變成毒物。Allsubstancesarepois10016世紀(jì)瑞士ParacelsusThedosemakesthepoison.16世紀(jì)瑞士Paracelsus101Paracelsus對毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn)提出了毒物是化學(xué)物的概念檢測生物體對化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察和研究應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性，兩者有時難以區(qū)分Paracelsus對毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn)提出了毒物是化學(xué)物102近代毒理學(xué)的萌發(fā)和發(fā)展萌發(fā)：近代毒理學(xué)的研究始于16世紀(jì)。許多學(xué)者圍繞各種職業(yè)接觸的化學(xué)物質(zhì)開展大量實(shí)驗(yàn)研究工作，使實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)獲得迅速發(fā)展西班牙學(xué)者Orfila(1798—1853)：現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人組織和體液中的毒物的化學(xué)分析鑒別出版了第一本毒理學(xué)專著，提出毒理學(xué)是一門獨(dú)立的學(xué)科。實(shí)驗(yàn)動物的系統(tǒng)應(yīng)用近代毒理學(xué)的萌發(fā)和發(fā)展萌發(fā)：近代毒理學(xué)的研究始于16世紀(jì)。許103近代毒理學(xué)發(fā)展簡介發(fā)展：毒理學(xué)在19世紀(jì)得到快速的發(fā)展毒物分析方法的早期發(fā)展Marsh,1836年提出砷的測定方法Reinsh，1841年提出分離和測定汞和砷的方法MiScherlich1855檢出和鑒定磷近代毒理學(xué)發(fā)展簡介發(fā)展：毒理學(xué)在19世紀(jì)得到快速的發(fā)展104毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機(jī)理C.Bernard,1850年，發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了箭毒的作用部位毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭105解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金屬對SH基作用的機(jī)理陳克恢，1934，提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的解毒劑R.A.Petera,1945，發(fā)現(xiàn)BAL(二巰基丙醇)是砷的特效解毒劑P.Miiler,1944發(fā)明DDT等有機(jī)氯殺蟲劑G.Schader,1952,合成有機(jī)磷化合物解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用C.Voegthin,1924,提106食品毒理學(xué)第一章緒論課件107世界著名的八大公害事件1.比利時馬斯河谷事件：工業(yè)廢氣和粉塵2.美國洛杉磯煙霧事件：光化學(xué)煙霧3.美國多諾拉事件：SO2及氧化物與大氣粉塵，進(jìn)而造成大氣污染4.英國倫敦?zé)熿F事件：煤煙性煙霧5.日本水俁病事件：含甲基汞魚蝦、貝類6.日本四日市廢氣事件：7.日本的愛知糠油事件：多氯聯(lián)苯混入米糠油8.日本富士山的痛痛病事件：含鎘稻米事件世界著名的八大公害事件1.比利時馬斯河谷事件：工業(yè)廢氣和粉塵108（六）水俁病事件（1953～1956）日本熊縣水俁市，因石油化工廠排放含汞廢水，人們食用了被汞污染和富集了甲基汞的魚、蝦、貝類等水生生物，造成大量居民中樞神經(jīng)中毒，死亡率達(dá)38％，汞中毒者達(dá)238人，其中60多人死亡1973年兩次水俁病患者共900多人，死亡近50人，兩萬多人受到不同程度的危害。癥狀：手腳麻木，哆嗦，頭疼，耳鳴，視力減退，聽力困難，言語表達(dá)不清，動作遲緩，失去味覺嗅覺，健忘……（六）水俁病事件（1953～1956）日本熊縣水俁市，因石油109（七）痛痛病事件1955～1972年于日本富山縣神通川流域。鋅、鉛冶煉工廠等排放的含鎘廢水污染了神通川水體，兩岸居民利用河水灌溉農(nóng)田，使土地含鎘量高達(dá)7～8ppm，居民食用含鎘量達(dá)1～2ppm的稻米和飲用含硫酸鎘的鎘水而中毒，損害腎，導(dǎo)致胃軟化，1972年3月患者已超過180人，死亡34人。

癥狀：經(jīng)4～10小時的潛伏期，出現(xiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難，伴寒戰(zhàn)、背部和四肢肌肉和關(guān)節(jié)酸痛，胸部X線檢查有片狀陰影和肺紋理增粗。嚴(yán)重患者出現(xiàn)肺水