藥理學(xué)-第2章藥動學(xué)8版

第二藥物代謝動力 內(nèi)容提 第一節(jié)藥物分子的 第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸分代排第三模第四多次給藥的穩(wěn)態(tài)第五藥物消除動力 第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)半衰除觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化維持 負(fù)荷目的要求 內(nèi)藥物的時量關(guān)系第一藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)雙分子層(膜（一）濾過體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞的上皮細(xì)胞膜直徑可達(dá)40?以上(6-120?直徑可達(dá)40?以上(6-120?)．分子量大到20000-30000Da者也能通過．故絕大多過。（二）簡單擴(kuò)散（simple脂溶性擴(kuò)散（lipiddiffusion（三）載體轉(zhuǎn)（carrier-mediatedtransport主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active特點(diǎn)易化擴(kuò)散(facilitated特點(diǎn)：屬 轉(zhuǎn)

需特異性載（四）膜動（membranemoving胞飲（pinocytosis）如腦垂體后葉粉劑，可從鼻粘 二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因（一）藥物的解離度和體液的離子障（ion 定義：非離子型藥物易細(xì)胞膜，而離子型藥物則不易細(xì)胞膜，這種現(xiàn)象稱為離分子極性離子極性高，親水，不溶于脂，不通過分子越少，通過膜解離性和離子障現(xiàn)解離性：子型或非離子型。非離子型分子可以自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，容易吸收。離子障現(xiàn)象：分子狀態(tài)（非離子型）可自由細(xì)胞膜，而離子型藥極性高，不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，被限制在膜的一側(cè)。這種現(xiàn)象稱為離子障(iontrap現(xiàn)象。離子障與吸收有關(guān)，可以理解為“酸酸易吸收，酸堿難吸收”。臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們在不同pH值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKaHanderson-Hasselbalch公式計pKa定義弱酸或弱堿類藥物在50%解離時溶液的pH值弱酸或弱堿藥解離常數(shù)(Ka)

[A[A

[A-

[B][BH舉例：水楊(弱酸性)pKa=3.4pH血漿pH=7.4。藥物經(jīng)口胃中101.4–3.4= [A–]/[HA]=10-2血中107.4–3.4= [A–]/[HA]=104=說明酸性藥在胃中，A–]少，[HA]多,易從胃向血液轉(zhuǎn)運(yùn)。酸性藥在血液中，[A–]多，[HA]少不易從血液舉例：阿司匹林的pKa是3.5，它在pH為7.5液中，按解離情況計算，可吸收多少（﹪pH-pKa=log107.5-?解離可吸收0.01﹪，解離過量服用比妥（性藥，有何辦法加腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出舉例 比妥(弱酸性)pKa=7.4，尿液計算：109.4-解離型99. 度，減少重吸收，加快排泄而解毒。- - - 圖2-3體液pH除前述的因素外，還有藥物擴(kuò)散速率與藥物的擴(kuò)散常數(shù)（D’）、膜的面積（A）及膜兩側(cè)的藥物濃度差（濃度梯度，C1C2)成正與膜的厚度(X)R＝D’A（C1-藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)還符合Fick定律通透量(單位時間分子數(shù))=(C1-

（三）血流（四）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和第二 藥物的體內(nèi)過概

一、吸收藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量(一)消化道內(nèi)吸收給藥方口服(peros，p.o) 直腸(per 直給藥方GastrointestinalGastrointestinalfactorsaffecting崩解胃排digestive影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主胃腸道pH值影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素胃腸道pH值弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多在堿性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收小反之，則相反?？傊?，可以理解為“酸酸易吸收，酸堿難吸收”首過消(first-pass首關(guān)效（first-pass或首關(guān)代謝（first-pass舉例：口服硝酸甘油（nitroglycerin）時，其中約有90％被首過消除；舌下和 腸腸 門靜代代糞(Firstpass(二消化道外吸從注射部位吸收靜脈注射(intravenousinjection,靜脈滴注(intravenousdrip，iv.invenasguttatim,iv.肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,皮下注射(subcutaneousinjection,sc，injectiohypodermica,i.h.)(二消化道外吸舌下粘膜吸收（舌下含服（吸入影響因素藥物的理化性質(zhì)、給藥途徑藥物的劑型、用藥部位的血流吸收速度吸入>舌下>直腸>imih、p.o>皮吸收程度p.o次促皮吸收劑給藥方式與血藥濃度的關(guān)二、分布影響分布的血漿蛋白結(jié)合率：D+P D:freedrug DP:bounddrug體液pH再分布（圖生物轉(zhuǎn)化,Biotransformation）概代 ：肝臟（主胃腸道、肺、皮膚、腎等（次代謝的結(jié)果（代謝的意義一般為極性↑、水溶性↑，有利于排出體大多數(shù)活性降低 （失活,滅活少數(shù)活性不變或形成活性代謝產(chǎn)物（活化大多數(shù)毒性降低 （解毒少數(shù)毒性增藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟（代謝時相Ⅰ相反應(yīng)(phasereactions（第一步）：氧化、還原、水解極性↑Ⅱ相反應(yīng)(phasereactions)（第二步）：結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步↑葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟（代謝時相）第一步藥物氧化、還原、水 代謝產(chǎn)第二 藥物代謝

結(jié)（葡萄糖醛酸

結(jié)合產(chǎn) 代謝步驟和方Phase PhasePhase入或脫去基入或脫去基團(tuán)(-OH-CH3、-NH2、-無活藥活性或親

結(jié)結(jié) 泄結(jié)親 專一性酶：如AchE、MAO非專一性酶：肝藥

能在體內(nèi)200種化合細(xì)胞色素P-450（CYP450）單氧化酶含黃素單加氧酶環(huán)氧化物水解酶結(jié)合酶脫氫酶 名原則以英文字根CYP開后面 字母表 CYP2D 號（單個酶藥物氧化代細(xì)胞色素P450單氧化酶

CYP2D6還接受個電復(fù)還接受個電復(fù)釋氧氧生物轉(zhuǎn)化的差異性及其影響因環(huán)境因素酶的誘導(dǎo)酶的抑制(1)肝藥酶誘導(dǎo)劑：受性 濾

因藥物在原(一)腎臟排影響排泄的主腎功尿液pH值在酸性尿中非解離型多，易重吸收，排泄慢在堿性尿中，解離型多，重吸收少，排泄快(二膽汁排特點(diǎn)膽道內(nèi)藥物濃度高：從膽汁排泄多的抗菌藥，有利于治療肝、膽系統(tǒng) 。肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）（圖定義肝腸循環(huán) 尿排 膽汁小腸糞排出 (三)其他途徑排泄：肺、汗液、淚液、頭發(fā)、皮藥物的體內(nèi)過程小1吸–概–影響因?3.–概–藥物的轉(zhuǎn)化?給藥途其2分–概–影響分布的–藥物的轉(zhuǎn)化–與藥物轉(zhuǎn)化有關(guān)的4–概–排泄的特體液pH血流分體內(nèi)屏第三 模型（數(shù)學(xué)模式 一室開放模型：假定機(jī)體是由一 組成室：血液、細(xì)胞外液和血流豐富的腦、心、肺、肝、腎。周邊室：血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨、皮膚。三室模型：如果轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的速率過程有明顯的快慢之分，就成為三室模型。降二室模型計算公式二室模型計算公式：C=Aet+BeC:

斜率斜率BA實(shí)測濃度和te:自然對數(shù)之底 模型 partment藥動-第四物消除動力

消除動力dC／dt為消除速CC0（初始濃度t為時K(ke)nn＝1n＝0含義：每單位時間內(nèi)消除恒定比例一、一級（線性）消除動力學(xué)含義：每單位時間內(nèi)消除恒定比例dc／dtkeC1特點(diǎn)（1）半衰期恒定(t?＝停藥后約經(jīng)5個t?每隔一個t1/2給藥一次，則體內(nèi)藥量（度）可逐漸累積，經(jīng)過5個t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)()。AUC與所給予的單一劑量成正濃 濃一零零一零零一一時 時曲

直線一級動力學(xué)和零級動力學(xué)的藥時曲左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為半對數(shù)坐標(biāo)

dC／dt=-積分得CtC0e-取自然對數(shù)InCtlnC0換成常用對數(shù)logCtlogC0，t=logC0/Ct，Ct1/2

tT1/2

1/2=2=0.301=一、一級消一、一級消除動力轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時 二、零級消除動力學(xué)(恒量消除含義：每單位時間內(nèi)消除含義：每單位時間內(nèi)消除方程式：dc／dtk0Co特點(diǎn)（１）半衰期不恒定（t1/20.5C0/k。），隨血漿 一級與零級消除比 類型衰式

肝半血濃消除給不良藥衰度下藥量藥反應(yīng)酶期降/時劑 不

零級

第五內(nèi)藥物的一、時量關(guān)系時量關(guān)系(time-concentration時量曲線(time-concentration血藥濃度－時間曲線（drugconcentration–time藥時曲線中反映出的有關(guān)名詞峰值濃度（peakconcentration,Cmax達(dá)峰時間（peaktimeTmax最小有效濃度最 濃度（eliminationhalf-life,曲線下面積（areaunderthe藥時曲線下所覆蓋的面積，稱AUC收入血循環(huán)的藥量成正比，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。血漿藥物濃血漿藥物濃時量曲吸分 分

殘留持續(xù)殘留持續(xù)潛伏

代謝排泄

時二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration藥物在連續(xù)恒速給藥（如i.drip）或分次恒量給藥（如o）的過程中，血藥濃度會逐漸增高，經(jīng)4～5個?可達(dá)穩(wěn)定而有效的血藥濃度，此時藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度相對穩(wěn)定在一定水平，這時的血藥濃度稱為ss。穩(wěn)態(tài)濃度（Css）臨床意義②確定負(fù)荷劑量的依據(jù)p.oi.v.drip：可采用第1個t?滴注劑量的1.44i.v給藥③制定理想給藥方第六藥物代謝動力學(xué)重一、消除半(eliminationhalflife,血漿半衰期（plasmahalf-lifetime，t? 血漿藥物濃度下降一t?＝t?的意義預(yù)測達(dá)Css預(yù)測藥物基本消除時間（5個二、清除率（clearanceCL（血漿清除率，plasmaclearance,（總體清除率，totalbodyclearance概念：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除反映肝腎功能。單位：L/h或CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其計算公式：CL= 三、表觀分（apparentvolumeof（A）是藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥計算公式 （Vd=Vd：VdVd≈5LVd≈10~20LVd>40L表示Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器Vd舉例：某男，體重70kg，總體液約為體內(nèi)藥物總量血藥濃度（C）0.78=0.5÷0.78=641VdVd值與藥物分布藥Vd(分布范甘露血液鏈霉細(xì)胞外異煙全身體氯在部分組（臟器）中蓄四、生物利用度FA(體內(nèi)藥物總量）D（用藥劑量）×100％絕對FAUC血管外給藥／AUC靜脈給藥×100％相對FAUC試制劑／AUC準(zhǔn)制劑同一受試人群口服0.5mg地高辛A制藥公司產(chǎn)第七節(jié)物一、