免疫介導神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病課件

免疫介導神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病

神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)離子通道?。阂蜻z傳致離子通道蛋白異常導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可累及整個神經(jīng)系統(tǒng)包括腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭、骨骼肌。

臨床特點：發(fā)作性；出現(xiàn)在生命的某個階段；多有誘發(fā)因素；不影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。免疫性神經(jīng)系統(tǒng)離子通道?。阂颢@得性免疫異常，自身抗體作用于電壓門控或受體離子通道導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

癲癇偏頭痛發(fā)作性共濟失調（Episodicataxias，EA）發(fā)作性運動障礙：PKD；PNKD；PED；PHD驚跳癥濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科累及中樞神經(jīng)的離子通道病

抗體作為一種診斷標志，本身無致病性：抗Hu、Yo、Ri等?？贵w本身具有致病性：抗NMDA受體抗體副腫瘤介導。非腫瘤介導。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科免疫介導的神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病

抗電壓門控鈣離子通道抗體（VGCC）介導抗電壓門控鉀離子通道抗體（VGKC）介導α3神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體抗體介導的植物神經(jīng)病抗興奮性谷氨酸和氨基丁酸受體抗體介導AQP4抗體介導的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科免疫介導的神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病

LambertEaton肌無力綜合征（LEMS）VGCC介導的小腦性共濟失調濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一、抗電壓門控鈣離子通道抗體（VGCC）LambertEaton肌無力綜合征（LEMS）LEMS的診斷常先于腫瘤診斷數(shù)月至數(shù)年。副腫瘤性LEMS可以和副腫瘤性腦脊髓炎、小腦性共濟失調、感覺性周圍神經(jīng)病并存，尤其是在SCLC中。非副腫瘤性的LEMS傾向于慢性進展過程，且伴有其它的自身免疫性疾病。

臨床特點病例摘要患者，男，25歲，因“進行性四肢無力半個月”于2012年9月5日入院。半個月前患者開始出現(xiàn)活動后雙下肢無力，休息后可緩解。雙下肢無力逐漸加重，5天后出現(xiàn)雙上肢無力，同時出現(xiàn)咀嚼及吞咽食物無力。1周前在當?shù)蒯t(yī)院行腰穿腦脊液檢查：壓力正常，白細胞22×106/L，糖、氯化物、蛋白正常。

腫瘤抗神經(jīng)系統(tǒng)抗體譜均陰性。腫瘤標志物：CEA,AFP,NSE,CA72-4，CA125，CA199，CA155，CY211，TPSA,FPSA,TPSA/FPSA均在正常范圍。乙酰膽堿受體抗體，乙酰膽堿酯酶抗體，MuSK抗體陰性。VGCC抗體陽性。血清蛋白電泳正常；尿本周氏蛋白陰性。2012-9-11肺部CT+增強：右肺炎癥并局限性纖維化。腔靜脈后，氣管右旁腫大淋巴結，未見強化，雙側少量胸腔積液。2012年10月17日行胸腔鏡輔助小切口縱膈占位活檢術。術后病理結果：縱膈占位查見小細胞癌，免疫組化染色結果：CD56(+),CgA(+)，Ki-67(30%+)。臨床病理診斷

1、Lambert-Eaton肌無力綜合征

2、縱膈SCLC

小腦性共濟失調是最常見的副腫瘤綜合征之一，常與SCLC、婦科腫瘤、乳腺腫瘤和何杰金氏淋巴瘤有關。小腦性共濟失調與多種自身抗體有關：抗Hu、抗Yo、VGCC。小腦性共濟失調可與LEMS共存。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科VGCC介導的小腦性共濟失調切除腫瘤有益改善預后。沒有證據(jù)表明使用皮質激素、環(huán)磷酰胺、他克莫司、丙種球蛋白和血漿置換對神經(jīng)系統(tǒng)的預后有顯著的作用。臨床特點抗Yo實驗室檢查：血常規(guī)、肝功、甲功、血脂、生化均正常；CEA6.46ug/L（0-5）；CA12-542.01U/ml（0-35）；AFP、CA19-9、CA72-4、CA15-3、CY21-1、NSE均正常；CRP154.9mg/L（0-10）、ESR58mm/h。腫瘤抗神經(jīng)系統(tǒng)抗體Hu（+），余均為陰性。PET-CT（軍區(qū)總醫(yī)院）：1.右肺下葉近肺門區(qū)占位伴PDG代謝增高，多考慮為右肺癌；右側胸腔少量積液；2.甲狀腺左側葉囊性低密度影，F(xiàn)DG代謝無升高，考慮為甲狀腺腺瘤，請隨訪；3.前上縱隔小灶性占位病變，F(xiàn)DG代謝無升高，多提示胸腺小腺瘤；4.脾大；5.膽囊炎；6.腰4/5椎間盤突出、脊柱退行性改變；7.腦內(nèi)形態(tài)結構及FDG代謝未見異常。2010-7-26濟南軍區(qū)總醫(yī)院肺病理診斷：右下肺近肺門處小細胞癌，周圍淋巴組織及纖維組織增生；支氣管切緣未見癌；免疫組化染色結果：CD56（+）、CK（+）、Syn（+）、CgA（+）。

獲得性神經(jīng)肌強直Morvan’s綜合征（MoS）VGKC抗體介導的邊緣性腦炎VGKC與癲癇和驚跳癥濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二、抗電壓門控鉀離子通道抗體（VGKC）功能上鉀通道由4個α單位組成的同源四聚體或異四倍體組成，常輔助以β亞單位。與神經(jīng)遞質釋放、興奮性調節(jié)有關。VGKC廣泛的存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，Kv1.1和Kv1.2在郎飛氏結間區(qū)的神經(jīng)軸索上均有表達，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布在小腦和海馬區(qū)。自身抗體與Kv亞單位結合，加速了VGKC的降解而發(fā)揮作用。VGKC自身免疫抗體神經(jīng)損害的機制

周圍神經(jīng)興奮性增高狀態(tài)：肌肉束顫、痛性痙攣、假性肌強直等。肌電圖顯示自發(fā)、重復的、多變的高頻運動單位電位，可以被箭毒或神經(jīng)阻滯劑所阻斷。臨床可伴發(fā)于腫瘤，多見于胸腺瘤，也可見于SCLC、霍奇金淋巴瘤或其它的惡性腫瘤；也可伴發(fā)其它的自身免疫性疾病。血漿置換和免疫抑制劑治療能獲得改善，對癥治療可以采用抗癲癇藥物。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科獲得性神經(jīng)肌強直

一種罕見的出現(xiàn)肌陣攣和中樞神經(jīng)累及的綜合征。周圍神經(jīng)的高興奮性伴自主神經(jīng)障礙如多汗、多涎。中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙如嚴重的失眠、精神錯亂、視幻覺、譫妄和顯著的激素晝夜節(jié)律紊亂。VGKC可以中重度升高。血漿置換和免疫抑制劑治療能獲得改善。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科Morvan’s綜合征

副腫瘤性邊緣性腦炎與SCLC密切相關，50%的患者存在抗Hu抗體，Ma2、CV2/CRMP5和amphiphysin。VGKC抗體介導的邊緣性腦炎30%有潛在腫瘤的可能性。急性或亞急性發(fā)病，記憶力減退伴精神混亂，經(jīng)數(shù)天或數(shù)周后患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，主要是顳葉或頂葉發(fā)作。頭顱MRI在海馬區(qū)可以見到高信號。血漿置換和免疫抑制劑治療能獲得改善。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科VGKC介導的邊緣性腦炎發(fā)作性精神行為異常：短暫的類似煩躁或情緒改變樣動作，持續(xù)數(shù)秒鐘。異動癥：肢體動作較多，手摸索等。癲癇發(fā)作：比較明確的有一次。進行性認知功能下降：記憶力下降、不認識家人、生活不能自理、小便失禁等。頑固性低鈉低氯血癥。4、5、頑固性低鈉低氯血癥。病歷摘要：女性，51歲?？筃MDA受體、抗AMPA1、AMPA2型陰性?？笻u、Yo、Ri、Ma2/陰性。電壓門控性鉀離子通道VGKC（CASPR2/轉染細胞）、γ-氨基酸丁酸β受體抗體均陰性。電壓門控性鉀離子通道VGKC（LGI-1/轉染細胞）陽性。4、5、頑固性低鈉低氯血癥。電解質：鈉127mmol/L↓，氯89mmol/L↓尿電解質：24小時尿鈉493.5mmol/24h↑，24小時尿氯504mmol/24h↑。腫瘤標志物、血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、血糖、血凝分析、甲狀腺功能。肝炎系列、HIV、梅毒抗體均陰性。腦脊液：常規(guī)正常，氯110mmol/L↓，蛋白定量0.63g/L。4、5、頑固性低鈉低氯血癥。3天后發(fā)作性精神行為異常減少，仍存在全面認知功能障礙。6天后理解力、記憶力及計算力部分恢復，可自行進食，未再出現(xiàn)大小便功能障礙。9天后未再出現(xiàn)發(fā)作性精神行為異常，睡眠較前減少，可與人正常交流。14天后恢復到發(fā)病前狀態(tài)，血鈉：133.1mmol/L；血氯：氯94.1mmol/L。出院。4、5、頑固性低鈉低氯血癥。免疫球蛋白治療后

在約6%的癲癇患者中發(fā)現(xiàn)VGKC抗體陽性。VGKC抗體陽性的患者多為抗藥性癲癇，而且多為顳葉起源的復雜部分發(fā)作類型。在約1%的驚跳癥患者存在VGKC抗體陽性。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科VGKC與癲癇、驚跳癥

急性、亞急性或慢性起病。可以在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進展，持續(xù)數(shù)月后可以部分的緩解，交感和副交感神經(jīng)都可累積。臨床表現(xiàn)為體位性低血壓、出汗功能障礙、口干眼干、性功能障礙、尿潴留、便秘、腹瀉、瞳孔對光反射和心率控制障礙。部分病例α3神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體抗體陽性。其它的病例可能與抗Hu和抗CRMP-5抗體有關。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三、α3神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體抗體與自主神經(jīng)病

抗NMDA受體抗體腦炎抗AMPA受體抗體腦炎GABA受體抗體相關的癲癇濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三、抗興奮性谷氨酸和氨基丁酸受體抗體介導的神經(jīng)損害

N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)為離子型谷氨酸受體的一個亞型。有NR1、NR2、NR3三種受體亞型，主要分布在海馬、大腦皮層、紋狀體、丘腦、小腦及腦干的突觸后膜上。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科抗NMDA受體抗體腦炎

發(fā)病前2周有病毒感染樣的前驅癥狀，如頭痛、低熱、乏力、咳嗽等。精神癥狀，如淡漠、抑郁、焦慮、恐懼、易激惹、躁狂、偏執(zhí)、異常行為、妄想、錯覺、幻覺。認知功能衰退、癲癇。意識障礙，表現(xiàn)為緘默、無動等。異動癥,其中口面部異動癥最常見。自主神經(jīng)功能障礙。中樞性低通氣常見，表現(xiàn)為低通氣，常需要機械輔助通氣。切除腫瘤或免疫球蛋白治療有顯效。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科抗NMDA受體抗體腦炎的臨床特點

抗NMDA受體抗體檢測

2012年7月至2015年7月共檢查患者609人，標本數(shù)946。確診抗NMDA受體抗體腦炎31人。男性12例，女性19例。年齡：1-82歲。其中在2例單純皰疹病毒腦炎，1例擬診中樞神經(jīng)脫髓鞘病，1例膠質細胞瘤中觀察到抗NMDA受體抗體陽性。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科濟南軍區(qū)總院神經(jīng)內(nèi)科實驗室男，32歲，為反復發(fā)作意識不清、肢體抽搐，伴有視物模糊，精神癥狀，智能減退5年。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科血清和腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，診斷MS和抗NMDA受體抗體的腦炎的重疊類型濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

病例摘要莊某，女，70歲，因乏力、睡眠增多2月，行走不穩(wěn)、言語增多及性格改變1月于2012年11月11日入院。1975年因卵巢畸胎瘤行手術治療。入院查體：神清語利，欣快多語。右眼Horner征，雙眼上下視受限，左下肢肌力略差5-級。頭顱MRI：右側內(nèi)囊、間腦、中腦、橋腦多發(fā)異常信號，部分病灶異常強化。實驗室檢查血常規(guī)、肝功、生化、腫瘤指標、風濕病系列正常。甲狀腺功能：TSH、FT4、FT3正常，甲狀腺球蛋白抗體175IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體131IU/ml。腫瘤抗神經(jīng)抗體抗Hu、Yo、Ri陰性。腰穿：腦脊液常規(guī)正常，蛋白略高，糖、氯正常。甲狀腺超聲：甲狀腺結節(jié)性病變、囊性變。

全身PET-CT提示：間腦及中腦密度略減低，F(xiàn)DG代謝增高。雙肺CT平掃未見異常。腦電圖正常。血清抗NMDA受體抗體陽性。診斷為抗NMDA受體腦炎，給予激素及免疫球蛋白治療，病情逐漸好轉。免疫球蛋白治療后（2012.12.04）2014.1.8：懷疑膠質瘤2014-2-11放療后2014-7-22圖2正常神經(jīng)元細胞、正常星形膠質細胞、不同WHO分級星形細胞瘤瘤細胞不同NMDAR1陽性細胞百分比等級的病例比例

注：將NMDAR1陽性的細胞百分比分為1-10%、11-20%、21-40%、41-60%、61-85%、>85%六個等級。正常星形膠質細胞及神經(jīng)元細胞的組織18例，WHOI級星形細胞瘤7例，WHOII級星形細胞瘤12例，III級16例，IV級26例。

AMPA是另一種谷氨酸受體，有GluR1、GluR2和GluR3三種亞型。針對GluR1、GluR2受體的抗體可出現(xiàn)邊緣性腦炎的臨床特點，多為女性患者，多合并存在肺、乳腺和胸腺的腫瘤。易復發(fā)，即便是切除腫瘤后。針對GluR3受體的抗體可導致Rasmussen’s腦炎。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科抗AMPA受體抗體腦炎

GABA受體抗體可以出現(xiàn)在早發(fā)、嚴重的頑固性癲癇患者。患者的MRI和電生理檢查均提示邊緣葉受累的證據(jù)。免疫沉淀法和光譜分析證實存在抗GABA受體抗體與GABA受體的B1亞基結合。50%的患者存在腫瘤，主要是SCLC。切除腫瘤或免疫治療有效。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科與GABA受體抗體相關的癲癇

NMO是以一種選擇性累及視神經(jīng)和脊髓的炎性壞死性疾病。單相或復發(fā)緩解的NMO臨床均有報道。雙側視神經(jīng)可以被嚴重的累及，脊髓的累及有一定的特殊性，?？缭?個以上的節(jié)段，表現(xiàn)為腫脹明顯。NMO主要發(fā)生在青年女性，而且多合并其它的自身免疫性疾病。星形膠質細胞破壞伴有AQP4喪失和體液免疫反應可能是NMO的主要發(fā)病機制。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科五、AQP4與NMO病歷摘要患者男性，63歲。農(nóng)民。主訴：反復視力下降2年余，雙下肢麻木伴右側肢體活動不靈8個月。頭顱MRI顯示胼胝體、腦干、雙側基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號，胸髓MRI檢查顯示T5-10水平異常信號。血清和腦脊液AQP4陽性甲強龍沖擊治療有效。2013-3-15（頭顱MRI，F(xiàn)LAIR序列?；颊叱霈F(xiàn)肢體麻木、無力，輕度言語不清）2013-3-25（胸髓MRI,T2)T5-10水平異常信號2013-11-15（復查頭顱MRI：左側基底節(jié)軟化灶，其余病灶大部分消失。FLAIR序列）

2013-11-15（復查胸髓MRI:無明顯異常）

免疫介導的神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病涉及廣泛，可以累及周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與腫瘤密切相關，要首先排查腫瘤的存在。對單基因遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病的研究有助于理解其病理機制。隨著臨床免疫工作的開展，將不斷有新的自身抗體被發(fā)現(xiàn)與免疫介導的神系統(tǒng)離子通道病相關。濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科小結神經(jīng)重癥監(jiān)護病房（NICU）神經(jīng)重癥監(jiān)護病房（NICU）共設有床位24張，監(jiān)護床位10張,亞監(jiān)護床位14張.神經(jīng)重癥監(jiān)護病房