與乳腺癌治療、基因分型、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)記物課件

與乳腺癌治療、基因分型、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)記物與乳腺癌治療、基因分型、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)記物乳腺癌治療——全身的綜合治療手術(shù)放療化療HER-2、分子分型標(biāo)記物、耐藥基因類等內(nèi)分泌治療ER、PR、HER-2基因靶向治療HER-2預(yù)后評(píng)估

HER-2P53Ki67分子分型（ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR、Ki67）乳腺癌治療——全身的綜合治療乳腺癌腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)

必做指標(biāo)：ER、PR、HER-2、CK5/6、Ki-67

選作：21基因檢測(cè)、EGFR

本院：ER、PR、PS2（內(nèi)分泌治療相關(guān)指標(biāo)）

HER-2、TOP-Ⅱ（靶向治療及化療相關(guān)指標(biāo)）

P53（癌基因）

CK5/6、P120（基因分型、組織學(xué)分類）

Ki-67（增殖活性，基因分型）乳腺癌腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)必做指標(biāo)：ER、PR、HER-2、C一，HER-2一，HER-2一，HER-2HER-2基因具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族的第2個(gè)成員(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER-2)原癌基因作用：細(xì)胞增殖、分化、移動(dòng)和存活的重要調(diào)節(jié)因子。擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)見于多種腫瘤組織:包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、前列腺癌和宮頸癌等一，HER-2HER-2基因一，HER-2HER-2基因與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)隨著其單抗（Herceptin赫賽汀，曲妥珠單抗）治療臨床試驗(yàn)的成功，對(duì)HER2基因的檢測(cè)至關(guān)重要，已成為病理工作的一部分。HER-2乳腺癌完美的分子靶點(diǎn)一，HER-2HER-2基因一，HER-2乳腺癌HER-2基因檢測(cè)的臨床意義1，預(yù)后評(píng)估

Her-2基因擴(kuò)增者,患者無(wú)瘤生存期及總生存期短

并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤高增殖活性等相關(guān)。2，選擇治療方案靶向治療:單克隆抗體化療Her-2水平可預(yù)測(cè)化療反應(yīng)性，HER-2+/ER-乳腺癌和基底樣乳腺癌對(duì)含蒽環(huán)類的新輔助化療有效率較luminal乳腺癌高.每個(gè)乳腺癌患者均應(yīng)進(jìn)行Her-2檢測(cè)一，HER-2乳腺癌HER-2基因檢測(cè)的臨床意義一，HER-2準(zhǔn)確HER-2基因狀態(tài)檢測(cè)的必要性

臨床確定否應(yīng)用Herceptin的必要條件指導(dǎo)化療藥物的選擇判斷患者的預(yù)后準(zhǔn)確檢測(cè)：病人得以相應(yīng)治療，Her-2擴(kuò)增患者可獲得與Her-2陰性患者相近的生存期假陽(yáng)性：增添不必要的治療，病人機(jī)體、經(jīng)濟(jì)雙重?fù)p失假陰性：病人失去潛在的有效治療，接受不適宜的治療，預(yù)后更差。一，HER-2一，HER-2HER-2檢測(cè)方法HER-2受體蛋白水平檢測(cè)-免疫組織化學(xué)（IHC)HER-2基因擴(kuò)增水平檢測(cè)-原位雜交（ISH）熒光ISH（FISH）顯色I(xiàn)SH（CISH）銀增強(qiáng)ISH（SISH）

一，HER-2HER-2檢測(cè)方法HER-2受體蛋白水一，HER-2檢測(cè)對(duì)象所有乳腺原發(fā)性浸潤(rùn)性癌復(fù)發(fā)灶轉(zhuǎn)移灶一，HER-2檢測(cè)對(duì)象所有乳腺原發(fā)性浸潤(rùn)性癌HER-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變化HER-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變化乳腺癌HER-2檢測(cè)指南2014版

--中華病理學(xué)雜志2014，vol.43.No4IHC：3+:＞10%強(qiáng)而完整的膜著色,2+:≤10強(qiáng)而完整的膜著色,

＞10%不完整和/或弱或中等強(qiáng)度的膜著色1+：＞10%不完整、微弱膜著色0：無(wú)著色，或≤10不完整、微弱或難以察覺(jué)的膜著色只評(píng)定浸潤(rùn)癌0、1+為陰性，2+為不確定;3+為陽(yáng)性2+需進(jìn)一步ISH基因擴(kuò)增狀態(tài)測(cè)定乳腺癌HER-2檢測(cè)指南2014版

--中華病理學(xué)雜志201二，ER/PR二，ER/PR二，ER/PR

ER、PR與內(nèi)分泌治療雌激素受體（EstrogenRecetor,ER)

孕激素受體（ProgesteroneRecetor,PR)約2/3的乳腺癌患者為HR陽(yáng)性(ER和/或PR陽(yáng)性）。對(duì)于HR陽(yáng)性乳腺癌患者，術(shù)后給予他莫昔芬（三苯氧胺

）治療，使其復(fù)發(fā)率降低47%,死亡率降低26%，且療效不依賴患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移以及既往是否曾接受化療等因素。ER陰性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者基本不能從內(nèi)分泌激素治療中獲益因此，對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行HR檢測(cè)是乳腺癌診斷的必要程序,缺少將是一個(gè)不完整的病理診斷。

二，ER/PR

ER、PR與內(nèi)分泌治療雌激素受體（Estr二，ER/PR

ER、PR與治療、預(yù)后因素的關(guān)系ER表達(dá)水平與下列因素呈正相關(guān)總生存率無(wú)病生存率無(wú)復(fù)發(fā)生存率

5年生存率至治療失敗時(shí)間內(nèi)分泌治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)時(shí)間。PR表達(dá)水平與下列因素呈正相關(guān)總生存率至治療失敗時(shí)間內(nèi)分泌治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)時(shí)間

PR狀態(tài)可能提供獨(dú)立于ER外的附加預(yù)測(cè)價(jià)值.

二，ER/PR

ER、PR與治療、預(yù)后因素的關(guān)系ER表達(dá)水ER、PR與內(nèi)分泌治療反應(yīng)率ER、PR與內(nèi)分泌治療反應(yīng)率《ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測(cè)指南》ASCO/CAP（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)與美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)）組成的國(guó)際專家組，通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧和評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，目前在世界范圍內(nèi)可能有近20%的乳腺癌ER/PR的免疫組化檢測(cè)結(jié)果是錯(cuò)誤的（假陰性和假陽(yáng)性）。原因是多方面的《ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測(cè)指南》于2010年應(yīng)運(yùn)而生旨在提高IHC檢測(cè)乳腺癌ER和PR表達(dá)狀態(tài)的準(zhǔn)確性，以行針對(duì)性的內(nèi)分泌治療?！禔SCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測(cè)指南》ASCO/C

二，ER/PR

ER/PR檢測(cè)方法目前確定IHC為ER/PR

狀態(tài)的最佳檢測(cè)方法資料分析表明，相對(duì)于RT-PCR、RNA分析方法，采用IHC檢測(cè)ER/PR

與輔助內(nèi)分泌治療療效之間具有明顯相關(guān)性。

二，ER/PRER/PR檢測(cè)方法目前確定IHC為二，ER/PRER/PR標(biāo)準(zhǔn)化組織處理標(biāo)準(zhǔn)化:其中固定液為10%中性緩沖福爾馬林，腫瘤離體到固定1h之內(nèi)固定時(shí)間應(yīng)為6～72小時(shí)對(duì)照設(shè)立：陽(yáng)性內(nèi)對(duì)照：標(biāo)本中的正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，呈現(xiàn)強(qiáng)度不一的著色。取材時(shí)應(yīng)將腫瘤及瘤旁正常組織同時(shí)取材并及時(shí)固定，使IHC染色具有平行處理的內(nèi)在正常陽(yáng)性對(duì)照。陽(yáng)性外對(duì)照：采用明確陰性、中等陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性的細(xì)胞株或子宮內(nèi)膜組織陰性內(nèi)對(duì)照：組織中的間質(zhì)細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞。檢測(cè)方法應(yīng)具有準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；出現(xiàn)非常規(guī)染色結(jié)果時(shí)，應(yīng)換蠟塊重新檢測(cè)或送第三方檢測(cè)。結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)化二，ER/PRER/PR標(biāo)準(zhǔn)化組織處理標(biāo)準(zhǔn)化:其二，ER/PR檢測(cè)人群

指南建議所有新診斷的浸潤(rùn)性乳腺癌患者；對(duì)于同時(shí)多發(fā)性癌，應(yīng)至少對(duì)其中一個(gè)病灶進(jìn)行檢測(cè)，以最大者為佳；復(fù)發(fā)病灶應(yīng)行再檢測(cè)轉(zhuǎn)移灶應(yīng)行再檢測(cè)原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌的HR狀態(tài)可能不一致，不一致者約占20%～25%?；趦?nèi)分泌治療的重要性，應(yīng)該給予轉(zhuǎn)移患者再次檢測(cè)的機(jī)會(huì)。原發(fā)灶檢測(cè)也有假陰性的可能。導(dǎo)管內(nèi)癌由于最新研究提示采用內(nèi)分泌治療可使DCIS發(fā)展至浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)降低40%～50%，專家組認(rèn)可對(duì)這類患者進(jìn)行ER狀態(tài)評(píng)估的價(jià)值，但不作正式推薦，是否檢測(cè)由患者和醫(yī)師決定。指南也提出，對(duì)ER陽(yáng)性DCIS患者可考慮推薦他莫昔芬治療。

二，ER/PR檢測(cè)人群指南建議二，ER/PR陽(yáng)性界值

大規(guī)模研究表明，HR水平在腫瘤細(xì)胞低水平表達(dá)（1%）時(shí)即與臨床療效顯著相關(guān)。由于他莫昔芬和其他內(nèi)分泌治療藥物在降低死亡率方面具有確切作用且相對(duì)低毒的特點(diǎn)，專家組認(rèn)為，在低水平ER狀態(tài)下即可考慮采用內(nèi)分泌治療，因此將≥1%陽(yáng)性細(xì)胞作為陽(yáng)性界值（<1%為陰性界值）。新界值的啟用將會(huì)使內(nèi)分泌治療的應(yīng)用比例輕度上升。二，ER/PR陽(yáng)性界值大規(guī)模研究表明，HR水平在腫二，ER/PR結(jié)果判讀指南推薦檢測(cè)的最佳計(jì)算方法如下：

陽(yáng)性:大于1%的腫瘤細(xì)胞核呈免疫陽(yáng)性則ER或PR為（+）。

陰性：在能證明樣本為ER或PR陽(yáng)性的情況下（可見陽(yáng)性對(duì)照結(jié)果）,少于1%的腫瘤細(xì)胞核免疫陽(yáng)性則ER或PR為陰性；

無(wú)法判讀：腫瘤組織無(wú)著色，外對(duì)照組織沒(méi)有達(dá)到預(yù)期結(jié)果或內(nèi)對(duì)照組織沒(méi)有任何著色，則ER或PR檢測(cè)結(jié)果無(wú)法解釋。

二，ER/PR結(jié)果判讀指南推薦檢測(cè)的最佳計(jì)算方法如下：二，ER/PR結(jié)果報(bào)告

IHC檢測(cè)結(jié)果必須報(bào)告的內(nèi)容包括染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的百分比報(bào)告染色強(qiáng)度（弱、中、強(qiáng)）結(jié)果應(yīng)為陽(yáng)性、陰性、不可判讀。二，ER/PR結(jié)果報(bào)告

IHC檢測(cè)結(jié)果必須報(bào)告的內(nèi)容包三，Ki-67三，Ki-67三，Ki-67增殖相關(guān)基因Ki67是一種非組蛋白核抗原,基因定位于人染色體10q5,細(xì)胞除G0期外,其它各期（G1、S、G2、M）均有表達(dá)。在增殖細(xì)胞中其表達(dá)始于G1期,在S期、G2期逐漸增強(qiáng),到M期達(dá)到高峰,之后迅速降解。其陽(yáng)性表達(dá)高低與細(xì)胞增殖活性密切相關(guān),故檢測(cè)Ki67表達(dá)可反映出腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài),被視為評(píng)估腫瘤細(xì)胞惡性增殖的可靠標(biāo)志。三，Ki-67增殖相關(guān)基因三，Ki-67預(yù)后高Ki-67預(yù)后差新輔助化療前后效果判斷指標(biāo)基因分型的指標(biāo)判斷核著色為陽(yáng)性（不管著色強(qiáng)度）評(píng)估整張切片的平均陽(yáng)性百分比。包括hotspot.

（2011年乳腺癌國(guó)際工作組乳腺癌Ki-67評(píng)估推薦指南）評(píng)估整張切片，避開hotspot。僅評(píng)估hotspot計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)，報(bào)道不一?！?00個(gè)浸潤(rùn)癌癌細(xì)胞（2011年乳腺癌國(guó)際工作組乳腺癌Ki-67評(píng)估推薦指南）三，Ki-67預(yù)后高Ki-67預(yù)后差四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物乳腺癌基因分型乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤,不同病人在以下方面存在明顯的個(gè)體差異：分子免疫表型病理組織形態(tài)生物學(xué)行為治療的反應(yīng)這種差異被認(rèn)為是由乳腺癌關(guān)鍵基因的異常表達(dá)所致此為基因分型的分子生物學(xué)基礎(chǔ)?；蚍中突贗HC及基因檢測(cè)基于IHC基因分型的常用標(biāo)記物有ER、PR、HER2、CK5/6、Ki67。乳腺癌基因分型乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤,乳腺癌基因分型乳腺癌基因分型乳腺癌基因分型Perou

和Sorlie2000-2003年乳腺癌基因分型Perou和Sorlie2000-2002011年StGallen基于IHC的乳腺癌分子分型2011年StGallen基于IHC的乳腺癌分子分型四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物三陰型乳腺癌三陰性乳腺癌(Triplenegativebreastcancer,TNBC)：雌激素受體(ER)孕激素受體(PR)均為陰性的乳腺癌Her-2

伴P53突變，Her-1高表達(dá)。三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的15%左右。組織學(xué)特征：多為導(dǎo)管癌,組織學(xué)分級(jí)多為高級(jí)別。臨床特點(diǎn)：復(fù)發(fā)早,進(jìn)展快,生存短,因目前尚無(wú)針對(duì)性的治療而而引起關(guān)注。治療：缺乏有效的內(nèi)分泌治療和靶向治療，化療顯得重要。四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌占所有乳腺癌的15%左右，多見于年輕人Basallike型可能來(lái)源于最原始的乳腺癌干細(xì)胞診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。一般標(biāo)準(zhǔn)：ER、PR及HER2陰性，

CK5/6和(或)EGFR（Her-1）陽(yáng)性者。常用標(biāo)準(zhǔn)：ER及Her-2二聯(lián)陰性、一種基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性(CK5、CK5/6、CK14或CK17；CK5優(yōu)于CK5/6).但重復(fù)性尚有疑問(wèn)。特征：表達(dá)一群乳腺上皮基底細(xì)胞常表達(dá)的基因，包括CK5/6、CK14、CK17，p53高表達(dá)，超過(guò)60%患者表達(dá)EGFR。形態(tài)學(xué)常為巢團(tuán)狀、推擠性邊界，分級(jí)高。注：腺樣囊性癌、粘表具有基底細(xì)胞樣表型，但預(yù)后好，所以此分子分類尚待完善。四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌與三陰性乳腺癌三陰型癌和基因表達(dá)譜確定的基底樣型癌有約80重疊。二者的生物學(xué)特征有許多相似之處，有重疊性。部分學(xué)者認(rèn)為是同一類型或被交叉使用。部分學(xué)者認(rèn)為是二個(gè)不同的概念，屬于乳腺癌的二個(gè)亞型。二個(gè)概念不能互換。研究顯示約20％的三陰性乳腺癌不表達(dá)基底細(xì)胞標(biāo)志物超過(guò)7％的基底細(xì)胞樣乳腺癌不是三陰性的。Sasa等研究表明臨床上有必要把三陰性乳腺癌根據(jù)IHC基底樣標(biāo)志物（如CK5/6）分為基底型和非基底型，因?yàn)閮烧叩念A(yù)后及治療方法不同。四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌與三陰性乳腺癌五，HER-1表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)正常表達(dá)的EGF信號(hào)系統(tǒng)控制著細(xì)胞的增殖、分裂、分化.生長(zhǎng)因子受體(GFR)：

根據(jù)GFR的結(jié)構(gòu)和功能,可以將其分為4種類型：HER1(表皮生長(zhǎng)因子受體,EGFR或C-erbB-1)HER2(C-erbB-2)、HER3(C-erbB-3)HER4(C-erbB-4)EGFR和Her-2蛋白質(zhì)在酪氨酸激酶區(qū)域有82%的同源性。

五，HER-1表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowth五，HER-1表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡抑制有關(guān)。EGFR在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá),如:非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、胃癌、食道癌、結(jié)直癌、乳腺癌、膀胱癌等。EGFR的過(guò)度表達(dá)使腫瘤病人的生存期縮短、化療不敏感.與EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)的靶向治療受到關(guān)注。五，HER-1表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrow五，HER-1EGFR與乳腺癌陽(yáng)性表達(dá)率乳腺癌>>>良性增生性病變,乳腺癌中的EGFR陽(yáng)性表達(dá)率隨病理分級(jí)的增高而增加,乳腺癌組織EGFR表達(dá)率與ER陰性、PR陰性相關(guān),說(shuō)明EGFR過(guò)度表達(dá)的乳腺癌其發(fā)生、發(fā)展可能不依賴女性性激素,內(nèi)分泌治療療效差、預(yù)后不佳。EGFR的表達(dá)與Her-2表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)性，提示EGFR可能是一個(gè)獨(dú)立于Her-2的因素。Her-1過(guò)度表達(dá)是三陰性乳腺癌特征之一.五，HER-1EGFR與乳腺癌五，HER-1靶向治療Lapatinib（拉帕替尼）針對(duì)HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制HER-1/HER-2酪氨酸激酶活性。繼曲妥珠單抗(赫賽汀)后的第2個(gè)乳腺癌分子靶向新藥。吉非替尼(Gefitinib)：EGFR酪氨酸激酶抑制劑,有明顯的體內(nèi)外抗腫瘤作用。厄洛替尼：EGFR酪氨酸激酶抑制劑,單藥治療乳腺癌或聯(lián)合用藥靶向治療時(shí)療效欠佳，對(duì)炎性乳腺癌有較。西妥昔單抗：一種單克隆抗體,特異性作用于EGFR胞外區(qū),研究證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合化療或放療時(shí)具有協(xié)同作用。五，HER-1靶向治療主要參考文獻(xiàn)WHOclassificationoftumouroftheBreast臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志2012；28(9),9492012版WHO乳腺腫瘤新分類解讀中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)第18次學(xué)術(shù)會(huì)議乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)診斷病理學(xué)雜志2008，VOL15NO4,257乳腺疾病病理診斷研修班資料匯編2012，乳腺腫瘤病理學(xué)中華病理學(xué)雜志2012，Vol41,NO5，1-4.中華病理學(xué)雜志2009，Vol38,NO12，836-863.中華病理學(xué)雜志2009，35（10）631-633中華病理學(xué)雜志2006，Vol35,NO1，4.診斷病理學(xué)雜志2008,Vol.15,No.5診斷病理學(xué)雜志2008,Vol.15,No.1診斷病理學(xué)雜志2006；13（1）：8-12診斷病理學(xué)雜志2005；12（1）21中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)2007,Vol14,No.6臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志2005，21(1)JPathol,2002,198(4):458-467.JPathol,2001,195(4):415-421.ModPatho,l2002,15(2):116-24.ModPatho,l2002,15(12):1318-25.主要參考文獻(xiàn)WHOclassificationoftu

謝謝！謝謝！與乳腺癌治療、基因分型、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)記物與乳腺癌治療、基因分型、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)記物乳腺癌治療——全身的綜合治療手術(shù)放療化療HER-2、分子分型標(biāo)記物、耐藥基因類等內(nèi)分泌治療ER、PR、HER-2基因靶向治療HER-2預(yù)后評(píng)估

HER-2P53Ki67分子分型（ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR、Ki67）乳腺癌治療——全身的綜合治療乳腺癌腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)

必做指標(biāo)：ER、PR、HER-2、CK5/6、Ki-67

選作：21基因檢測(cè)、EGFR

本院：ER、PR、PS2（內(nèi)分泌治療相關(guān)指標(biāo)）

HER-2、TOP-Ⅱ（靶向治療及化療相關(guān)指標(biāo)）

P53（癌基因）

CK5/6、P120（基因分型、組織學(xué)分類）

Ki-67（增殖活性，基因分型）乳腺癌腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)必做指標(biāo)：ER、PR、HER-2、C一，HER-2一，HER-2一，HER-2HER-2基因具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族的第2個(gè)成員(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER-2)原癌基因作用：細(xì)胞增殖、分化、移動(dòng)和存活的重要調(diào)節(jié)因子。擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)見于多種腫瘤組織:包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、前列腺癌和宮頸癌等一，HER-2HER-2基因一，HER-2HER-2基因與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)隨著其單抗（Herceptin赫賽汀，曲妥珠單抗）治療臨床試驗(yàn)的成功，對(duì)HER2基因的檢測(cè)至關(guān)重要，已成為病理工作的一部分。HER-2乳腺癌完美的分子靶點(diǎn)一，HER-2HER-2基因一，HER-2乳腺癌HER-2基因檢測(cè)的臨床意義1，預(yù)后評(píng)估

Her-2基因擴(kuò)增者,患者無(wú)瘤生存期及總生存期短

并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤高增殖活性等相關(guān)。2，選擇治療方案靶向治療:單克隆抗體化療Her-2水平可預(yù)測(cè)化療反應(yīng)性，HER-2+/ER-乳腺癌和基底樣乳腺癌對(duì)含蒽環(huán)類的新輔助化療有效率較luminal乳腺癌高.每個(gè)乳腺癌患者均應(yīng)進(jìn)行Her-2檢測(cè)一，HER-2乳腺癌HER-2基因檢測(cè)的臨床意義一，HER-2準(zhǔn)確HER-2基因狀態(tài)檢測(cè)的必要性

臨床確定否應(yīng)用Herceptin的必要條件指導(dǎo)化療藥物的選擇判斷患者的預(yù)后準(zhǔn)確檢測(cè)：病人得以相應(yīng)治療，Her-2擴(kuò)增患者可獲得與Her-2陰性患者相近的生存期假陽(yáng)性：增添不必要的治療，病人機(jī)體、經(jīng)濟(jì)雙重?fù)p失假陰性：病人失去潛在的有效治療，接受不適宜的治療，預(yù)后更差。一，HER-2一，HER-2HER-2檢測(cè)方法HER-2受體蛋白水平檢測(cè)-免疫組織化學(xué)（IHC)HER-2基因擴(kuò)增水平檢測(cè)-原位雜交（ISH）熒光ISH（FISH）顯色I(xiàn)SH（CISH）銀增強(qiáng)ISH（SISH）

一，HER-2HER-2檢測(cè)方法HER-2受體蛋白水一，HER-2檢測(cè)對(duì)象所有乳腺原發(fā)性浸潤(rùn)性癌復(fù)發(fā)灶轉(zhuǎn)移灶一，HER-2檢測(cè)對(duì)象所有乳腺原發(fā)性浸潤(rùn)性癌HER-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變化HER-2檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變化乳腺癌HER-2檢測(cè)指南2014版

--中華病理學(xué)雜志2014，vol.43.No4IHC：3+:＞10%強(qiáng)而完整的膜著色,2+:≤10強(qiáng)而完整的膜著色,

＞10%不完整和/或弱或中等強(qiáng)度的膜著色1+：＞10%不完整、微弱膜著色0：無(wú)著色，或≤10不完整、微弱或難以察覺(jué)的膜著色只評(píng)定浸潤(rùn)癌0、1+為陰性，2+為不確定;3+為陽(yáng)性2+需進(jìn)一步ISH基因擴(kuò)增狀態(tài)測(cè)定乳腺癌HER-2檢測(cè)指南2014版

--中華病理學(xué)雜志201二，ER/PR二，ER/PR二，ER/PR

ER、PR與內(nèi)分泌治療雌激素受體（EstrogenRecetor,ER)

孕激素受體（ProgesteroneRecetor,PR)約2/3的乳腺癌患者為HR陽(yáng)性(ER和/或PR陽(yáng)性）。對(duì)于HR陽(yáng)性乳腺癌患者，術(shù)后給予他莫昔芬（三苯氧胺

）治療，使其復(fù)發(fā)率降低47%,死亡率降低26%，且療效不依賴患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移以及既往是否曾接受化療等因素。ER陰性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者基本不能從內(nèi)分泌激素治療中獲益因此，對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行HR檢測(cè)是乳腺癌診斷的必要程序,缺少將是一個(gè)不完整的病理診斷。

二，ER/PR

ER、PR與內(nèi)分泌治療雌激素受體（Estr二，ER/PR

ER、PR與治療、預(yù)后因素的關(guān)系ER表達(dá)水平與下列因素呈正相關(guān)總生存率無(wú)病生存率無(wú)復(fù)發(fā)生存率

5年生存率至治療失敗時(shí)間內(nèi)分泌治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)時(shí)間。PR表達(dá)水平與下列因素呈正相關(guān)總生存率至治療失敗時(shí)間內(nèi)分泌治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)時(shí)間

PR狀態(tài)可能提供獨(dú)立于ER外的附加預(yù)測(cè)價(jià)值.

二，ER/PR

ER、PR與治療、預(yù)后因素的關(guān)系ER表達(dá)水ER、PR與內(nèi)分泌治療反應(yīng)率ER、PR與內(nèi)分泌治療反應(yīng)率《ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測(cè)指南》ASCO/CAP（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)與美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)）組成的國(guó)際專家組，通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧和評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，目前在世界范圍內(nèi)可能有近20%的乳腺癌ER/PR的免疫組化檢測(cè)結(jié)果是錯(cuò)誤的（假陰性和假陽(yáng)性）。原因是多方面的《ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測(cè)指南》于2010年應(yīng)運(yùn)而生旨在提高IHC檢測(cè)乳腺癌ER和PR表達(dá)狀態(tài)的準(zhǔn)確性，以行針對(duì)性的內(nèi)分泌治療?！禔SCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測(cè)指南》ASCO/C

二，ER/PR

ER/PR檢測(cè)方法目前確定IHC為ER/PR

狀態(tài)的最佳檢測(cè)方法資料分析表明，相對(duì)于RT-PCR、RNA分析方法，采用IHC檢測(cè)ER/PR

與輔助內(nèi)分泌治療療效之間具有明顯相關(guān)性。

二，ER/PRER/PR檢測(cè)方法目前確定IHC為二，ER/PRER/PR標(biāo)準(zhǔn)化組織處理標(biāo)準(zhǔn)化:其中固定液為10%中性緩沖福爾馬林，腫瘤離體到固定1h之內(nèi)固定時(shí)間應(yīng)為6～72小時(shí)對(duì)照設(shè)立：陽(yáng)性內(nèi)對(duì)照：標(biāo)本中的正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，呈現(xiàn)強(qiáng)度不一的著色。取材時(shí)應(yīng)將腫瘤及瘤旁正常組織同時(shí)取材并及時(shí)固定，使IHC染色具有平行處理的內(nèi)在正常陽(yáng)性對(duì)照。陽(yáng)性外對(duì)照：采用明確陰性、中等陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性的細(xì)胞株或子宮內(nèi)膜組織陰性內(nèi)對(duì)照：組織中的間質(zhì)細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞。檢測(cè)方法應(yīng)具有準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；出現(xiàn)非常規(guī)染色結(jié)果時(shí)，應(yīng)換蠟塊重新檢測(cè)或送第三方檢測(cè)。結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)化二，ER/PRER/PR標(biāo)準(zhǔn)化組織處理標(biāo)準(zhǔn)化:其二，ER/PR檢測(cè)人群

指南建議所有新診斷的浸潤(rùn)性乳腺癌患者；對(duì)于同時(shí)多發(fā)性癌，應(yīng)至少對(duì)其中一個(gè)病灶進(jìn)行檢測(cè)，以最大者為佳；復(fù)發(fā)病灶應(yīng)行再檢測(cè)轉(zhuǎn)移灶應(yīng)行再檢測(cè)原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌的HR狀態(tài)可能不一致，不一致者約占20%～25%?；趦?nèi)分泌治療的重要性，應(yīng)該給予轉(zhuǎn)移患者再次檢測(cè)的機(jī)會(huì)。原發(fā)灶檢測(cè)也有假陰性的可能。導(dǎo)管內(nèi)癌由于最新研究提示采用內(nèi)分泌治療可使DCIS發(fā)展至浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)降低40%～50%，專家組認(rèn)可對(duì)這類患者進(jìn)行ER狀態(tài)評(píng)估的價(jià)值，但不作正式推薦，是否檢測(cè)由患者和醫(yī)師決定。指南也提出，對(duì)ER陽(yáng)性DCIS患者可考慮推薦他莫昔芬治療。

二，ER/PR檢測(cè)人群指南建議二，ER/PR陽(yáng)性界值

大規(guī)模研究表明，HR水平在腫瘤細(xì)胞低水平表達(dá)（1%）時(shí)即與臨床療效顯著相關(guān)。由于他莫昔芬和其他內(nèi)分泌治療藥物在降低死亡率方面具有確切作用且相對(duì)低毒的特點(diǎn)，專家組認(rèn)為，在低水平ER狀態(tài)下即可考慮采用內(nèi)分泌治療，因此將≥1%陽(yáng)性細(xì)胞作為陽(yáng)性界值（<1%為陰性界值）。新界值的啟用將會(huì)使內(nèi)分泌治療的應(yīng)用比例輕度上升。二，ER/PR陽(yáng)性界值大規(guī)模研究表明，HR水平在腫二，ER/PR結(jié)果判讀指南推薦檢測(cè)的最佳計(jì)算方法如下：

陽(yáng)性:大于1%的腫瘤細(xì)胞核呈免疫陽(yáng)性則ER或PR為（+）。

陰性：在能證明樣本為ER或PR陽(yáng)性的情況下（可見陽(yáng)性對(duì)照結(jié)果）,少于1%的腫瘤細(xì)胞核免疫陽(yáng)性則ER或PR為陰性；

無(wú)法判讀：腫瘤組織無(wú)著色，外對(duì)照組織沒(méi)有達(dá)到預(yù)期結(jié)果或內(nèi)對(duì)照組織沒(méi)有任何著色，則ER或PR檢測(cè)結(jié)果無(wú)法解釋。

二，ER/PR結(jié)果判讀指南推薦檢測(cè)的最佳計(jì)算方法如下：二，ER/PR結(jié)果報(bào)告

IHC檢測(cè)結(jié)果必須報(bào)告的內(nèi)容包括染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的百分比報(bào)告染色強(qiáng)度（弱、中、強(qiáng)）結(jié)果應(yīng)為陽(yáng)性、陰性、不可判讀。二，ER/PR結(jié)果報(bào)告

IHC檢測(cè)結(jié)果必須報(bào)告的內(nèi)容包三，Ki-67三，Ki-67三，Ki-67增殖相關(guān)基因Ki67是一種非組蛋白核抗原,基因定位于人染色體10q5,細(xì)胞除G0期外,其它各期（G1、S、G2、M）均有表達(dá)。在增殖細(xì)胞中其表達(dá)始于G1期,在S期、G2期逐漸增強(qiáng),到M期達(dá)到高峰,之后迅速降解。其陽(yáng)性表達(dá)高低與細(xì)胞增殖活性密切相關(guān),故檢測(cè)Ki67表達(dá)可反映出腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài),被視為評(píng)估腫瘤細(xì)胞惡性增殖的可靠標(biāo)志。三，Ki-67增殖相關(guān)基因三，Ki-67預(yù)后高Ki-67預(yù)后差新輔助化療前后效果判斷指標(biāo)基因分型的指標(biāo)判斷核著色為陽(yáng)性（不管著色強(qiáng)度）評(píng)估整張切片的平均陽(yáng)性百分比。包括hotspot.

（2011年乳腺癌國(guó)際工作組乳腺癌Ki-67評(píng)估推薦指南）評(píng)估整張切片，避開hotspot。僅評(píng)估hotspot計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)，報(bào)道不一?！?00個(gè)浸潤(rùn)癌癌細(xì)胞（2011年乳腺癌國(guó)際工作組乳腺癌Ki-67評(píng)估推薦指南）三，Ki-67預(yù)后高Ki-67預(yù)后差四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物乳腺癌基因分型乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤,不同病人在以下方面存在明顯的個(gè)體差異：分子免疫表型病理組織形態(tài)生物學(xué)行為治療的反應(yīng)這種差異被認(rèn)為是由乳腺癌關(guān)鍵基因的異常表達(dá)所致此為基因分型的分子生物學(xué)基礎(chǔ)?；蚍中突贗HC及基因檢測(cè)基于IHC基因分型的常用標(biāo)記物有ER、PR、HER2、CK5/6、Ki67。乳腺癌基因分型乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤,乳腺癌基因分型乳腺癌基因分型乳腺癌基因分型Perou

和Sorlie2000-2003年乳腺癌基因分型Perou和Sorlie2000-2002011年StGallen基于IHC的乳腺癌分子分型2011年StGallen基于IHC的乳腺癌分子分型四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物三陰型乳腺癌三陰性乳腺癌(Triplenegativebreastcancer,TNBC)：雌激素受體(ER)孕激素受體(PR)均為陰性的乳腺癌Her-2

伴P53突變，Her-1高表達(dá)。三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的15%左右。組織學(xué)特征：多為導(dǎo)管癌,組織學(xué)分級(jí)多為高級(jí)別。臨床特點(diǎn)：復(fù)發(fā)早,進(jìn)展快,生存短,因目前尚無(wú)針對(duì)性的治療而而引起關(guān)注。治療：缺乏有效的內(nèi)分泌治療和靶向治療，化療顯得重要。四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌占所有乳腺癌的15%左右，多見于年輕人Basallike型可能來(lái)源于最原始的乳腺癌干細(xì)胞診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。一般標(biāo)準(zhǔn)：ER、PR及HER2陰性，

CK5/6和(或)EGFR（Her-1）陽(yáng)性者。常用標(biāo)準(zhǔn)：ER及Her-2二聯(lián)陰性、一種基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性(CK5、CK5/6、CK14或CK17；CK5優(yōu)于CK5/6).但重復(fù)性尚有疑問(wèn)。特征：表達(dá)一群乳腺上皮基底細(xì)胞常表達(dá)的基因，包括CK5/6、CK14、CK17，p53高表達(dá)，超過(guò)60%患者表達(dá)EGFR。形態(tài)學(xué)常為巢團(tuán)狀、推擠性邊界，分級(jí)高。注：腺樣囊性癌、粘表具有基底細(xì)胞樣表型，但預(yù)后好，所以此分子分類尚待完善。四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌與三陰性乳腺癌三陰型癌和基因表達(dá)譜確定的基底樣型癌有約80重疊。二者的生物學(xué)特征有許多相似之處，有重疊性。部分學(xué)者認(rèn)為是同一類型或被交叉使用。部分學(xué)者認(rèn)為是二個(gè)不同的概念，屬于乳腺癌的二個(gè)亞型。二個(gè)概念不能互換。研究顯示約20％的三陰性乳腺癌不表達(dá)基底細(xì)胞標(biāo)志物超過(guò)7％的基底細(xì)胞樣乳腺癌不是三陰性的。Sasa等研究表明臨床上有必要把三陰性乳腺癌根據(jù)IHC基底樣標(biāo)志物（如CK5/6）分為基底型和非基底型，因?yàn)閮烧叩念A(yù)后及治療方法不同。四，乳腺癌基因分型相關(guān)標(biāo)記物基底細(xì)胞樣乳腺癌與三陰性乳腺癌五，HER-1表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)正常表達(dá)的EGF信號(hào)系統(tǒng)控制著細(xì)胞的增殖、分裂、分化.生長(zhǎng)因子受體(GFR)：

根據(jù)GFR的結(jié)構(gòu)和功能,可以將其分為4種類型：HER1(表皮生長(zhǎng)因子受體,EGFR或C-erbB-1)HER2(C-erbB-2)、HER3(C-erbB-3)HER4(C-erbB-4)EGFR和Her-2蛋白質(zhì)在酪氨酸激酶區(qū)域有82%的同源性。

五，HER