質(zhì)量控制與質(zhì)量保證課件

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

2010版GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證條款217～277條1質(zhì)量控制與質(zhì)量保證2010版GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證條款1實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容

質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過(guò)程，包括原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣和檢驗(yàn)，及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察和市場(chǎng)不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)客觀的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。

一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理2實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容質(zhì)量控制涵蓋藥品生實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容取樣留樣穩(wěn)定性考察試劑及試液的管理標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品的管理儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)分析方法的驗(yàn)證及確認(rèn)OOS調(diào)查原始數(shù)據(jù)的管理檢驗(yàn)一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理3實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容取樣儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)一、質(zhì)量控制實(shí)一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

人員足夠數(shù)量的檢驗(yàn)人員足夠資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人檢驗(yàn)人員具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。硬件設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。4一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理人員4一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

軟件質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄；宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）；除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。5一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理軟件5關(guān)注點(diǎn)——取樣

取樣是質(zhì)控過(guò)程中重要的一環(huán)。如果樣品沒(méi)有代表性，其分析結(jié)果就不能得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準(zhǔn)確結(jié)論。取樣錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致質(zhì)控后續(xù)過(guò)程處于可疑狀態(tài)。取樣流程制定取樣方案→取樣→標(biāo)識(shí)→記錄↓異常情況處理一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理6關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣是質(zhì)控過(guò)程中重要的一環(huán)。如一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣要求

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣：（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）取樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來(lái)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。7一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣要求7一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣操作規(guī)程

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；2.取樣方法；3.所用器具；4.樣品量；5.分樣的方法；6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)；8.取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；9.貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。8一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣操作規(guī)程8一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理留樣庫(kù)室溫區(qū)：15～25℃陰涼區(qū)：8～15℃冷區(qū)：2～8℃，深度冷凍：﹤－15℃樣品接收編碼、批號(hào)、名稱、數(shù)量、庫(kù)位號(hào)、接收日期、簽名法定留樣保存期原料：保存期=原料有效期+由其所制最后一批成品的有效期印刷包裝材料：保存期=成品有效期加一年。成品：保存期=成品有效期加一年。關(guān)注點(diǎn)——留樣9一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理留樣庫(kù)關(guān)注點(diǎn)——留樣9原則：有代表性；每批均應(yīng)留樣；成品為市售包裝，原料可采用模擬包裝數(shù)量：成品--全檢樣品量的兩倍；物料--應(yīng)至少足夠進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)貯存條件：成品—注冊(cè)批準(zhǔn)條件，效期后1年；物料—規(guī)定條件使用：主動(dòng)使用和被動(dòng)使用，均應(yīng)經(jīng)過(guò)公司授權(quán)部門批準(zhǔn)記錄：有記錄；至少每年一次目檢

一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理10原則：有代表性；每批均應(yīng)留樣；成品為市售包裝，原料可采用模擬一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理成品留樣要求1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；2.留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相原料藥的留樣如無(wú)法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）；4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；5.留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6.留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；11一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理成品留樣要求11一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理物料留樣要求1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；2.物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短；4.物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。12一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理物料留樣要求12如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查

一條主線——檢驗(yàn)流程正確的結(jié)果來(lái)自于正確的人、正確的地點(diǎn)、正確的方法從熟悉的地方入手，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，深入調(diào)查一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理13如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查

一條主線——檢驗(yàn)流程一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管檢驗(yàn)流程中的幾個(gè)步驟取樣——樣品的代表性樣品接收測(cè)試準(zhǔn)備樣品測(cè)試數(shù)據(jù)審核、評(píng)估和報(bào)告分析后樣品處置一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理14檢驗(yàn)流程中的幾個(gè)步驟取樣——樣品的代表性一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容品名、規(guī)格、批號(hào)、批量來(lái)源、檢驗(yàn)依據(jù)取樣日期、報(bào)告日期檢驗(yàn)項(xiàng)目、稱量、測(cè)定數(shù)據(jù)、計(jì)算、判定檢驗(yàn)人、復(fù)核人。15一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容15一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容

（詳細(xì)）1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號(hào)；2.依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；3.檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)；4.檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)；5.檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息；6.檢驗(yàn)過(guò)程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度；7.檢驗(yàn)結(jié)果包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)；8.檢驗(yàn)日期；9.檢驗(yàn)人員的簽名和日期；10.復(fù)核人員的簽名和日期。

16一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容（詳細(xì)）16

成品檢驗(yàn)報(bào)告單品名請(qǐng)驗(yàn)部門批號(hào)化驗(yàn)日期檢驗(yàn)依據(jù)報(bào)告日期檢驗(yàn)項(xiàng)目及結(jié)果：結(jié)論復(fù)核人檢驗(yàn)人17成品檢驗(yàn)報(bào)告單品名請(qǐng)驗(yàn)部門批號(hào)化驗(yàn)日期檢一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS)定義檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。超標(biāo)原因?qū)嶒?yàn)室偏差；是與制造過(guò)程無(wú)關(guān)的偏差(如車間或OA取樣人員的差錯(cuò))；與制造過(guò)程有關(guān)的偏差。18一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS)定義18一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理OOS調(diào)查原則檢驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)果應(yīng)默認(rèn)為有效（無(wú)論它是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），不能隨意丟棄。一旦出現(xiàn)OOS結(jié)果，必須進(jìn)行調(diào)查。即使已根據(jù)該結(jié)果判定產(chǎn)品為不合格。OOS調(diào)查應(yīng)規(guī)定時(shí)限要求。OOS調(diào)查流程

實(shí)驗(yàn)室調(diào)查確認(rèn)OOS結(jié)果是否源于檢驗(yàn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差全面調(diào)查確認(rèn)OOS結(jié)果產(chǎn)生的根本原因，采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施19一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理OOS調(diào)查原則19一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況處理實(shí)驗(yàn)室階段的調(diào)查由實(shí)驗(yàn)室主任寫出檢測(cè)超標(biāo)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告并送評(píng)價(jià)人員制造過(guò)程的偏差由評(píng)價(jià)人員調(diào)查并出具報(bào)告。調(diào)查結(jié)論涉及批產(chǎn)品合格與否時(shí)，應(yīng)由質(zhì)量保證部經(jīng)理審核批準(zhǔn)。20一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況處理20實(shí)例某一產(chǎn)品HPLC法測(cè)定含量，標(biāo)準(zhǔn)為90.0-110%。

含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（%）結(jié)論首次檢驗(yàn)89.5不符合規(guī)定重新檢驗(yàn)99.18符合規(guī)定99.50符合規(guī)定99.30符合規(guī)定99.15符合規(guī)定99.33符合規(guī)定99.10符合規(guī)定均值99.26符合規(guī)定21實(shí)例含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（%）結(jié)論首次檢驗(yàn)89.5不符合規(guī)定重新檢驗(yàn)OOS調(diào)查顯示無(wú)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤；生產(chǎn)過(guò)程的回顧和取樣過(guò)程也未發(fā)現(xiàn)任何錯(cuò)誤或異常的工藝波動(dòng)；生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的回顧顯示該工藝的耐用性不存在問(wèn)題；中控檢驗(yàn)、含量均勻度、溶解和其他檢驗(yàn)結(jié)果均與含量重新檢驗(yàn)結(jié)果相符合?；谏鲜稣{(diào)查，QC以重新檢驗(yàn)結(jié)果做為報(bào)告結(jié)果。以上做法是否存在問(wèn)題？22OOS調(diào)查顯示無(wú)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤；生產(chǎn)過(guò)程的回顧和取樣一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪髽?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件。自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌方⒐ぷ鳂?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期。定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。23一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪?3二、物料和產(chǎn)品放行

物料和產(chǎn)品的放行基本要求在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料和產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證其應(yīng)當(dāng)符合注冊(cè)和本規(guī)范要求，其質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定。24二、物料和產(chǎn)品放行物料和產(chǎn)品的放行基本要求24二、物料和產(chǎn)品放行物料放行物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告物料包裝完整性和密封性的檢查情況檢驗(yàn)結(jié)果物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)，明確的結(jié)論批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；指定人員簽名批準(zhǔn)放行。25二、物料和產(chǎn)品放行物料放行25二、物料和產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行批檢驗(yàn)記錄批生產(chǎn)記錄批包裝記錄藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)有明確的結(jié)論：批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定質(zhì)量授權(quán)人負(fù)責(zé)簽字后放行疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。26二、物料和產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行26三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。27三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的27三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察對(duì)象主要針對(duì)市售包裝藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期

考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析；每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次。貯存條件與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件；

28三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察對(duì)象28三、持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方法影響因素實(shí)驗(yàn)加速試驗(yàn)產(chǎn)品在溫度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律；長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)0、3、6、9、12、18、24、36月。試驗(yàn)條件：三批、市售包裝、溫度25±2℃、相對(duì)濕度60%±10%29三、持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方法29三、持續(xù)穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察方案每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。30三、持續(xù)穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察方案30四、變更控制變更為了改進(jìn)之目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過(guò)程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化。為什么要注意變更?變更可能會(huì)影響期望的受控狀態(tài)。可能影響產(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)/對(duì)制品的風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)給生命安全造成隱患。31四、變更控制變更31四、變更控制

根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響變更分類主要變更改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。次要變更文件變更、關(guān)鍵控制點(diǎn)變更等。32四、變更控制根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響變更分類32變更分類三類較大需通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報(bào)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。二類中度需通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊(cè)辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥監(jiān)部門備案。一類次要對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。3333變更分類三類較大需通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有

四、變更控制

變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過(guò)時(shí)CAPA(糾正與預(yù)防措施）變更的原因34

四、變更控制

變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可四、變更控制變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變更引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來(lái)。應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行管理。在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的策略。35四、變更控制變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理35變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開始進(jìn)行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？

批準(zhǔn)變更請(qǐng)求

確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。36變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變四、變更控制

與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量管理部門要保存所有變更的文件和記錄。37四、變更控制與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)五、偏差處理偏差——與已經(jīng)批準(zhǔn)的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過(guò)程和各種相關(guān)影響因素。偏差管理——對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進(jìn)行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估，確定可能對(duì)制品/患者造成的風(fēng)險(xiǎn)。38五、偏差處理偏差38五、偏差處理偏差處理的原則任何人員必須按照已經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行管理和操作。出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程序進(jìn)行。嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。3939五、偏差處理偏差處理的原則3939五、偏差處理偏差的分類1根據(jù)偏差管理的范圍分類——實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差A(yù).實(shí)驗(yàn)室偏差——任何與檢驗(yàn)過(guò)程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過(guò)程等問(wèn)題引起的偏差。4040五、偏差處理偏差的分類14040B.非實(shí)驗(yàn)室偏差——在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的由于其它任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差。其又可分為：——非生產(chǎn)工藝偏差：因操作工未按程序操作、設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境或錯(cuò)誤投料等原因所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差?！a(chǎn)工藝偏差：因工藝本身缺陷引起對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。41414141偏差的分類2根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類42次要偏差細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨時(shí)性的調(diào)整無(wú)需進(jìn)行深入的調(diào)查必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。重大偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、回制等后果，嚴(yán)重違反GMP及SOP的文件必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因采取糾正措施進(jìn)行整改。嚴(yán)重偏差違反質(zhì)量政策或國(guó)家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報(bào)廢或成品收回等后果必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因除必須建立糾正措施外，還必須建立長(zhǎng)期的預(yù)防性措施42偏差的分類2根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類42次要偏差細(xì)小

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫偏差報(bào)告

1）IPC試驗(yàn)失敗11）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常12）監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常13）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測(cè)試失敗14）計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)15）超出時(shí)限的維護(hù)6）配方錯(cuò)誤16）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過(guò)3小時(shí)

7）操作失誤17）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過(guò)3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常18）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)記錄文件10）超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)4343當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫偏差報(bào)告1）IPC六、糾正措施和預(yù)防措施非常重要的定義糾正措施(CorrectiveAction)：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的再發(fā)生。預(yù)防措施（PreventiveAction）：為了消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的發(fā)生。矯正措施：采取行動(dòng)立即消除直接的質(zhì)量問(wèn)題和不符合法規(guī)的有關(guān)問(wèn)題。4444六、糾正措施和預(yù)防措施非常重要的定義4444六、糾正措施和預(yù)防措施一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證（目的）：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正防止已識(shí)別的潛在風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生減少由于已知的問(wèn)題和嚴(yán)重事件引起的召回事件滿足法規(guī)要求減少審計(jì)過(guò)程中的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)提高一次合格率使生產(chǎn)過(guò)程更嚴(yán)格、持續(xù)性更好，提高客戶滿意度對(duì)于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險(xiǎn)4545六、糾正措施和預(yù)防措施一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以六、糾正措施和預(yù)防措施

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。

46六、糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，糾正和預(yù)防的來(lái)源4747糾正和預(yù)防的來(lái)源4747六、糾正措施和預(yù)防措施

糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程內(nèi)容對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題的再次發(fā)生；評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防措施過(guò)程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。48六、糾正措施和預(yù)防措施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程內(nèi)容48七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的原輔料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)、偏差及變更、產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié)。便于質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)控制、質(zhì)量的改進(jìn)和提升，產(chǎn)品質(zhì)量回顧是非常好的質(zhì)量管理方法。確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。

49七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的原輔料、七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求頻率每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析?？砂凑债a(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等?；仡櫡治鲰氂袌?bào)告。對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。

50七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求50七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析強(qiáng)制回顧分析情形1.產(chǎn)品所用原輔料變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料；2.對(duì)關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；3.所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；4.所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；5.生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；6.已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更；7.對(duì)穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)；8.所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；9.與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；10.新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；11.相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；51七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析強(qiáng)制回顧分析情形51起始材料中間材料原液成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)年度產(chǎn)品回顧分析趨勢(shì)分析的定義環(huán)境、水監(jiān)測(cè)結(jié)果原輔料的質(zhì)量趨勢(shì)關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總52起始材料中間材料原液成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因帶有問(wèn)題嫌疑的產(chǎn)品不合格產(chǎn)品53趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-警戒限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

54警戒限度54趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問(wèn)題的時(shí)候我們都做大量的工作。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對(duì)自己存在的問(wèn)題并積極采取措施。自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來(lái)講是我們?nèi)粘５纳罘绞健?5趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未八、供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)

質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。56八、供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告投訴系指用戶或其他人員通過(guò)口頭或書面方式所報(bào)告的制藥企業(yè)所售藥品可能的或事實(shí)上的質(zhì)量缺陷或藥物不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)(ADR)是指在藥品的正常用法用量情況下，人體出現(xiàn)的由用藥引起的意外或有害的反應(yīng)，或藥品應(yīng)用于人體后所出現(xiàn)的使用目的之外的對(duì)人體不利的作用的總稱。57九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告投訴57九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。應(yīng)當(dāng)主動(dòng)收集藥品不良反應(yīng)，對(duì)不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評(píng)價(jià)、調(diào)查和處理，及時(shí)采取措施控制可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。關(guān)注有無(wú)因產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題造成的不良反應(yīng)。58九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告投訴1.是否有處理投訴的SOP?2、投訴調(diào)查記錄的內(nèi)容是否包括：產(chǎn)品名稱活性成分名稱規(guī)格，劑型批號(hào)投訴人姓名和投訴性質(zhì)記錄，留樣調(diào)查，其它批產(chǎn)品調(diào)查，相關(guān)人員談話調(diào)查結(jié)果：“合理的”或“不合理的”如果是“合理”的，預(yù)防再次發(fā)生的措施投訴結(jié)案3、檢查前一年的投訴清單，是否有多次投訴的產(chǎn)品？如果是，是否采取了適當(dāng)?shù)募m正行動(dòng)？4、嚴(yán)重的質(zhì)量問(wèn)題是否及時(shí)報(bào)告政府主管部門？59九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告投訴59九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告案例磺胺酏劑藥害事件；反應(yīng)停藥害事件；甘汞(氯化亞汞)制劑藥害事件；銀制劑藥害事件；氨基比林藥害事件；減肥藥二硝基酚藥害事件；孕激素藥害事件；三苯乙醇藥害事件；二碘二乙基錫藥害事件；己烯雌酚藥害事件；氯碘喹啉藥害事件；非那西丁藥害事件。60九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告案例60十、藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)報(bào)告范圍新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)所有不良反應(yīng)新藥監(jiān)測(cè)期已滿的新的和嚴(yán)重不良反應(yīng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理部門不良反應(yīng)報(bào)告的程序和要求用戶投訴→質(zhì)量部門→登記→調(diào)查→投訴分類→調(diào)查→上報(bào)。不良反應(yīng)病例：15個(gè)工作日?qǐng)?bào)省級(jí)藥監(jiān)部門新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)藥品每年匯總報(bào)告一次新藥監(jiān)測(cè)期滿，首次批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿當(dāng)年匯總報(bào)告一次，以后每5年匯總報(bào)告1次。61十、藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)報(bào)告范圍61九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)1983年我國(guó)就計(jì)劃建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告制度;1987年成立“衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心組”;1988～1990年先后在5省市的14個(gè)醫(yī)院進(jìn)行兩批試點(diǎn)，收到不良反應(yīng)報(bào)告1300份;1989年成立了衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心;1992年起分期分批建立正式的報(bào)告制度。1998年，建立了國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。2001年修訂的《藥品管理法》規(guī)定，國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。2004年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》。根據(jù)管理辦法的要求，目前設(shè)有藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會(huì)、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心中心及省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心中心，在全國(guó)形成藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)體系。62九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)62九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告藥品不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須指定專(兼)職人員負(fù)責(zé)，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，其中新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報(bào)告。死亡病例須及時(shí)報(bào)告。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)分析評(píng)價(jià)結(jié)果，可以采取責(zé)令修改藥品說(shuō)明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對(duì)不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件，并予以公布。

63九、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告藥品不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，必要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室管理基本要求留樣管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容成品留樣要求穩(wěn)定性考察方法及目的檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況處理產(chǎn)品的放行基本要求偏差分類及處理產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求投訴的分類藥品不良反應(yīng)(ADR)64要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室管理基本要求64質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

2010版GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證條款217～277條65質(zhì)量控制與質(zhì)量保證2010版GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證條款1實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容

質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過(guò)程，包括原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣和檢驗(yàn)，及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察和市場(chǎng)不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)客觀的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。

一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理66實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容質(zhì)量控制涵蓋藥品生實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容取樣留樣穩(wěn)定性考察試劑及試液的管理標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品的管理儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)分析方法的驗(yàn)證及確認(rèn)OOS調(diào)查原始數(shù)據(jù)的管理檢驗(yàn)一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理67實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容取樣儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)一、質(zhì)量控制實(shí)一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

人員足夠數(shù)量的檢驗(yàn)人員足夠資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人檢驗(yàn)人員具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。硬件設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。68一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理人員4一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

軟件質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄；宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）；除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。69一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理軟件5關(guān)注點(diǎn)——取樣

取樣是質(zhì)控過(guò)程中重要的一環(huán)。如果樣品沒(méi)有代表性，其分析結(jié)果就不能得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準(zhǔn)確結(jié)論。取樣錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致質(zhì)控后續(xù)過(guò)程處于可疑狀態(tài)。取樣流程制定取樣方案→取樣→標(biāo)識(shí)→記錄↓異常情況處理一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理70關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣是質(zhì)控過(guò)程中重要的一環(huán)。如一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣要求

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣：（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）取樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來(lái)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。71一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣要求7一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣操作規(guī)程

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；2.取樣方法；3.所用器具；4.樣品量；5.分樣的方法；6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)；8.取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；9.貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。72一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理取樣操作規(guī)程8一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理留樣庫(kù)室溫區(qū)：15～25℃陰涼區(qū)：8～15℃冷區(qū)：2～8℃，深度冷凍：﹤－15℃樣品接收編碼、批號(hào)、名稱、數(shù)量、庫(kù)位號(hào)、接收日期、簽名法定留樣保存期原料：保存期=原料有效期+由其所制最后一批成品的有效期印刷包裝材料：保存期=成品有效期加一年。成品：保存期=成品有效期加一年。關(guān)注點(diǎn)——留樣73一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理留樣庫(kù)關(guān)注點(diǎn)——留樣9原則：有代表性；每批均應(yīng)留樣；成品為市售包裝，原料可采用模擬包裝數(shù)量：成品--全檢樣品量的兩倍；物料--應(yīng)至少足夠進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)貯存條件：成品—注冊(cè)批準(zhǔn)條件，效期后1年；物料—規(guī)定條件使用：主動(dòng)使用和被動(dòng)使用，均應(yīng)經(jīng)過(guò)公司授權(quán)部門批準(zhǔn)記錄：有記錄；至少每年一次目檢

一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理74原則：有代表性；每批均應(yīng)留樣；成品為市售包裝，原料可采用模擬一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理成品留樣要求1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；2.留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相原料藥的留樣如無(wú)法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）；4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；5.留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6.留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；75一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理成品留樣要求11一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理物料留樣要求1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；2.物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短；4.物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。76一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理物料留樣要求12如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查

一條主線——檢驗(yàn)流程正確的結(jié)果來(lái)自于正確的人、正確的地點(diǎn)、正確的方法從熟悉的地方入手，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，深入調(diào)查一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理77如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查

一條主線——檢驗(yàn)流程一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管檢驗(yàn)流程中的幾個(gè)步驟取樣——樣品的代表性樣品接收測(cè)試準(zhǔn)備樣品測(cè)試數(shù)據(jù)審核、評(píng)估和報(bào)告分析后樣品處置一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理78檢驗(yàn)流程中的幾個(gè)步驟取樣——樣品的代表性一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容品名、規(guī)格、批號(hào)、批量來(lái)源、檢驗(yàn)依據(jù)取樣日期、報(bào)告日期檢驗(yàn)項(xiàng)目、稱量、測(cè)定數(shù)據(jù)、計(jì)算、判定檢驗(yàn)人、復(fù)核人。79一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容15一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容

（詳細(xì)）1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號(hào)；2.依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；3.檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)；4.檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)；5.檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息；6.檢驗(yàn)過(guò)程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度；7.檢驗(yàn)結(jié)果包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)；8.檢驗(yàn)日期；9.檢驗(yàn)人員的簽名和日期；10.復(fù)核人員的簽名和日期。

80一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)記錄內(nèi)容（詳細(xì)）16

成品檢驗(yàn)報(bào)告單品名請(qǐng)驗(yàn)部門批號(hào)化驗(yàn)日期檢驗(yàn)依據(jù)報(bào)告日期檢驗(yàn)項(xiàng)目及結(jié)果：結(jié)論復(fù)核人檢驗(yàn)人81成品檢驗(yàn)報(bào)告單品名請(qǐng)驗(yàn)部門批號(hào)化驗(yàn)日期檢一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS)定義檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。超標(biāo)原因?qū)嶒?yàn)室偏差；是與制造過(guò)程無(wú)關(guān)的偏差(如車間或OA取樣人員的差錯(cuò))；與制造過(guò)程有關(guān)的偏差。82一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS)定義18一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理OOS調(diào)查原則檢驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)果應(yīng)默認(rèn)為有效（無(wú)論它是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），不能隨意丟棄。一旦出現(xiàn)OOS結(jié)果，必須進(jìn)行調(diào)查。即使已根據(jù)該結(jié)果判定產(chǎn)品為不合格。OOS調(diào)查應(yīng)規(guī)定時(shí)限要求。OOS調(diào)查流程

實(shí)驗(yàn)室調(diào)查確認(rèn)OOS結(jié)果是否源于檢驗(yàn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差全面調(diào)查確認(rèn)OOS結(jié)果產(chǎn)生的根本原因，采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施83一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理OOS調(diào)查原則19一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況處理實(shí)驗(yàn)室階段的調(diào)查由實(shí)驗(yàn)室主任寫出檢測(cè)超標(biāo)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告并送評(píng)價(jià)人員制造過(guò)程的偏差由評(píng)價(jià)人員調(diào)查并出具報(bào)告。調(diào)查結(jié)論涉及批產(chǎn)品合格與否時(shí)，應(yīng)由質(zhì)量保證部經(jīng)理審核批準(zhǔn)。84一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況處理20實(shí)例某一產(chǎn)品HPLC法測(cè)定含量，標(biāo)準(zhǔn)為90.0-110%。

含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（%）結(jié)論首次檢驗(yàn)89.5不符合規(guī)定重新檢驗(yàn)99.18符合規(guī)定99.50符合規(guī)定99.30符合規(guī)定99.15符合規(guī)定99.33符合規(guī)定99.10符合規(guī)定均值99.26符合規(guī)定85實(shí)例含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（%）結(jié)論首次檢驗(yàn)89.5不符合規(guī)定重新檢驗(yàn)OOS調(diào)查顯示無(wú)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤；生產(chǎn)過(guò)程的回顧和取樣過(guò)程也未發(fā)現(xiàn)任何錯(cuò)誤或異常的工藝波動(dòng)；生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的回顧顯示該工藝的耐用性不存在問(wèn)題；中控檢驗(yàn)、含量均勻度、溶解和其他檢驗(yàn)結(jié)果均與含量重新檢驗(yàn)結(jié)果相符合?；谏鲜稣{(diào)查，QC以重新檢驗(yàn)結(jié)果做為報(bào)告結(jié)果。以上做法是否存在問(wèn)題？86OOS調(diào)查顯示無(wú)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤；生產(chǎn)過(guò)程的回顧和取樣一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪髽?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件。自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌方⒐ぷ鳂?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期。定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。87一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪?3二、物料和產(chǎn)品放行

物料和產(chǎn)品的放行基本要求在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料和產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證其應(yīng)當(dāng)符合注冊(cè)和本規(guī)范要求，其質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定。88二、物料和產(chǎn)品放行物料和產(chǎn)品的放行基本要求24二、物料和產(chǎn)品放行物料放行物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告物料包裝完整性和密封性的檢查情況檢驗(yàn)結(jié)果物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)，明確的結(jié)論批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；指定人員簽名批準(zhǔn)放行。89二、物料和產(chǎn)品放行物料放行25二、物料和產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行批檢驗(yàn)記錄批生產(chǎn)記錄批包裝記錄藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)有明確的結(jié)論：批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定質(zhì)量授權(quán)人負(fù)責(zé)簽字后放行疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。90二、物料和產(chǎn)品放行產(chǎn)品放行26三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。91三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的27三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察對(duì)象主要針對(duì)市售包裝藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期

考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析；每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次。貯存條件與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件；

92三、持續(xù)穩(wěn)定性考察持續(xù)穩(wěn)定性考察對(duì)象28三、持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方法影響因素實(shí)驗(yàn)加速試驗(yàn)產(chǎn)品在溫度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律；長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)0、3、6、9、12、18、24、36月。試驗(yàn)條件：三批、市售包裝、溫度25±2℃、相對(duì)濕度60%±10%93三、持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方法29三、持續(xù)穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察方案每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。94三、持續(xù)穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察方案30四、變更控制變更為了改進(jìn)之目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過(guò)程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化。為什么要注意變更?變更可能會(huì)影響期望的受控狀態(tài)。可能影響產(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)/對(duì)制品的風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)給生命安全造成隱患。95四、變更控制變更31四、變更控制

根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響變更分類主要變更改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。次要變更文件變更、關(guān)鍵控制點(diǎn)變更等。96四、變更控制根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響變更分類32變更分類三類較大需通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報(bào)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。二類中度需通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊(cè)辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥監(jiān)部門備案。一類次要對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。9797變更分類三類較大需通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有

四、變更控制

變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過(guò)時(shí)CAPA(糾正與預(yù)防措施）變更的原因98

四、變更控制

變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可四、變更控制變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變更引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來(lái)。應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行管理。在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的策略。99四、變更控制變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理35變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開始進(jìn)行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？

批準(zhǔn)變更請(qǐng)求

確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。100變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變四、變更控制

與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量管理部門要保存所有變更的文件和記錄。101四、變更控制與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)五、偏差處理偏差——與已經(jīng)批準(zhǔn)的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過(guò)程和各種相關(guān)影響因素。偏差管理——對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進(jìn)行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估，確定可能對(duì)制品/患者造成的風(fēng)險(xiǎn)。102五、偏差處理偏差38五、偏差處理偏差處理的原則任何人員必須按照已經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行管理和操作。出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程序進(jìn)行。嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。103103五、偏差處理偏差處理的原則3939五、偏差處理偏差的分類1根據(jù)偏差管理的范圍分類——實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差A(yù).實(shí)驗(yàn)室偏差——任何與檢驗(yàn)過(guò)程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過(guò)程等問(wèn)題引起的偏差。104104五、偏差處理偏差的分類14040B.非實(shí)驗(yàn)室偏差——在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的由于其它任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差。其又可分為：——非生產(chǎn)工藝偏差：因操作工未按程序操作、設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境或錯(cuò)誤投料等原因所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差。——生產(chǎn)工藝偏差：因工藝本身缺陷引起對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。1051054141偏差的分類2根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類106次要偏差細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨時(shí)性的調(diào)整無(wú)需進(jìn)行深入的調(diào)查必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。重大偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、回制等后果，嚴(yán)重違反GMP及SOP的文件必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因采取糾正措施進(jìn)行整改。嚴(yán)重偏差違反質(zhì)量政策或國(guó)家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報(bào)廢或成品收回等后果必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因除必須建立糾正措施外，還必須建立長(zhǎng)期的預(yù)防性措施106偏差的分類2根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類42次要偏差細(xì)小

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫偏差報(bào)告

1）IPC試驗(yàn)失敗11）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常12）監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常13）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測(cè)試失敗14）計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)15）超出時(shí)限的維護(hù)6）配方錯(cuò)誤16）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過(guò)3小時(shí)

7）操作失誤17）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過(guò)3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常18）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)記錄文件10）超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)107107當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫偏差報(bào)告1）IPC六、糾正措施和預(yù)防措施非常重要的定義糾正措施(CorrectiveAction)：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的再發(fā)生。預(yù)防措施（PreventiveAction）：為了消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的發(fā)生。矯正措施：采取行動(dòng)立即消除直接的質(zhì)量問(wèn)題和不符合法規(guī)的有關(guān)問(wèn)題。108108六、糾正措施和預(yù)防措施非常重要的定義4444六、糾正措施和預(yù)防措施一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證（目的）：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正防止已識(shí)別的潛在風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生減少由于已知的問(wèn)題和嚴(yán)重事件引起的召回事件滿足法規(guī)要求減少審計(jì)過(guò)程中的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)提高一次合格率使生產(chǎn)過(guò)程更嚴(yán)格、持續(xù)性更好，提高客戶滿意度對(duì)于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險(xiǎn)109109六、糾正措施和預(yù)防措施一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以六、糾正措施和預(yù)防措施

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。

110六、糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，糾正和預(yù)防的來(lái)源111111糾正和預(yù)防的來(lái)源4747六、糾正措施和預(yù)防措施

糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程內(nèi)容對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題的再次發(fā)生；評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防措施過(guò)程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。112六、糾正措施和預(yù)防措施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程內(nèi)容48七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的原輔料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)、偏差及變更、產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié)。便于質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)控制、質(zhì)量的改進(jìn)和提升，產(chǎn)品質(zhì)量回顧是非常好的質(zhì)量管理方法。確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。

113七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的原輔料、七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求頻率每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析?？砂凑债a(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等。回顧分析須有報(bào)告。對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。

114七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求50七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析強(qiáng)制回顧分析情形1.產(chǎn)品所用原輔料變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料；2.對(duì)關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；3.所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；4.所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；5.生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；6.已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更；7.對(duì)穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)；8.所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；9.與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；10.新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作