質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理培訓(xùn)課件

第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1目錄：本章修訂的目的《質(zhì)量控制與質(zhì)量保證》的主要內(nèi)容與98版相比主要的變化關(guān)鍵條款的解釋目錄：2本章修訂的目的：企業(yè)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、必要的檢驗儀器和設(shè)備，還要有足夠并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員來完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動。所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動都應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行并有手工或儀器的記錄。物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品都必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗。產(chǎn)品需經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品方可放行。建立持續(xù)的穩(wěn)定性考察系統(tǒng)，對產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)的質(zhì)量監(jiān)測。企業(yè)需建立現(xiàn)代的質(zhì)量保證體系，企業(yè)應(yīng)以完整的文件形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)的組成及運行，強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，涵蓋供應(yīng)商管理、驗證、物料、生產(chǎn)、檢驗、放行和發(fā)放銷售等所有環(huán)節(jié)。并運用產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、自檢、風(fēng)險管理等手段評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。并通過CAPA等方法不斷的進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)管理，提高質(zhì)量體系的有效性以及法規(guī)符合性。本章修訂的目的：3《質(zhì)量控制與質(zhì)量保證》的主要內(nèi)容：第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密的質(zhì)量控制實驗室管理系統(tǒng)，確保檢測數(shù)據(jù)的真實客觀、準(zhǔn)確可靠和可追溯。第二節(jié) 物料與產(chǎn)品放行物料和產(chǎn)品的放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊和GMP要求第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察企業(yè)應(yīng)對上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控其質(zhì)量第四節(jié) 變更控制企業(yè)應(yīng)對變更進(jìn)行評估第五節(jié) 偏差控制任何偏差都應(yīng)得到恰當(dāng)處理《質(zhì)量控制與質(zhì)量保證》的主要內(nèi)容：4第六節(jié) 糾正措施與預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品和工藝第七節(jié) 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)企業(yè)應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估和批準(zhǔn)，確保物料的穩(wěn)定供應(yīng)第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)應(yīng)定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第九節(jié) 投訴與不良反應(yīng)報告應(yīng)對上市后產(chǎn)品的質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進(jìn)行處理和收集質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理培訓(xùn)課件5與98版相比主要的變化：將98版規(guī)范《質(zhì)量管理》的第七十四條、第七十五條二個制度性條款在質(zhì)量控制的相關(guān)的條款中進(jìn)行完善和細(xì)化；另外將98版規(guī)范中有關(guān)供應(yīng)商審計的第七十六條款和投訴處理的第八十一條款以及質(zhì)量報告的八十二條款等三個條款在質(zhì)量保證的相關(guān)要求條款中進(jìn)行完善和細(xì)化。根據(jù)實驗室管理規(guī)范，對實驗室管理增加機(jī)構(gòu)、檢驗人員資質(zhì)、文件等具體要求，并細(xì)化了實驗室控制主要關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體規(guī)范，如取樣、檢驗、檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品與對照品的管理等相關(guān)技術(shù)要求。根據(jù)質(zhì)量授權(quán)人制度的實施，細(xì)化了物料與產(chǎn)品放行的控制要求。強(qiáng)化了穩(wěn)定性考察，提出了持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體要求。詳細(xì)闡述了質(zhì)量保證體系的要素，如變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、供應(yīng)商批準(zhǔn)與審計、投訴等內(nèi)容。與98版相比主要的變化：6第一節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理第一節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理7質(zhì)量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產(chǎn)品（物料）質(zhì)量的真實客觀的檢驗數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。達(dá)成上述目的潛在風(fēng)險主要有以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)：

—人員

—設(shè)施、設(shè)備、材料

—取樣和樣品

—檢驗方法和檢驗過程

—檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查

—文件為控制上述主要風(fēng)險作了系統(tǒng)而具體的規(guī)定。本節(jié)的要求應(yīng)配合藥典的相關(guān)要求實施。質(zhì)量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產(chǎn)品8風(fēng)險要素可能性高中低風(fēng)險嚴(yán)重性風(fēng)險=可能性x嚴(yán)重性風(fēng)險要素可能性高中低風(fēng)險嚴(yán)重性風(fēng)險=可能性x嚴(yán)重性9風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險=可能性

X嚴(yán)重性R=PXS低可檢測性高風(fēng)險高可檢測性低風(fēng)險風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險=可能性X嚴(yán)重性R=PX10第二百一十七條質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗，確需進(jìn)行委托檢驗的，應(yīng)按照第十一章中委托檢驗部分的原則，委托外部實驗室進(jìn)行檢驗，但應(yīng)在檢驗報告中予以說明。完善條款在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上，提出企業(yè)應(yīng)根據(jù)檢驗內(nèi)容和工作量和獲取檢驗結(jié)果的時間要求，配置適當(dāng)?shù)膶嶒炇业墓芾碓瓌t。第二百一十七條質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)11第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室

完善條款。在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上，提出對實驗室控制負(fù)責(zé)人資質(zhì)和經(jīng)驗的管理要求。

第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的12第二百一十九條質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。新增條款在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上，明確從事質(zhì)量檢測工作人員的學(xué)歷資質(zhì)要求。強(qiáng)調(diào)相關(guān)實踐培訓(xùn)和考核。第二百一十九條質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)13第二百二十條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

新增條款提出實驗室應(yīng)當(dāng)配備基本的標(biāo)準(zhǔn)資料與物料的管理要求。人、機(jī)、料、法、環(huán)第二百二十條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要14第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：

1．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

2．取樣操作規(guī)程和記錄；

3．檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?/p>

4．檢驗報告或證書；

5．必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；

6．必要的檢驗方法驗證報告和記錄；

7．儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。（二）每批藥品的檢驗記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況。（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）。（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。新增條款詳細(xì)規(guī)定了實驗室最基本的文件目錄。結(jié)合質(zhì)量回顧和驗證要求，對宜進(jìn)行趨勢分析的數(shù)據(jù)提出保存要求，加強(qiáng)了質(zhì)量控制部門與其他部門的溝通。明確輔助記錄的管理要求。第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原15第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；

2.取樣方法：

3.所用器具；

4.樣品量；

5.分樣的方法；

6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；

7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識；

8.取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；有關(guān)檢驗過程的控制：1.取樣人員：原、輔、包材；環(huán)境控制樣品；受控生產(chǎn)樣品；需QC檢驗的樣品。2.生產(chǎn)操作人員：半成品、中間體、成品、穩(wěn)定性

樣品。注：只要是經(jīng)授權(quán)的人員即可。第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：有關(guān)檢驗過程的169.貯存條件；

10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。

新增條款每一種物料、產(chǎn)品都要有詳細(xì)的取樣的操作規(guī)程操作規(guī)程應(yīng)細(xì)化，不能籠統(tǒng)應(yīng)確保樣品的代表性物料生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品應(yīng)考慮質(zhì)量風(fēng)險用于鑒別的樣品不能混樣9.貯存條件；17批次為A，容器為N，具體如下表：物料取樣量取樣容器數(shù)原輔料自訂程序1.一般遵循√n+12.逐桶取樣（逐桶鑒別樣品）包裝材料ISO2859/GB2828依據(jù)A確定1.ISO2859/GB2828依據(jù)N確定2.樣品箱中間體、半成品、成品自訂程序成品：生產(chǎn)過程其它：√n+1穩(wěn)定性樣品自訂程序生產(chǎn)過程批次為A，容器為N，具體如下表：物料取樣量取樣容器數(shù)原輔料自18內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)方法依據(jù)生產(chǎn)商國家法定藥典中國藥典應(yīng)采取的方案檢驗方法限度有無生產(chǎn)商國家法定藥典生產(chǎn)商國家法定藥典無有中國藥典中國藥典有有（檢驗方法相同，限度不同）二者均可較嚴(yán)的限度有有（檢驗方法不同，限度相同）易操作，毒性危害小的方法與方法對應(yīng)的限度有有（檢驗方法不同，限度不同）與較嚴(yán)限度對應(yīng)的方法較嚴(yán)的限度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)方法依據(jù)生產(chǎn)商國家應(yīng)采取的方案檢驗方法限度有無生產(chǎn)商19第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項檢驗；（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行驗證：

1．采用新的檢驗方法；

2．檢驗方法需變更的；

3．采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法；

4．法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方

法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；（四）檢驗應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致；（五）檢驗應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對；檢驗方法的驗證應(yīng)參照中國藥典附錄“法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法”是指微生物限度和無菌檢查檢驗操作規(guī)程應(yīng)具體，明確每個檢驗方法適用哪些樣品完全照抄藥典附錄的檢驗操作規(guī)程是不正確的做法，如：微生物限度和無菌檢查的檢驗操作規(guī)程完全抄錄藥典附錄中相應(yīng)的全部內(nèi)容，對一個具體的物料或產(chǎn)品而言，不明確樣品檢驗量、樣品處理方式和適用的檢驗方法（如直接接種法或薄膜過濾法）記錄：1.指導(dǎo)的作用2.證實的作用3.追溯的作用第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合20（六）檢驗記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

1．產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；

2．依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程；

3．檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；

4．檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；

5.檢驗所用動物的相關(guān)信息；

6．檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；

7．檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；

8．檢驗日期；

9．檢驗人員的簽名和日期；

10.檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期。如有項目是委托檢驗或供應(yīng)商檢驗、企業(yè)自己不檢的，則直接引用他人的檢驗結(jié)果應(yīng)標(biāo)明出處（檢驗報告編號）（六）檢驗記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：21（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗應(yīng)當(dāng)有記錄；（八）應(yīng)當(dāng)對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查；（九）必要時應(yīng)當(dāng)將檢驗用實驗動物在使用前進(jìn)行檢驗或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實驗動物管理規(guī)定。動物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。新增條款（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按22第二百二十四條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。檢驗結(jié)果超標(biāo)

檢驗結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形超標(biāo)的檢驗結(jié)果不一定意味著樣品檢驗不合格檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程應(yīng)有調(diào)查的流程圖調(diào)查流程不應(yīng)有“死循環(huán)”，如無限制的復(fù)驗新增條款將超標(biāo)管理的概念引入質(zhì)量控制實驗室，完善質(zhì)量控制實驗室管理。若不能最終確定實驗結(jié)果無效，則不能丟棄該實驗結(jié)果。第二百二十四條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操23OOS：檢驗的結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定范圍。（偏差結(jié)束）OOT：檢驗結(jié)果雖符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)束不一致。（超常結(jié)果）超常結(jié)果：1.穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)的疑似OOT結(jié)果，可由穩(wěn)定性管理人員分析該項趨勢，評估是否為OOT。2.超出常規(guī)的檢驗的結(jié)果。OOS：檢驗的結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定范圍。（偏差結(jié)束）24第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。

留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理；（二）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；（三）成品的留樣：1．每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；2．留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；

3．每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；4．如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)255．留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6．留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；7．如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。（四）物料的留樣：1．制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；2．物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3．除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；4．物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。

新增條款明確物料、產(chǎn)品的留樣目的。細(xì)化物料、產(chǎn)品留樣管理要求。區(qū)分留樣與穩(wěn)定性考察的概念。5．留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；261.留樣管理范圍：原料、輔料、包裝材料、成品。2.留樣的貯藏條件：溫度15-25℃，濕度35-65%RH1.留樣管理范圍：原料、輔料、包裝材料、成品。27第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估；（二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期；（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗；（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄；

評估：可靠的供應(yīng)商：1.來源可靠2.及時性3.資質(zhì)、經(jīng)營范圍4.服務(wù)承諾第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至28（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應(yīng)當(dāng)有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；（七）檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；（八）檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應(yīng)當(dāng)對檢定菌的生長特性有不利影響。新增條款細(xì)化實驗室內(nèi)試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理。（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培29第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用；（二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件；（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄?？紤]到市場供應(yīng)問題，明確了自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返牡墓芾硪笃髽I(yè)應(yīng)對自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穱?yán)格管理，確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確標(biāo)化時應(yīng)考慮不同儀器、不同操作人員的因素管理程序：㈠試劑、試液、培養(yǎng)基的管理規(guī)程㈡檢定菌管理程序㈢標(biāo)準(zhǔn)品、對照品管理程序㈣自制標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的管理程序第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要30第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行31詳細(xì)規(guī)定了物料與產(chǎn)品放行的關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)。文件化的放行的流程放行前必須審核的內(nèi)容放行人員詳細(xì)規(guī)定了物料與產(chǎn)品放行的關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)。32第二百二十八條應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。

新增條款明確物料與產(chǎn)品的放行應(yīng)分別建立操作規(guī)程，并明確放行批準(zhǔn)過程記錄要求。第二百二十八條應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程33第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括供應(yīng)商的檢驗報告、物料包裝完整怊情況和檢驗結(jié)果；（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（批準(zhǔn)放行、讓步放行）（三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。新增條款物料的檢驗結(jié)果僅是質(zhì)量評價的內(nèi)容之一，僅有企業(yè)自己的檢驗結(jié)果不能放行物料指定人員可以不同質(zhì)量受權(quán)人第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：34第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項內(nèi)容:1．主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證；2．已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；3．所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名；4．變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；

5．對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；6．所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。（二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行；（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：35該條款詳細(xì)規(guī)定了產(chǎn)品放行的基本要求（必要條件）保證藥品質(zhì)量及其生產(chǎn)過程符合注冊要求和本規(guī)范的求：一核實生產(chǎn)工藝和檢驗方法的驗證狀態(tài)；一所有法定檢驗程序已經(jīng)完成，并符合法定標(biāo)準(zhǔn)；一審核了完整、真實的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，符合注冊工藝和GMP；一涉及變更的批產(chǎn)品，應(yīng)完成變更程序；一有偏差的批產(chǎn)品，應(yīng)完成偏差處理程序，并就偏差對本批產(chǎn)品的影響有結(jié)論；一應(yīng)評估其他批發(fā)生的偏差對本批的潛在影響；同樣本批的偏差也可能影響到其他批號；一經(jīng)過上述評價后，應(yīng)有明確結(jié)論；一最終結(jié)論由質(zhì)量受權(quán)人作出，其他人員可經(jīng)授權(quán)以質(zhì)量受權(quán)人的名義作出。該條款詳細(xì)規(guī)定了產(chǎn)品放行的基本要求（必要條件）保證藥品質(zhì)量及36第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察37第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。

新增條款持續(xù)穩(wěn)定性考察是2010版GMP的亮點之一目的是監(jiān)控上市后產(chǎn)品的質(zhì)量，是企業(yè)主動發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題的手段之一條款中例舉的穩(wěn)定性問題都與產(chǎn)品的安全性和有效性相關(guān)持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品和留樣的目的是不同的。第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已38第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。（中間產(chǎn)品的有效期問題）新增條款明確持續(xù)穩(wěn)定性考察的對象是市售包裝藥品。特殊情況下的具體問題：帶包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品的長期貯存問題。通過風(fēng)險評估確定待包裝產(chǎn)品（大包裝）是否對市售產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響從而確定對待包裝產(chǎn)品的考察策略：

—包裝的形式和對產(chǎn)品的保護(hù)

—產(chǎn)品的特性

—存放條件

—存放時間第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但39第二百三十三條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。

新增條款提出持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)該有方案和報告。本條規(guī)范規(guī)范中所指的考察方案內(nèi)容，應(yīng)是以某一種處方藥品的不同規(guī)格和生產(chǎn)批量為考察對象，也可以以持續(xù)穩(wěn)定性考察年度計劃的形式，統(tǒng)籌產(chǎn)品類別、品種、批量、批數(shù)、取樣的計劃等內(nèi)容在本規(guī)范第二百三十五條中體現(xiàn)。對于用于穩(wěn)定性考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設(shè)備或設(shè)施應(yīng)進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)、驗證并維護(hù)。第二百三十三條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)40第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；（三）檢驗方法依據(jù)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗間隔時間（測試時間點）；（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。每次考察都要有方案，不能以SOP替代考察方案考察方案應(yīng)盡可能考慮周全同品種不同規(guī)格、不同生產(chǎn)批量應(yīng)分別考察每個產(chǎn)品的考察方案應(yīng)考慮產(chǎn)品本身的特性和質(zhì)量風(fēng)險穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法可以不同于成品的檢驗方法不同的容器密封系統(tǒng)對產(chǎn)品的穩(wěn)定性影響不同考察方案應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理培訓(xùn)課件41穩(wěn)定性考察留樣的原則⑴第一年生產(chǎn)的三批驗證產(chǎn)品。⑵生產(chǎn)第二年起各年的產(chǎn)品。⑶改變原料，主要輔料及內(nèi)包裝材料供應(yīng)廠家、改變內(nèi)包裝材料材質(zhì)及改變關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，均應(yīng)留樣三批。⑷改變制劑車間內(nèi)的生產(chǎn)地點、生產(chǎn)設(shè)備和批量時，應(yīng)結(jié)合驗證草案或變更控制的要求安排穩(wěn)定性試驗。⑸可能受到特殊災(zāi)情（如火災(zāi)、水災(zāi)等）影響的產(chǎn)品。4.穩(wěn)定考察條件與考察批次、項目：㈠因中國氣候帶屬于低溫高濕（二類地區(qū)）的特點可采相應(yīng)的試驗條件與取樣頻率。㈡對有注冊要求的項目，取樣應(yīng)全項考察。㈢對無注冊要求的項目，取樣頻率可按照矩陣簡化取樣方案實施削減批次的考察。穩(wěn)定性考察留樣的原則425.穩(wěn)定性考察報告的內(nèi)容：試驗?zāi)康漠a(chǎn)品信息描述：包括產(chǎn)品名稱、劑型、產(chǎn)品編碼、產(chǎn)品批號、規(guī)格、包裝形式、處方號效期等；樣品貯藏條件（包括溫度、相對濕度）、試驗開始時間、考察周期；檢驗項目、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號、限度要求；各取樣點的實際分析數(shù)據(jù)，需以表格形式提交；試驗結(jié)果分析及初步結(jié)論。5.穩(wěn)定性考察報告的內(nèi)容：43第二百三十五條考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。

新增條款考察批次與檢測的頻率的設(shè)置原則：一范圍：涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格一數(shù)量：至少一個批次要求每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。檢驗頻次：參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要。第二百三十五條考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠44第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。

新增條款偏差、變更等特殊情況應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。無法確信產(chǎn)品質(zhì)量趨勢的特殊情況需要增加穩(wěn)定性試驗批次。重新加工、返工或回收的批次應(yīng)當(dāng)考慮增加穩(wěn)定性考察。第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增45第二百三十七條關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。新增條款提出對質(zhì)量受權(quán)人的要求。提出委托檢驗或外包的要求。提出穩(wěn)定性考察結(jié)果內(nèi)部信息交流的控制要求。穩(wěn)定性考察結(jié)果包括穩(wěn)定性考察報告、穩(wěn)定性考察失敗檢測信息等內(nèi)容。第二百三十七條關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持46第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。新增條款發(fā)生質(zhì)量異常情況的處理：

一調(diào)查原因

一評估風(fēng)險，報告結(jié)果

一必要時考慮主動召回產(chǎn)品召回程序：1.產(chǎn)品穩(wěn)定性2.客戶投訴3.年度回顧4.重大偏差5.不良反應(yīng)第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異47第二百三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告。新增條款總結(jié)報告：

—階段性報告

—產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一

—考察完成后的總結(jié)報告總結(jié)報告：1.每完成任務(wù)一次——報告2.所有的考察結(jié)束后的報告3.定期的、橫向的分析報告第二百三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的48第四節(jié)變更控制第四節(jié)變更控制49變更控制：1.變更原則2.變更流程：申請、評估、審核、批準(zhǔn)、執(zhí)行3.變更評估的4個技術(shù)要求：①確定變更內(nèi)容、分類②執(zhí)行人③目標(biāo)④時間4.變更管理的記錄要求變更的發(fā)起：研發(fā)、糾正與預(yù)防措施；過程控制；審計結(jié)果；風(fēng)險管理；創(chuàng)新變更控制管理專人：⑴變更申請人⑵變更實施人⑶質(zhì)量管理部門變更項目協(xié)調(diào)人⑷變更控制系統(tǒng)負(fù)責(zé)人⑸質(zhì)量部系統(tǒng)負(fù)責(zé)人⑹變更評估小組變更控制：50變更控制的范圍產(chǎn)品的上市與撤市廠房設(shè)施、布局公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng)工藝設(shè)備原輔料、包裝材料及其供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)與分析方法工藝及關(guān)鍵參數(shù)清潔規(guī)程與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等計算機(jī)軟硬件影響法規(guī)注冊、備案文件的變更等等變更控制的范圍產(chǎn)品的上市與撤市51變更評估項目（以工藝為例）—培訓(xùn)●GMP

—文件—工藝驗證

●管理/操作程序●驗證草案●BOM●驗證報告

●工藝路線數(shù)據(jù)表●驗證批數(shù)

●處方●再驗證●BPR—清潔驗證

—制劑部分●驗證草案

—灌裝部分●驗證報告—清潔部分●驗證批數(shù)—包裝部分●再驗證—檢查部分—穩(wěn)定性研究—PIC部分●加速穩(wěn)定性考察

●物料平衡●長期穩(wěn)定性考察變更評估項目（以工藝為例）52變更評估項目（以工藝為例）●ERP數(shù)據(jù)的更新●物料—庫房信息—影響到相關(guān)產(chǎn)品—QC信息—涉及到委托加工方●物料清單—涉及到委托人實驗室●設(shè)備清單—升級或起草質(zhì)量協(xié)議

—創(chuàng)建新的物料代碼—影響到供應(yīng)商●法規(guī)—相關(guān)信息和支持文件備案—審批后執(zhí)行變更評估項目（以工藝為例）53變更評估項目（以實驗方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）●人員●實驗室設(shè)備—實施培訓(xùn)—需新的設(shè)備●文件—設(shè)備需要驗證、校驗—影響的程序—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)●分析—需新標(biāo)準(zhǔn)的說明—影響當(dāng)?shù)氐姆椒ǖ拈_發(fā)/驗—需微生物評估證/確認(rèn)—影響劑量的準(zhǔn)確性—影響批次整體考察—影響取樣說明—影響參考標(biāo)準(zhǔn)—需要供應(yīng)商批準(zhǔn)變更評估項目（以實驗方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）54變更評估項目（以實驗方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）●物流●法規(guī)—影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品—與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突—需告知購買/運送—需要在當(dāng)?shù)卣畽C(jī)關(guān)備案—需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議—等待批準(zhǔn)后實施—需要更改已處理的清單—影響庫存●體系—需要新的或更新穩(wěn)定性研究—需要在實驗室管理系統(tǒng)更新數(shù)據(jù)—影響合同實驗室的資格狀況及服務(wù)協(xié)議變更評估項目（以實驗方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）55第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。新增條款。變更控制的目的是為了防止變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，保持產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。要求企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)，其目的是防止質(zhì)量管理體系實際運行過程中的隨意變更，確保持續(xù)改進(jìn)得到及時有效的執(zhí)行，保證變更不會引發(fā)不期望的后果，也強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度。建立有效的變更控制系統(tǒng)也便于質(zhì)量追溯。明確了變更控制的范圍明確了有些變更必須得到藥監(jiān)部門批準(zhǔn)方可實施變更控制應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定專人負(fù)責(zé)第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品56第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。

新增條款明確了變更涉及的范圍。明確了變更需要控制的流程。規(guī)定了變更控制管理部門和人員第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、57第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。新增條款規(guī)定了變更評估的目的和依據(jù)，強(qiáng)調(diào)了評估應(yīng)具有科學(xué)性。明確對變更可進(jìn)行預(yù)先評估。根據(jù)評估進(jìn)行分類管理，體現(xiàn)了風(fēng)險管理的原則。第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企58第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。

新增條款。明確了質(zhì)量管理部門在變更控制中應(yīng)履行的職責(zé)。強(qiáng)調(diào)變更申請需進(jìn)行評估、制定實施計劃并得到質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)后才能執(zhí)行的管理要求。要求企業(yè)在對變更評估后應(yīng)制定變更實施計劃，計劃內(nèi)容一般包括變更措施、完成日期和責(zé)任人等信息。要求企業(yè)從變更發(fā)起到實施全過程應(yīng)有完整的相關(guān)記錄，已證明其變更控制的完整性。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，59第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。新增條款明確了變更實施后對產(chǎn)品質(zhì)量評估的要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量不因變更而產(chǎn)生不利影響。變更評估應(yīng)謹(jǐn)慎，考慮周全僅僅依據(jù)原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評估可能是不夠的，還應(yīng)關(guān)注患者可能承擔(dān)的風(fēng)險第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生60第二百四十五條變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。

新增條款提出變更對相關(guān)文件修訂的要求，確保文件內(nèi)容的一致和相互匹配，使質(zhì)量管理體系能正常有效行。

第二百四十五條變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件61第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。新增條款提出變更控制文件與記錄保存的管理要求。變更文件應(yīng)有編號、變更應(yīng)有臺賬、變更應(yīng)有回顧。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄62第五節(jié)偏差處理第五節(jié)偏差處理63偏差處理適用范圍：適用于工廠所有涉及GMP執(zhí)行的偏差包括：原料、產(chǎn)品、工藝過程、程序、標(biāo)準(zhǔn)、廠房設(shè)施、環(huán)境控制、計量校準(zhǔn)、驗證過程等偏差處理64第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。新增條款不能因為建立了偏差控制系統(tǒng)，就可以隨意發(fā)生偏差偏差控制首先要防止偏差的產(chǎn)生企業(yè)應(yīng)鼓勵員工主動報告偏差，不得隱瞞不報1.偏差處理的目的：確保生產(chǎn)過程和執(zhí)行質(zhì)量相關(guān)程序時出現(xiàn)的偏差及時記錄、檢查，并按照GMP的要求評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，采取糾正及預(yù)防措施并進(jìn)行記錄。第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)65偏差種類：●IPC缺陷●文件記錄缺陷

●潛在的污染●環(huán)境●包材缺陷●未按程序執(zhí)行●校驗/預(yù)防維修●設(shè)備故障/過程中斷●混淆●清場失敗●過期物料/設(shè)備●人員失誤偏差處理的目的：控制1：涉及偏差處理的物料的控制控制2：CAPA的啟動

—技術(shù)歸零—管理歸零偏差種類：66第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。

新增條款提出建立偏差處理系統(tǒng)的要求，并規(guī)定偏差處理的流程。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差67第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。新增條款增加偏差評估的控制要求，并規(guī)定偏差處理涉及批次產(chǎn)品控制的要求。強(qiáng)調(diào)偏差的評估、分類應(yīng)當(dāng)依據(jù)其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響程度進(jìn)行。明確重大偏差處理的原則。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影68第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。新增條款重大偏差務(wù)必要徹底調(diào)查，找到根本原因美國FDA規(guī)定，對重大偏差不進(jìn)行調(diào)查的，則做出該決定的人應(yīng)簽名負(fù)責(zé)，承擔(dān)法律后果預(yù)防措施不是糾正措施，應(yīng)評估預(yù)防措施的有效性第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)69流程舉例：進(jìn)行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施偏差發(fā)現(xiàn)CAPA糾正制定與審批現(xiàn)場控制質(zhì)量調(diào)查CAPA跟蹤流程舉例：進(jìn)行必要的調(diào)查偏差CAPA糾正制定現(xiàn)場70第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。新增條款明確質(zhì)量管理部門對偏差管理的責(zé)任。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差71第六節(jié)糾正措施與預(yù)防措施第六節(jié)糾正措施與預(yù)防措施72非常重要的定義1.糾正措施：消除已發(fā)現(xiàn)的不符合和其它不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動，防止重復(fù)出現(xiàn)。2.預(yù)防措施：消除潛在的不符合和其它不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動，防止發(fā)生。

糾正和預(yù)防不僅是就事論事的對不合格的處理，而要從根本上消除產(chǎn)生不合格的原因，因此糾正和預(yù)防措施可能涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量體系的各方面活動。核心：持續(xù)改進(jìn)！非常重要的定義1.糾正措施：消除已發(fā)現(xiàn)的不符合和其它不期望現(xiàn)73第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。新增條款CAPA的目標(biāo)：增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投74第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措旅的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的

直接負(fù)責(zé)人；（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。

新增條例企業(yè)要積極主動發(fā)現(xiàn)問題糾正措施和預(yù)防措施的合理性、有效性、充分性應(yīng)進(jìn)行評估責(zé)任落實到人質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理培訓(xùn)課件75質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理培訓(xùn)課件76第二百五十四條實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。新增條款增加對CAPA記錄控制的要求。第二百五十四條實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)77第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)78第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估。新增條款明確了質(zhì)量管理部門對供應(yīng)商獨立進(jìn)行質(zhì)量評估的職責(zé)明確了質(zhì)量管理部門對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商有否決權(quán)主要物料由企業(yè)自行確定通常構(gòu)成產(chǎn)品的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料為主要物料物料供應(yīng)商管理的重點是生產(chǎn)商。第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)79第二百五十六條應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。

如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。新增條款評估方式：對樣品進(jìn)行檢驗對供應(yīng)商進(jìn)行問卷調(diào)查現(xiàn)場質(zhì)量審計樣品小批量試生產(chǎn)第二百五十六條應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，80第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗。新增條款明確了質(zhì)量管理部門專人管理供應(yīng)商的要求。質(zhì)量部指定專人負(fù)責(zé)管理供應(yīng)商的評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，并明確該人員的資質(zhì)。第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)81第二百五十八條現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應(yīng)當(dāng)對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)有報告。新增條款核實檢驗報告的真實性、是否具備檢驗條件可防止供應(yīng)商偽造檢驗報告確認(rèn)供應(yīng)商的檢驗方法和條件與企業(yè)的檢驗方法和條件是否一致需核實檢驗報告的真實性、是否具備檢驗條件的情況物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，部分檢驗項目企業(yè)自身不具備檢驗條件的企業(yè)依據(jù)物料供應(yīng)商的部分檢驗數(shù)據(jù)出具自己的檢驗報告供應(yīng)商審計的層次：1.產(chǎn)品層次2.工藝過程層次3.質(zhì)量保證體系層次4.公司層次第二百五十八條現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和82第二百五十九條必要時，應(yīng)當(dāng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。新增條款提出新供應(yīng)商物料進(jìn)行小試和穩(wěn)定性考察的要求。第二百五十九條必要時，應(yīng)當(dāng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)83第二百六十條質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)當(dāng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。

新增條款強(qiáng)調(diào)了進(jìn)行供應(yīng)商評估的基本要求。

第二百六十條質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)84審計報告：●供應(yīng)商的基本信息●供應(yīng)商的概況●名稱—組織機(jī)構(gòu)●地址—生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備信息●聯(lián)系電話、傳真—工藝概述—審計的時間—物料信息—審計師●主要審計發(fā)現(xiàn)—主要陪同人—嚴(yán)重●審計概述—重大—審計目的—輕微—審計范圍●提出整改措施的方案—審計的物料或產(chǎn)品●緒論—供應(yīng)商資質(zhì)審計報告：85第二百六十一條改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。新增條款主要物料的供應(yīng)商宜穩(wěn)定，不宜經(jīng)常改變改變主要物料的供應(yīng)商應(yīng)謹(jǐn)慎評估評估不是經(jīng)檢驗符合原定產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就結(jié)束了評估還要從產(chǎn)品的預(yù)定用途去考慮第二百六十一條改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量86第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。

新增條款明確了合格供應(yīng)商名單的基本要求。提出合格供應(yīng)商名單文件的實效性管理要求。明確了合格供應(yīng)商名單管理責(zé)任部門。

第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)87第二百六十三條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。新增條款簽訂質(zhì)量協(xié)議的好處對供應(yīng)商有制約，確保穩(wěn)定供貨形成有效的質(zhì)量鏈萬一發(fā)生質(zhì)量問題，如經(jīng)確定是由供應(yīng)商造成的，可根據(jù)協(xié)議約定由供應(yīng)商承擔(dān)部分或全部損失第二百六十三條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量88第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。

新增條款明確了供應(yīng)商批準(zhǔn)后的管理要求常規(guī)發(fā)生變更時第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評89第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。新增條款質(zhì)量檔案是對供應(yīng)商進(jìn)行管理的文件、記錄和報告第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔90第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析91第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品92（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。新增條款明確了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的、頻次、產(chǎn)品范圍通常按品種進(jìn)行，有合理的科學(xué)依據(jù)時也可按劑型分類進(jìn)行是企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量管理的良好工具&GMP檢查官的良好切入點（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；93第二百六十七條應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。新增條款是否需要進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證由回顧分析的結(jié)果決定無論回顧分析的結(jié)果如何，培養(yǎng)基模擬灌裝和最終滅菌產(chǎn)品的滅菌工藝驗證應(yīng)定期進(jìn)行第二百六十七條應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需94第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。

新增條款明確委托生產(chǎn)時委托方和受托方在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中的責(zé)任要求。第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有95第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報告第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報告961.為什么要進(jìn)行客戶投訴處理？㈠了解企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量信息或了解產(chǎn)品存在潛在質(zhì)量問題；㈡進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量的改進(jìn)；㈢投訴處理是制藥企業(yè)持續(xù)改進(jìn)的動力；㈣顯示公司的形象，反映出公司管理費用水平；㈤保護(hù)消費者的利益。2.質(zhì)量投訴的類型：㈠技術(shù)投訴㈡綜合投訴㈢法規(guī)投訴3.投訴處理步驟：步驟一：投訴登記與報告步驟二：投訴調(diào)查步驟三：投訴處理1.為什么要進(jìn)行客戶投訴處理？97第二百六十九條應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。

完善條款管理不良反應(yīng)的專門機(jī)構(gòu)可以不是質(zhì)量管理部門在外企通常是醫(yī)學(xué)部門要注意將不良反應(yīng)與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷區(qū)分開來第二百六十九條應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，98第二百七十條應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。完善條款對藥品不良反應(yīng)的信息及時反饋、記錄、分析并作出客觀評價，保證用藥的安全。對藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)組織調(diào)查、確認(rèn)和及時處理（召回）。藥品不良反應(yīng)實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。第二百七十條應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)99第二百七十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。

第二百七十二條應(yīng)當(dāng)有專人及足夠的輔助人員負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報。第二百七十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查100第二百七十三條所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的各個細(xì)節(jié)，并進(jìn)行調(diào)查。

新增條款投訴是患者或客戶對已上市產(chǎn)品的意見，企業(yè)應(yīng)重視，并從中及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，予以改進(jìn)，確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量質(zhì)量受權(quán)人了解投訴有助于其全面掌握產(chǎn)品特性和知識第二百七十三條所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺101第二百七十四條發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。新增條款強(qiáng)調(diào)了對投訴產(chǎn)品的質(zhì)量調(diào)查范圍的要求。第二百七十四條發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮102第二百七十五條投訴調(diào)查和處理應(yīng)當(dāng)有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。

新增條款向投訴人換貨、退賠貨款不等于投訴處理完畢，應(yīng)發(fā)現(xiàn)投訴產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，找到根本原因，并采取糾正和預(yù)防措施。。第二百七十五條投訴調(diào)查和處理應(yīng)當(dāng)有記錄，并注明所查103第二百七十六條應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應(yīng)措施。新增條款強(qiáng)調(diào)了定期對投訴進(jìn)行回顧的管理要求，必要時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)措施，包括產(chǎn)品召回。第二百七十六條應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警104第二百七十七條企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其他重大質(zhì)量問題，應(yīng)當(dāng)及時采取相應(yīng)措施，必要時還應(yīng)當(dāng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。新增條款明確出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題應(yīng)急與報告的管理要求。

第二百七十七條企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其他重大質(zhì)量105培訓(xùn)結(jié)束！謝謝培訓(xùn)結(jié)束！106第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證107目錄：本章修訂的目的《質(zhì)量控制與質(zhì)量保證》的主要內(nèi)容與98版相比主要的變化關(guān)鍵條款的解釋目錄：108本章修訂的目的：企業(yè)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、必要的檢驗儀器和設(shè)備，還要有足夠并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員來完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動。所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動都應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行并有手工或儀器的記錄。物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品都必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗。產(chǎn)品需經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品方可放行。建立持續(xù)的穩(wěn)定性考察系統(tǒng)，對產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)的質(zhì)量監(jiān)測。企業(yè)需建立現(xiàn)代的質(zhì)量保證體系，企業(yè)應(yīng)以完整的文件形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)的組成及運行，強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，涵蓋供應(yīng)商管理、驗證、物料、生產(chǎn)、檢驗、放行和發(fā)放銷售等所有環(huán)節(jié)。并運用產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、自檢、風(fēng)險管理等手段評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。并通過CAPA等方法不斷的進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)管理，提高質(zhì)量體系的有效性以及法規(guī)符合性。本章修訂的目的：109《質(zhì)量控制與質(zhì)量保證》的主要內(nèi)容：第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密的質(zhì)量控制實驗室管理系統(tǒng)，確保檢測數(shù)據(jù)的真實客觀、準(zhǔn)確可靠和可追溯。第二節(jié) 物料與產(chǎn)品放行物料和產(chǎn)品的放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊和GMP要求第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察企業(yè)應(yīng)對上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控其質(zhì)量第四節(jié) 變更控制企業(yè)應(yīng)對變更進(jìn)行評估第五節(jié) 偏差控制任何偏差都應(yīng)得到恰當(dāng)處理《質(zhì)量控制與質(zhì)量保證》的主要內(nèi)容：110第六節(jié) 糾正措施與預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品和工藝第七節(jié) 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)企業(yè)應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估和批準(zhǔn)，確保物料的穩(wěn)定供應(yīng)第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)應(yīng)定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第九節(jié) 投訴與不良反應(yīng)報告應(yīng)對上市后產(chǎn)品的質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進(jìn)行處理和收集質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理培訓(xùn)課件111與98版相比主要的變化：將98版規(guī)范《質(zhì)量管理》的第七十四條、第七十五條二個制度性條款在質(zhì)量控制的相關(guān)的條款中進(jìn)行完善和細(xì)化；另外將98版規(guī)范中有關(guān)供應(yīng)商審計的第七十六條款和投訴處理的第八十一條款以及質(zhì)量報告的八十二條款等三個條款在質(zhì)量保證的相關(guān)要求條款中進(jìn)行完善和細(xì)化。根據(jù)實驗室管理規(guī)范，對實驗室管理增加機(jī)構(gòu)、檢驗人員資質(zhì)、文件等具體要求，并細(xì)化了實驗室控制主要關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體規(guī)范，如取樣、檢驗、檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品與對照品的管理等相關(guān)技術(shù)要求。根據(jù)質(zhì)量授權(quán)人制度的實施，細(xì)化了物料與產(chǎn)品放行的控制要求。強(qiáng)化了穩(wěn)定性考察，提出了持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體要求。詳細(xì)闡述了質(zhì)量保證體系的要素，如變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、供應(yīng)商批準(zhǔn)與審計、投訴等內(nèi)容。與98版相比主要的變化：112第一節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理第一節(jié)質(zhì)量控制實驗室管理113質(zhì)量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產(chǎn)品（物料）質(zhì)量的真實客觀的檢驗數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。達(dá)成上述目的潛在風(fēng)險主要有以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)：

—人員

—設(shè)施、設(shè)備、材料

—取樣和樣品

—檢驗方法和檢驗過程

—檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查

—文件為控制上述主要風(fēng)險作了系統(tǒng)而具體的規(guī)定。本節(jié)的要求應(yīng)配合藥典的相關(guān)要求實施。質(zhì)量控制實驗室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產(chǎn)品114風(fēng)險要素可能性高中低風(fēng)險嚴(yán)重性風(fēng)險=可能性x嚴(yán)重性風(fēng)險要素可能性高中低風(fēng)險嚴(yán)重性風(fēng)險=可能性x嚴(yán)重性115風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險=可能性

X嚴(yán)重性R=PXS低可檢測性高風(fēng)險高可檢測性低風(fēng)險風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險=可能性X嚴(yán)重性R=PX116第二百一十七條質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗，確需進(jìn)行委托檢驗的，應(yīng)按照第十一章中委托檢驗部分的原則，委托外部實驗室進(jìn)行檢驗，但應(yīng)在檢驗報告中予以說明。完善條款在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上，提出企業(yè)應(yīng)根據(jù)檢驗內(nèi)容和工作量和獲取檢驗結(jié)果的時間要求，配置適當(dāng)?shù)膶嶒炇业墓芾碓瓌t。第二百一十七條質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)117第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室

完善條款。在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上，提出對實驗室控制負(fù)責(zé)人資質(zhì)和經(jīng)驗的管理要求。

第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的118第二百一十九條質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。新增條款在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上，明確從事質(zhì)量檢測工作人員的學(xué)歷資質(zhì)要求。強(qiáng)調(diào)相關(guān)實踐培訓(xùn)和考核。第二百一十九條質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)119第二百二十條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

新增條款提出實驗室應(yīng)當(dāng)配備基本的標(biāo)準(zhǔn)資料與物料的管理要求。人、機(jī)、料、法、環(huán)第二百二十條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要120第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：

1．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

2．取樣操作規(guī)程和記錄；

3．檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?/p>

4．檢驗報告或證書；

5．必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；

6．必要的檢驗方法驗證報告和記錄；

7．儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。（二）每批藥品的檢驗記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量