11研究生臨床藥理9課件

第9章老年人臨床用藥Drugtherapyintheelderly1第9章老年人臨床用藥Drugtherapyinth老年人用藥問題的提出社會老齡化(populationaging)：人均壽命顯著延長：中國歷代人均壽命——民國35y；57年57y；91年69y；07年男女分別為71y及74y老齡人口迅速增長：自全國老齡委辦公室2008.2.22新聞發(fā)布會上獲悉，目前我國60y及以上老年人口已超過1.49億，占總?cè)丝诘?1%以上；年增3.2%2老年人用藥問題的提出社會老齡化(populationagiWHO2007年世界衛(wèi)生報(bào)告：日本婦女及意大利東北部小國圣馬力諾男性最長壽，分別為86歲及80歲2008.10.17中新網(wǎng)報(bào)道：WHO最新發(fā)表的世界衛(wèi)生報(bào)告顯示，全球最富與最窮國家國民的平均壽命差距超40歲；如日本人平均壽命最長，81歲6個(gè)月，非洲贊比亞人平均壽命最短，僅32歲8個(gè)月；世界人均壽命67歲3WHO2007年世界衛(wèi)生報(bào)告：日本婦女及意大利東北部小國圣老人生理、病理、心理的改變：生理改變：各器官功能都發(fā)生退行性改變病理改變：多種疾?。患膊≡斐傻牟±頎顟B(tài)，影響藥物的效應(yīng)、甚至發(fā)生藥物作用性質(zhì)的改變心理改變：“久病成良醫(yī)”常給治療帶來困難老人的健康狀況差異大4老人生理、病理、心理的改變：生理改變：各器官功能都發(fā)生退行性第2節(jié)衰老的特征與學(xué)說衰老(senescence,senility,aging)：隨著年齡的增長，機(jī)體的細(xì)胞、組織、器官乃至整體的功能、感受性和活動能力同步地、進(jìn)行性地和普遍地下降的一種不可逆的表現(xiàn)，是不可抗拒的發(fā)展規(guī)律促進(jìn)衰老的因素：內(nèi)、外諸多不良刺激因素及其多次反復(fù)的影響、綜合、累積起來可以加速和加重衰老的發(fā)生與發(fā)展5第2節(jié)衰老的特征與學(xué)說衰老(senescence,se表9-1老人的形態(tài)與功能表現(xiàn)形態(tài)表現(xiàn)功能表現(xiàn)1.皮膚松弛、發(fā)皺1.視力、聽力2.毛發(fā)逐漸變白、脫落、稀少2.記憶力、思維力逐漸3.老年斑出現(xiàn)3.反應(yīng)遲鈍、行為緩慢、適應(yīng)力4.牙齒脫落、齒骨萎縮4.心肺功能5.性腺和肌肉萎縮5.代謝失調(diào)、酶、激素活力6.血管硬化（彈石脈）6.免疫功能7.肺和支氣管彈力組織萎縮7.易罹患多種老年?。盒难懿　⒙?、糖尿病、癌癥及老年精神病等8.細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變6表9-1老人的形態(tài)與功能表現(xiàn)形態(tài)表現(xiàn)功能表現(xiàn)1.皮膚松弛、衰老發(fā)展的速度：差異很大(先天、后天因素)白發(fā)、禿發(fā)、皺紋等不一定反映實(shí)際年齡單純依據(jù)年齡給“老人”下出確切的定義是有局限性的衰老的影響：儲備能力降低，免疫功能下降，易受外來有害因素侵襲而致病，并易連鎖引起其它疾病7衰老發(fā)展的速度：差異很大(先天、后天因素)7衰老的學(xué)說：(一)遺傳程序?qū)W說(geneticprogramtheory):衰老是由“生物鐘”控制的分化程序按時(shí)開放某些遺傳信息，激活一些有組織特異性的退行性變化，最終致衰老死亡衰老有關(guān)的基因：腫瘤抑制基因P21，P16、載脂蛋白E（apoE）基因和ACE基因我國學(xué)者初步闡明：人類細(xì)胞衰老的主導(dǎo)基因P16是細(xì)胞衰老遺傳控制程序中的主要環(huán)節(jié)，P16基因表達(dá)增強(qiáng)，衰老加重8衰老的學(xué)說：(一)遺傳程序?qū)W說(geneticprogra吉林女孩洋洋，12歲，身高1米，體重8.9kg，牙齒脫落，白內(nèi)障，視網(wǎng)膜萎縮，血脂高等；科凱恩綜合征，又名侏儒視網(wǎng)膜萎縮和耳聾綜合癥；20號染色體3條，表現(xiàn)早老，性發(fā)育，智障，四肢較長等；發(fā)病率<1/800萬媽媽35歲山東菏澤，23歲小伙李兆落，16歲時(shí)發(fā)現(xiàn)衰老，3年老了40多歲9吉林女孩洋洋，12歲，身高1米，體重8.9kg，牙齒脫落，白(二)自由基學(xué)說(freeradicaltheory)最早由英國學(xué)者Harman(1956)提出衰老的主要原因是細(xì)胞代謝過程中不斷產(chǎn)生的自由基機(jī)體也不斷產(chǎn)生多種抗自由基物質(zhì)(多種抗氧化劑和抗氧化酶類)隨增齡，機(jī)體產(chǎn)生抗自由基物質(zhì)的能力逐漸降低，從而表現(xiàn)出衰老10(二)自由基學(xué)說(freeradicaltheory)最(三)免疫學(xué)說(immunologicaltheory)Walford(1962)提出，認(rèn)為衰老是自身免疫對機(jī)體自身組織細(xì)胞破壞的結(jié)果細(xì)胞免疫功能下降：隨增齡，胸腺明顯萎縮，胸腺素產(chǎn)生減少，依賴胸腺素的T細(xì)胞免疫功能下降，感染和腫瘤高發(fā)體液免疫功能紊亂：T細(xì)胞功能低下，不能有效抑制B細(xì)胞，機(jī)體自我識別功能障礙，自身抗體產(chǎn)生過多，誘發(fā)一些嚴(yán)重疾病，導(dǎo)致或加劇衰老11(三)免疫學(xué)說(immunologicaltheory)W(四)交聯(lián)學(xué)說(crosslinkagetheory)Bjorksten(1942)提出DNA鏈間、DNA與蛋白質(zhì)間的交聯(lián)是一種特殊生化反應(yīng)(可修復(fù))，老人修復(fù)機(jī)制不足，易發(fā)生不可逆的交聯(lián)，并逐漸累積使DNA受損，導(dǎo)致細(xì)胞突變/死亡蛋白分子間、膠原蛋白分子間交聯(lián)的增多，使代謝等重要功能降低，終致細(xì)胞功能喪失、衰老死亡12(四)交聯(lián)學(xué)說(crosslinkagetheory)B（五）端?？s短學(xué)說(short-telomeretheory)端粒是染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，體細(xì)胞端粒隨增齡而縮短，造成染色體穩(wěn)定性下降Olovnikov(1973)認(rèn)為，細(xì)胞衰老是由端粒的長度隨增齡逐漸縮短所致Harley(1990)提出了細(xì)胞衰老的端粒假說：高分化的體細(xì)胞端聚酶活性處于抑制狀態(tài)，故隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加，端粒將不斷縮短，縮短至臨危點(diǎn)細(xì)胞失去活力，機(jī)體頻臨死亡13（五）端?？s短學(xué)說(short-telomeretheor1.細(xì)胞愈老，端粒長度愈短；細(xì)胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細(xì)胞老化有關(guān)系。當(dāng)細(xì)胞端粒的功能受損時(shí)，出現(xiàn)衰老;而當(dāng)端?？s短至關(guān)鍵長度后，衰老加速，臨近死亡。2.正常細(xì)胞端粒較短。細(xì)胞分裂會使端粒變短，細(xì)胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30-200bp，人的一些細(xì)胞一般有大約10-15kb。141.細(xì)胞愈老，端粒長度愈短；細(xì)胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細(xì)3.細(xì)胞中存在一種合成端粒的酶。端粒的長短是由酶決定的正常人體細(xì)胞中檢測不到端粒酶生殖細(xì)胞、睪丸、卵巢、胎盤及胎兒細(xì)胞中此酶為陽性人類腫瘤中廣泛地存在著較高的端粒酶活性（卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等等）——新指標(biāo)復(fù)活某些端粒酶、抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶——長生不老153.細(xì)胞中存在一種合成端粒的酶。端粒的長短是由酶決定的152009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予：美國加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·海倫·布萊克本(Elizabeth(Liz)HelenBlackburn)美國巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德(CarolGreider)美國哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克(JackSzostak)他們發(fā)現(xiàn)了由染色體根冠制造的端粒酶(telomerase)，這種染色體的自然脫落物將引發(fā)衰老和癌癥。162009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予：16頒獎詞節(jié)選：線狀長分子擠壓形成染色體，端粒就像一頂高帽子置于染色體頭上。伊麗莎白·布萊克本和杰克·紹斯塔克發(fā)現(xiàn)端粒的一種獨(dú)特DNA序列能保護(hù)染色體免于退化?？ㄌ}爾·格雷德和伊麗莎白·布萊克本確定了端粒酶，端粒酶是形成端粒DNA的成分。這些發(fā)現(xiàn)解釋了染色體的末端是如何受到端粒的保護(hù)的，而且端粒是由端粒酶形成的?！?7頒獎詞節(jié)選：線狀長分子擠壓形成染色體，端粒就像一頂高帽子置于其他：體細(xì)胞突變學(xué)說、內(nèi)分泌學(xué)說、中毒學(xué)說、大腦傷害學(xué)說、損耗與撕裂學(xué)說……說明：衰老決非單一因素所致，各學(xué)說從不同角度來闡述衰老問題，而其間又相互滲透和補(bǔ)充。顯然，衰老的最終闡明還有待科學(xué)的不斷發(fā)展和從細(xì)胞分子水平或基因水平上的研究探討18其他：體細(xì)胞突變學(xué)說、內(nèi)分泌學(xué)說、中毒學(xué)說、大腦傷害學(xué)說、第3節(jié)老人生理、生化功能特點(diǎn)一、神經(jīng)系統(tǒng)的改變(一)腦：腦細(xì)胞、腦重量腦細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)，Nissl小體，突觸數(shù)量、神經(jīng)遞質(zhì)、釋放障礙、受體不影響智力，除非是應(yīng)激、電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)不良或用中樞抑制藥時(shí)才會有表現(xiàn)腦血流、腦耗氧量、腦能量儲備，腦功能：運(yùn)動敏捷性差，適應(yīng)能力，易出意外等19第3節(jié)老人生理、生化功能特點(diǎn)一、神經(jīng)系統(tǒng)的改變19(二)脊髓：30歲后重量逐年，70歲時(shí)神經(jīng)細(xì)胞大部分出現(xiàn)退行性變周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度逐漸，深部腱反射，甚至消失觸、溫覺及震動覺的閾值，深感覺閾值更明顯20(二)脊髓：30歲后重量逐年，70歲時(shí)神經(jīng)細(xì)胞大部分出現(xiàn)退二、心血管系統(tǒng)的改變心臟：重量，脂褐質(zhì)沉著、膠原樣淀粉樣變，心內(nèi)膜增厚硬化，心肌收縮力與順應(yīng)性，各器官血流血管：彈性纖維進(jìn)行性磨損、斷裂，鈣沉積、膠原纖維交聯(lián)，血管彈性，外周阻力，血流，腦、冠脈、腎與肝血流血壓：SBP隨年齡，DBP變化不大，脈壓；老人壓力感受器敏感性，反射調(diào)節(jié)機(jī)能，故易發(fā)生體位性低血壓21二、心血管系統(tǒng)的改變心臟：重量，脂褐質(zhì)沉著、膠原樣淀粉樣變?nèi)?、呼吸系統(tǒng)的改變：肺的容量和重量，肺泡膜變薄，肺小血管硬化，肺毛細(xì)血管床，血流量，彌散能力，肺組織僵硬肋軟骨鈣化，肋運(yùn)動，脊柱萎陷甚至駝背，胸廓硬化變形而形成桶狀胸及生理性肺氣腫，使肺活量，殘氣量由于肺的順應(yīng)性較差，咳嗽效力，慢支時(shí)氣道阻塞，加重呼吸負(fù)擔(dān)22三、呼吸系統(tǒng)的改變：肺的容量和重量，肺泡膜變薄，肺小血管四、消化系統(tǒng)的改變：口腔消化能力差：牙齒脫落，味蕾萎縮，唾液分泌減少，pH降低，淀粉酶活性減弱胃排空慢，胃酸分泌少：50%以上老人胃粘膜萎縮并伴主、壁細(xì)胞和副細(xì)胞的減少，胃酸、胃蛋白酶分泌減少腸消化能力下降：腸蠕動減慢；胰液分泌減少；膽汁排出易受阻，膽石癥發(fā)生率較高易發(fā)生營養(yǎng)不良：胃腸道血管粥樣硬化，鈣、鐵等的吸收減少肝血流、肝容量減小，可影響藥物代謝23四、消化系統(tǒng)的改變：口腔消化能力差：牙齒脫落，味蕾萎縮，唾液五、泌尿系統(tǒng)的改變：腎小球?yàn)V過率、腎血流、腎小管排泄、重吸收功能降低：腎單位、腎重量減少，腎小球角質(zhì)化；肌酐清除率和尿比重，BUN常有尿急、尿頻，尿潴留或尿失禁：膀胱肌張力差，纖維組織增生、容量減??；膀胱括約肌萎縮，功能減弱；前列腺增生24五、泌尿系統(tǒng)的改變：腎小球?yàn)V過率、腎血流、腎小管排泄、重吸收六、內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變：內(nèi)分泌腺的重量減輕：胰>甲狀腺>睪丸>腎上腺，垂體變化不大；男性甲狀腺，女性胰的重量

TSH明顯減少；胰島素分泌變化不大性激素：更年期后卵巢不分泌雌激素，但睪酮量不變腎上腺皮質(zhì)功能變化多樣：醛類類固醇，皮質(zhì)醇不變；激素受體，老人對激素反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的抑制作用比青壯年者約3-5倍25六、內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變：內(nèi)分泌腺的重量減輕：胰>甲狀腺>睪丸>七、免疫功能的改變：細(xì)胞免疫

：胸腺的退變與萎縮體液免疫紊亂：Ig總量無變化，但各型分布異常，如IgA，IgG，IgM；血清中天然抗體如羊紅細(xì)胞抗體等，而自身抗體和單克隆Ig增加，說明B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂老人易患嚴(yán)重感染、腫瘤及免疫性疾病等八、其它：肌肉，脂肪組織，體液的絕對量與相對量均26七、免疫功能的改變：細(xì)胞免疫：胸腺的退變與萎縮26第4節(jié)老年人藥效、藥動學(xué)方面的改變一、藥效學(xué)方面的改變(一)神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變對藥效學(xué)的影響：對中樞抑制藥敏感：氯氮卓60-75mg/d共濟(jì)失調(diào)(青年人600mg/d)；耐受巴比妥類和抗膽堿藥能力差，易致精神錯(cuò)亂、煩躁、噩夢和譫語等；利血平/氯丙嗪抑郁和自殺傾向等對耳毒性藥物更敏感，易致聽力損害易患抑郁癥，常無病疑病、慢性感加重而要求用藥；記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，常誤服、忘服藥物，應(yīng)給予同情和安慰，用藥應(yīng)精簡27第4節(jié)老年人藥效、藥動學(xué)方面的改變一、藥效學(xué)方面的改變2(二)心血管功能改變對藥效學(xué)的影響：體位性低血壓：發(fā)生率及程度均較高，特別在用降壓藥時(shí)。心搏量和動脈順應(yīng)性，外周阻力和脈壓

，壓力感受器敏感性，心臟對缺氧、高碳酸、兒茶酚胺等刺激的反應(yīng)

β受體的反應(yīng)性：對其激動藥和阻斷藥的反應(yīng)都(可能與腺苷酸環(huán)化酶的活性和β受體有關(guān))α受體敏感性有、或喪失的不同報(bào)告，用升壓藥應(yīng)考慮動脈硬化的潛在危險(xiǎn)對抗凝藥非常敏感：肝、血管退行性變28(二)心血管功能改變對藥效學(xué)的影響：體位性低血壓：發(fā)生率及程(三)內(nèi)分泌功能改變對藥效學(xué)的影響對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性：糖皮質(zhì)激素受體數(shù)(營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝能力)對性激素的反應(yīng)：性激素分泌、性激素受體。更年期后適當(dāng)補(bǔ)充性激素可緩解機(jī)體的不適和防止骨質(zhì)疏松。但不宜大量久用—雌激素過量可致子宮內(nèi)膜和乳腺的癌變，雄激素過量可致前列腺肥大/癌變老人對葡萄糖和胰島素的耐受力均；大腦耐受低血糖的能力較差，易致低血糖昏迷29(三)內(nèi)分泌功能改變對藥效學(xué)的影響對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性：糖皮(四)藥物敏感性的改變對藥效學(xué)的影響耐受性普遍下降(女性)，不良反應(yīng)多且嚴(yán)重有鎮(zhèn)靜作用或副作用的藥可致中樞過度抑制中樞抗膽堿藥可致癡呆，損害記憶和智力；抗精神病藥可致明顯的行為異常等對易致缺氧的藥耐受性低(呼吸循環(huán)功能下降)胃腸道藥物更易引起腸胃不適肝功降低，合用利福平、異煙肼易致肝損氨基糖苷類、重金屬鹽類等易致腎損腎調(diào)節(jié)功能和酸堿代償力較差，易致電解質(zhì)失調(diào)的藥劑量宜小，間隔宜長30(四)藥物敏感性的改變對藥效學(xué)的影響耐受性普遍下降(女性)，(五)用藥依從性對藥效學(xué)的影響依從性(compliance)：指謹(jǐn)慎地遵照醫(yī)囑用藥老人依從性差，不遵醫(yī)囑用藥的可達(dá)60%:包括與醫(yī)生的合作、飲食控制、用藥的間隔、停藥和加用其它藥物等原因：老人固執(zhí)、記憶力減退、對藥物不了解或一知半解，忽視規(guī)定用藥的重要性等結(jié)論：用藥宜少，盡量避免合用藥物，療程要簡化，用藥方法要詳細(xì)囑咐等31(五)用藥依從性對藥效學(xué)的影響依從性(compliance)二、藥動學(xué)方面的改變(一)藥物吸收：1.胃pH的影響：吸收減少、減慢胃pH

，直接影響藥物的解離和吸收苯巴比妥、地高辛吸收，起效慢苯二氮卓類需在胃酸中轉(zhuǎn)化為有效代謝物N-去甲基安定，而胃pH，轉(zhuǎn)化少，血濃低，AUC小，生物利用度差藥物及某些營養(yǎng)物質(zhì)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，如半乳糖、鈣、Vit.B1，鐵等吸收減少32二、藥動學(xué)方面的改變(一)藥物吸收：322.胃排空速度的影響：吸收慢、少口服藥大多從小腸吸收；胃排空慢，藥物延遲進(jìn)入小腸，吸收慢，達(dá)有效血濃的時(shí)間推遲，如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等某些藥在胃中分解，如左旋多巴，因胃排空慢而吸收Vit.B2(核黃素)等主要在近端小腸吸收，因胃排空慢而吸收332.胃排空速度的影響：吸收慢、少333.腸活動度的影響：吸收：蠕動，便秘，延長了藥物在小腸的存留時(shí)間吸收

：伴腹瀉或長期使用通便藥時(shí)4.胃腸及肝血流的影響：吸收

：胃腸血流減少，對地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪的吸收顯著生物利用度：肝血流，首過消除;應(yīng)注意老人用普萘洛爾等的不良反應(yīng)343.腸活動度的影響：34(二)藥物分布：1.機(jī)體組分的影響：水溶性藥物分布容積：對乙酰氨基酚、乙醇、嗎啡、哌替啶等脂溶性藥物分布容積：如利多卡因、氯氮卓等；分布容積增加，可血藥峰值，半衰期，不良反應(yīng)，然而有效血濃時(shí)間延長會不良反應(yīng)35(二)藥物分布：1.機(jī)體組分的影響：352.藥物血漿蛋白結(jié)合：藥物蛋白結(jié)合率

：白蛋白(弱酸／中性藥物)，營養(yǎng)不良/慢性病(肝、腎)時(shí)尤甚，游離藥物；老人用常量華法林有出血的危險(xiǎn)；而α1-acid-glycoprotein（AGP，弱堿性藥物），急性病時(shí)AGP更高，急性期后注意藥物間蛋白置換：某藥能將另一蛋白結(jié)合率高(>85%)的藥如華法林置換出來；對TI小的藥物要注意血濃監(jiān)測哌替啶等與紅細(xì)胞的結(jié)合減少，血濃較高362.藥物血漿蛋白結(jié)合：藥物蛋白結(jié)合率：白蛋白(弱酸／中性(三)藥物代謝：代謝減慢、減少：如安替比林和保泰松的t1/2分別從12h和81h延長到17h和105h；等量異戊巴比妥的血濃較青年人約高１倍一般肝功檢查不能預(yù)測肝代謝藥物能力肝微粒體酶不易誘導(dǎo)：對許多藥較少耐受不能按年齡推算肝藥酶活性：個(gè)體差異大非微粒體酶活性不：如醇脫氫酶、肼屈嗪和普魯卡因胺的乙?；傅?，這些藥代謝不37(三)藥物代謝：代謝減慢、減少：如安替比林和保泰松的t1/2(四)藥物排泄：腎小球?yàn)V過率

，腎小管排泌功能

血清肌酐水平正常不能說明腎功能正常：骨骼肌萎縮，內(nèi)生肌酐使用經(jīng)腎排泄的藥物應(yīng)注意減量，如氨基糖苷類、地高辛、苯巴比妥、磺酰脲類、別嘌醇、四環(huán)素類、心得寧、普魯卡因胺、乙胺丁醇等38(四)藥物排泄：腎小球?yàn)V過率，腎小管排泌功能38第5節(jié)老年患者用藥的基本原則一、合理選藥：明確診斷后，選擇安全有效的藥物治療，伍用藥一般不超過3-4種盡量少用藥：急癥和器質(zhì)性疾病除外。如老年癡呆和腦血管病所致慢性腦綜合征等尚無藥可用，不用藥可能更恰當(dāng)；抗衰老、保健藥對老人頗具吸引力，但現(xiàn)有抗衰老藥還處在研究階段，不應(yīng)濫用，包括維生素39第5節(jié)老年患者用藥的基本原則一、合理選藥：39二、給予合適的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝孔詈脛┝總€(gè)體化：最少藥物、最低有效量開始(一般用成人量的1/5～3/4)，以腎排為主且TI較小的藥物尤其應(yīng)如此血濃監(jiān)測對合理、安全用藥有重要意義避免長期用藥，以防蓄積中毒宜多用液體/半固體制劑；不宜服緩釋劑：胃腸功能不穩(wěn)定；蠕動加快釋放不充分，相反吸收量增加產(chǎn)生不良反應(yīng)40二、給予合適的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝孔詈脛┝總€(gè)體化：最少藥物、最低三、掌握用藥最佳時(shí)間：大多數(shù)藥物應(yīng)飯前服，而具消化道刺激性藥物則應(yīng)飯后服應(yīng)用生物鐘節(jié)律知識選擇給藥時(shí)間：如降糖藥10am用藥作用最強(qiáng)，而糖皮質(zhì)激素類藥物隔日6-8am頓服不良反應(yīng)最小等41三、掌握用藥最佳時(shí)間：大多數(shù)藥物應(yīng)飯前服，而具消化道刺激性藥四、控制嗜好與飲食：控制煙、酒、茶補(bǔ)充營養(yǎng)：老年患者常有消瘦、貧血、低蛋白血癥等，使其對抗癌、抗菌化療藥物耐受力降低，極需注意補(bǔ)充營養(yǎng)，否則無法接受治療或影響療效控制飲食：糖尿病患者限鹽：使用強(qiáng)心苷、降壓藥時(shí)補(bǔ)充富含vit.B類的食物：飲酒患者42四、控制嗜好與飲食：控制煙、酒、茶42五、提高對用藥的依從性最好一日一次，不宜間隙和長期用藥盡量簡化治療方案;醫(yī)務(wù)人員應(yīng)耐心解釋用藥目的、劑量、用法與療程，使患者易于領(lǐng)會與接受及時(shí)停藥必須長期用藥者，應(yīng)取得家屬、鄰居、親友的協(xié)助監(jiān)督，并定期檢查肝、腎功能、血常規(guī)43五、提高對用藥的依從性最好一日一次，不宜間隙和長期用藥43第6節(jié)老人常用治療藥物注意一、抗菌藥肝功不全：肝代謝的抗生素如氯霉素等血濃高，并引起異常的毒性反應(yīng)，應(yīng)慎/禁用腎功減退：原形腎排的抗菌藥清除慢，易蓄積，第八對腦神經(jīng)的損害最為突出，用時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減量/延長給藥間隔；尿中呋喃妥因、氯霉素濃度而療效其它：老人患感染常較嚴(yán)重，宜選β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類等殺菌藥，必要時(shí)才選其它44第6節(jié)老人常用治療藥物注意一、抗菌藥44二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥：失眠率高(皮層神經(jīng)原退化、腦細(xì)胞脂褐質(zhì)積聚、腦血流減少)巴比妥類：敏感性高，盡可能不用。部分老人用后出現(xiàn)不安、語言遲鈍、智能障礙、假性癡呆及藥物依賴性。苯二氮卓類：應(yīng)用廣泛，雖仍有較多不良反應(yīng)(宿醉等)，但安全范圍大，esp.替馬西泮(temazepam，3-羥基安定，t1/2短)45二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥：45抗精神失常藥：精神分裂癥:對各類抗精神病藥均敏感，易出現(xiàn)ADR，但丁酰苯類的氟哌利多作用強(qiáng)，適于以興奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥;應(yīng)注意錐體外系不良反應(yīng)焦慮癥:常用苯二氮卓類抑郁癥：首選四環(huán)類的馬普替林，對失眠、焦慮有效，ADR與三環(huán)類相似但較輕；三環(huán)類的阿米替林抗膽堿作用較強(qiáng)而用于易激動者，但多塞平老人易耐受，對心臟毒性也?。粏伟费趸敢种苿┒拘源螅挥?6抗精神失常藥：精神分裂癥:對各類抗精神病藥均敏感，易出現(xiàn)A帕金森?。菏走x左旋多巴，但不少老人耐受差不耐受左旋多巴者可用金剛烷胺抗組胺藥苯海拉明只對輕癥有效，但其副作用較易被老年人耐受溴隱亭對某些病例有效，與左旋多巴合用可減少其用量，但兩藥合用可互相增強(qiáng)毒性抗膽堿藥苯海索等控制震顫較滿意，但易致尿潴留、精神錯(cuò)亂及視幻覺，不宜用47帕金森病：47三、心血管系統(tǒng)藥物抗高血壓首選β受體阻斷藥阿替洛爾、拉貝洛爾和鈣拮抗劑硝苯地平；合用兩種緩和降壓藥，如噻嗪類利尿藥+β受體阻斷藥較好，必要時(shí)可合用擴(kuò)管藥如肼屈嗪；中樞降壓藥不良反應(yīng)嚴(yán)重，慎用

強(qiáng)心苷非常敏感，若伴用利尿藥，失鉀過多可加劇強(qiáng)心苷毒性。應(yīng)根據(jù)血清肌酐清除率來調(diào)整地高辛用量48三、心血管系統(tǒng)藥物抗高血壓首選β受體阻斷藥阿替洛爾、拉貝洛爾四、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物糖皮質(zhì)激素:F

個(gè)體差異大，藥效與不良反應(yīng)也不同;長期用可的松易發(fā)生股骨頸骨折等；長期大量使用應(yīng)合用鈣劑及vit.D糖尿?。阂话阒恍杩诜堤撬嶥860較適用(t1/2僅5h)；不用氯磺丙脲(t1/236h)格列吡嗪、格列喹酮主經(jīng)膽汁排泄，適用格列齊特降糖作用強(qiáng)，且抗血小板和改善微循環(huán)，最適合有并發(fā)癥的老年糖尿病人49四、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物糖皮質(zhì)激素:F個(gè)體差異大，藥效與不良反雌激素:

最常用于:更年期綜合征、絕經(jīng)期后的乳癌、骨質(zhì)疏松和前列腺癌轉(zhuǎn)移等禁用于:雌激素性高血壓，進(jìn)展性乳腺纖維瘤及進(jìn)展性子宮平滑肌瘤及有乳癌史者嚴(yán)加控制使用:肥胖癥、糖尿病、高血壓、膠原纖維病、膽石癥、高脂血癥、曾患心?；蛐难芤馔?、肺栓塞及靜脈血栓等50雌激素:50PrinciplesofdrugtherapyintheelderlyAvoidunnecessarydrugtherapyTreatthecauseratherthanthesymptomChoosingthedrugDosetitrationChoosingtherightdosageformGoodrecordkeepingRegularsupervisionandreviewoftreatmentAdversedrugreactionsCompliance51PrinciplesofdrugtherapyinCasestudyAn80-yearoldwomanpresentedtoanoutpatientclinicwithahistoryofseveregiddinessandafewepisodesofblackouts.Shewasbeingtreatedforanginaandhypertension.Shehadbeenonbendrofluazide2.5mg/d,andslow-releaseisosorbidedinitrate60mg/dforafewyears.HergeneralpractitionerhadrecentlycommencednifedipineSR20mgtwicedailyforpoorlycontrolledhypertension.Onexaminationherbloodpressurewas120/70whilstsupineand90/60onstandingup.52CasestudyAn80-yearoldwomanQuestionWhatistheunderlyingproblemandcoulditbecausedbyanyofthemedicationsthatthepatientistaking?AnswerThewomanobviouslyhassignificantposturalhypotension.Allthedrugsshewasonhavethepotentialtoproduceposturalhypotension,andwhenusedtogethertheymayproducesymptomaticposturalhypotension.53QuestionWhatistheunderlyingItisimportanttorecognizethatsomedrugssuchasnifedipineandnitrateshaveimpaired

first-passmetabolismintheelderlyandthattheirclinicaleffectsareenhanced.Inaddition,theorthostaticcirculatoryresponsesarealsoimpairedintheelderly.Theneedforantihypertensivedrugsshouldcarefullyassessedinallelderlypatients,and,iftherapyisindicated,thesmallestdoseofdrugshouldbecommencedandincreasedgradually.Patientsshouldalsobetoldtoavoidsuddenchangesofposture.54Itisimportanttorecognizet思考題為什么要特別提出老年人用藥問題？試述老年人的用藥原則試述老年人藥動學(xué)方面的改變試述老年人藥效學(xué)方面的改變55思考題為什么要特別提出老年人用藥問題？55第9章老年人臨床用藥Drugtherapyintheelderly56第9章老年人臨床用藥Drugtherapyinth老年人用藥問題的提出社會老齡化(populationaging)：人均壽命顯著延長：中國歷代人均壽命——民國35y；57年57y；91年69y；07年男女分別為71y及74y老齡人口迅速增長：自全國老齡委辦公室2008.2.22新聞發(fā)布會上獲悉，目前我國60y及以上老年人口已超過1.49億，占總?cè)丝诘?1%以上；年增3.2%57老年人用藥問題的提出社會老齡化(populationagiWHO2007年世界衛(wèi)生報(bào)告：日本婦女及意大利東北部小國圣馬力諾男性最長壽，分別為86歲及80歲2008.10.17中新網(wǎng)報(bào)道：WHO最新發(fā)表的世界衛(wèi)生報(bào)告顯示，全球最富與最窮國家國民的平均壽命差距超40歲；如日本人平均壽命最長，81歲6個(gè)月，非洲贊比亞人平均壽命最短，僅32歲8個(gè)月；世界人均壽命67歲58WHO2007年世界衛(wèi)生報(bào)告：日本婦女及意大利東北部小國圣老人生理、病理、心理的改變：生理改變：各器官功能都發(fā)生退行性改變病理改變：多種疾??；疾病造成的病理狀態(tài)，影響藥物的效應(yīng)、甚至發(fā)生藥物作用性質(zhì)的改變心理改變：“久病成良醫(yī)”常給治療帶來困難老人的健康狀況差異大59老人生理、病理、心理的改變：生理改變：各器官功能都發(fā)生退行性第2節(jié)衰老的特征與學(xué)說衰老(senescence,senility,aging)：隨著年齡的增長，機(jī)體的細(xì)胞、組織、器官乃至整體的功能、感受性和活動能力同步地、進(jìn)行性地和普遍地下降的一種不可逆的表現(xiàn)，是不可抗拒的發(fā)展規(guī)律促進(jìn)衰老的因素：內(nèi)、外諸多不良刺激因素及其多次反復(fù)的影響、綜合、累積起來可以加速和加重衰老的發(fā)生與發(fā)展60第2節(jié)衰老的特征與學(xué)說衰老(senescence,se表9-1老人的形態(tài)與功能表現(xiàn)形態(tài)表現(xiàn)功能表現(xiàn)1.皮膚松弛、發(fā)皺1.視力、聽力2.毛發(fā)逐漸變白、脫落、稀少2.記憶力、思維力逐漸3.老年斑出現(xiàn)3.反應(yīng)遲鈍、行為緩慢、適應(yīng)力4.牙齒脫落、齒骨萎縮4.心肺功能5.性腺和肌肉萎縮5.代謝失調(diào)、酶、激素活力6.血管硬化（彈石脈）6.免疫功能7.肺和支氣管彈力組織萎縮7.易罹患多種老年?。盒难懿　⒙?、糖尿病、癌癥及老年精神病等8.細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變61表9-1老人的形態(tài)與功能表現(xiàn)形態(tài)表現(xiàn)功能表現(xiàn)1.皮膚松弛、衰老發(fā)展的速度：差異很大(先天、后天因素)白發(fā)、禿發(fā)、皺紋等不一定反映實(shí)際年齡單純依據(jù)年齡給“老人”下出確切的定義是有局限性的衰老的影響：儲備能力降低，免疫功能下降，易受外來有害因素侵襲而致病，并易連鎖引起其它疾病62衰老發(fā)展的速度：差異很大(先天、后天因素)7衰老的學(xué)說：(一)遺傳程序?qū)W說(geneticprogramtheory):衰老是由“生物鐘”控制的分化程序按時(shí)開放某些遺傳信息，激活一些有組織特異性的退行性變化，最終致衰老死亡衰老有關(guān)的基因：腫瘤抑制基因P21，P16、載脂蛋白E（apoE）基因和ACE基因我國學(xué)者初步闡明：人類細(xì)胞衰老的主導(dǎo)基因P16是細(xì)胞衰老遺傳控制程序中的主要環(huán)節(jié)，P16基因表達(dá)增強(qiáng)，衰老加重63衰老的學(xué)說：(一)遺傳程序?qū)W說(geneticprogra吉林女孩洋洋，12歲，身高1米，體重8.9kg，牙齒脫落，白內(nèi)障，視網(wǎng)膜萎縮，血脂高等；科凱恩綜合征，又名侏儒視網(wǎng)膜萎縮和耳聾綜合癥；20號染色體3條，表現(xiàn)早老，性發(fā)育，智障，四肢較長等；發(fā)病率<1/800萬媽媽35歲山東菏澤，23歲小伙李兆落，16歲時(shí)發(fā)現(xiàn)衰老，3年老了40多歲64吉林女孩洋洋，12歲，身高1米，體重8.9kg，牙齒脫落，白(二)自由基學(xué)說(freeradicaltheory)最早由英國學(xué)者Harman(1956)提出衰老的主要原因是細(xì)胞代謝過程中不斷產(chǎn)生的自由基機(jī)體也不斷產(chǎn)生多種抗自由基物質(zhì)(多種抗氧化劑和抗氧化酶類)隨增齡，機(jī)體產(chǎn)生抗自由基物質(zhì)的能力逐漸降低，從而表現(xiàn)出衰老65(二)自由基學(xué)說(freeradicaltheory)最(三)免疫學(xué)說(immunologicaltheory)Walford(1962)提出，認(rèn)為衰老是自身免疫對機(jī)體自身組織細(xì)胞破壞的結(jié)果細(xì)胞免疫功能下降：隨增齡，胸腺明顯萎縮，胸腺素產(chǎn)生減少，依賴胸腺素的T細(xì)胞免疫功能下降，感染和腫瘤高發(fā)體液免疫功能紊亂：T細(xì)胞功能低下，不能有效抑制B細(xì)胞，機(jī)體自我識別功能障礙，自身抗體產(chǎn)生過多，誘發(fā)一些嚴(yán)重疾病，導(dǎo)致或加劇衰老66(三)免疫學(xué)說(immunologicaltheory)W(四)交聯(lián)學(xué)說(crosslinkagetheory)Bjorksten(1942)提出DNA鏈間、DNA與蛋白質(zhì)間的交聯(lián)是一種特殊生化反應(yīng)(可修復(fù))，老人修復(fù)機(jī)制不足，易發(fā)生不可逆的交聯(lián)，并逐漸累積使DNA受損，導(dǎo)致細(xì)胞突變/死亡蛋白分子間、膠原蛋白分子間交聯(lián)的增多，使代謝等重要功能降低，終致細(xì)胞功能喪失、衰老死亡67(四)交聯(lián)學(xué)說(crosslinkagetheory)B（五）端?？s短學(xué)說(short-telomeretheory)端粒是染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，體細(xì)胞端粒隨增齡而縮短，造成染色體穩(wěn)定性下降Olovnikov(1973)認(rèn)為，細(xì)胞衰老是由端粒的長度隨增齡逐漸縮短所致Harley(1990)提出了細(xì)胞衰老的端粒假說：高分化的體細(xì)胞端聚酶活性處于抑制狀態(tài)，故隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加，端粒將不斷縮短，縮短至臨危點(diǎn)細(xì)胞失去活力，機(jī)體頻臨死亡68（五）端?？s短學(xué)說(short-telomeretheor1.細(xì)胞愈老，端粒長度愈短；細(xì)胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細(xì)胞老化有關(guān)系。當(dāng)細(xì)胞端粒的功能受損時(shí)，出現(xiàn)衰老;而當(dāng)端粒縮短至關(guān)鍵長度后，衰老加速，臨近死亡。2.正常細(xì)胞端粒較短。細(xì)胞分裂會使端粒變短，細(xì)胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30-200bp，人的一些細(xì)胞一般有大約10-15kb。691.細(xì)胞愈老，端粒長度愈短；細(xì)胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細(xì)3.細(xì)胞中存在一種合成端粒的酶。端粒的長短是由酶決定的正常人體細(xì)胞中檢測不到端粒酶生殖細(xì)胞、睪丸、卵巢、胎盤及胎兒細(xì)胞中此酶為陽性人類腫瘤中廣泛地存在著較高的端粒酶活性（卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等等）——新指標(biāo)復(fù)活某些端粒酶、抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶——長生不老703.細(xì)胞中存在一種合成端粒的酶。端粒的長短是由酶決定的152009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予：美國加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·海倫·布萊克本(Elizabeth(Liz)HelenBlackburn)美國巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德(CarolGreider)美國哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克(JackSzostak)他們發(fā)現(xiàn)了由染色體根冠制造的端粒酶(telomerase)，這種染色體的自然脫落物將引發(fā)衰老和癌癥。712009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予：16頒獎詞節(jié)選：線狀長分子擠壓形成染色體，端粒就像一頂高帽子置于染色體頭上。伊麗莎白·布萊克本和杰克·紹斯塔克發(fā)現(xiàn)端粒的一種獨(dú)特DNA序列能保護(hù)染色體免于退化?？ㄌ}爾·格雷德和伊麗莎白·布萊克本確定了端粒酶，端粒酶是形成端粒DNA的成分。這些發(fā)現(xiàn)解釋了染色體的末端是如何受到端粒的保護(hù)的，而且端粒是由端粒酶形成的?！?2頒獎詞節(jié)選：線狀長分子擠壓形成染色體，端粒就像一頂高帽子置于其他：體細(xì)胞突變學(xué)說、內(nèi)分泌學(xué)說、中毒學(xué)說、大腦傷害學(xué)說、損耗與撕裂學(xué)說……說明：衰老決非單一因素所致，各學(xué)說從不同角度來闡述衰老問題，而其間又相互滲透和補(bǔ)充。顯然，衰老的最終闡明還有待科學(xué)的不斷發(fā)展和從細(xì)胞分子水平或基因水平上的研究探討73其他：體細(xì)胞突變學(xué)說、內(nèi)分泌學(xué)說、中毒學(xué)說、大腦傷害學(xué)說、第3節(jié)老人生理、生化功能特點(diǎn)一、神經(jīng)系統(tǒng)的改變(一)腦：腦細(xì)胞、腦重量腦細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)，Nissl小體，突觸數(shù)量、神經(jīng)遞質(zhì)、釋放障礙、受體不影響智力，除非是應(yīng)激、電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)不良或用中樞抑制藥時(shí)才會有表現(xiàn)腦血流、腦耗氧量、腦能量儲備，腦功能：運(yùn)動敏捷性差，適應(yīng)能力，易出意外等74第3節(jié)老人生理、生化功能特點(diǎn)一、神經(jīng)系統(tǒng)的改變19(二)脊髓：30歲后重量逐年，70歲時(shí)神經(jīng)細(xì)胞大部分出現(xiàn)退行性變周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度逐漸，深部腱反射，甚至消失觸、溫覺及震動覺的閾值，深感覺閾值更明顯75(二)脊髓：30歲后重量逐年，70歲時(shí)神經(jīng)細(xì)胞大部分出現(xiàn)退二、心血管系統(tǒng)的改變心臟：重量，脂褐質(zhì)沉著、膠原樣淀粉樣變，心內(nèi)膜增厚硬化，心肌收縮力與順應(yīng)性，各器官血流血管：彈性纖維進(jìn)行性磨損、斷裂，鈣沉積、膠原纖維交聯(lián)，血管彈性，外周阻力，血流，腦、冠脈、腎與肝血流血壓：SBP隨年齡，DBP變化不大，脈壓；老人壓力感受器敏感性，反射調(diào)節(jié)機(jī)能，故易發(fā)生體位性低血壓76二、心血管系統(tǒng)的改變心臟：重量，脂褐質(zhì)沉著、膠原樣淀粉樣變?nèi)⒑粑到y(tǒng)的改變：肺的容量和重量，肺泡膜變薄，肺小血管硬化，肺毛細(xì)血管床，血流量，彌散能力，肺組織僵硬肋軟骨鈣化，肋運(yùn)動，脊柱萎陷甚至駝背，胸廓硬化變形而形成桶狀胸及生理性肺氣腫，使肺活量，殘氣量由于肺的順應(yīng)性較差，咳嗽效力，慢支時(shí)氣道阻塞，加重呼吸負(fù)擔(dān)77三、呼吸系統(tǒng)的改變：肺的容量和重量，肺泡膜變薄，肺小血管四、消化系統(tǒng)的改變：口腔消化能力差：牙齒脫落，味蕾萎縮，唾液分泌減少，pH降低，淀粉酶活性減弱胃排空慢，胃酸分泌少：50%以上老人胃粘膜萎縮并伴主、壁細(xì)胞和副細(xì)胞的減少，胃酸、胃蛋白酶分泌減少腸消化能力下降：腸蠕動減慢；胰液分泌減少；膽汁排出易受阻，膽石癥發(fā)生率較高易發(fā)生營養(yǎng)不良：胃腸道血管粥樣硬化，鈣、鐵等的吸收減少肝血流、肝容量減小，可影響藥物代謝78四、消化系統(tǒng)的改變：口腔消化能力差：牙齒脫落，味蕾萎縮，唾液五、泌尿系統(tǒng)的改變：腎小球?yàn)V過率、腎血流、腎小管排泄、重吸收功能降低：腎單位、腎重量減少，腎小球角質(zhì)化；肌酐清除率和尿比重，BUN常有尿急、尿頻，尿潴留或尿失禁：膀胱肌張力差，纖維組織增生、容量減?。话螂桌s肌萎縮，功能減弱；前列腺增生79五、泌尿系統(tǒng)的改變：腎小球?yàn)V過率、腎血流、腎小管排泄、重吸收六、內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變：內(nèi)分泌腺的重量減輕：胰>甲狀腺>睪丸>腎上腺，垂體變化不大；男性甲狀腺，女性胰的重量

TSH明顯減少；胰島素分泌變化不大性激素：更年期后卵巢不分泌雌激素，但睪酮量不變腎上腺皮質(zhì)功能變化多樣：醛類類固醇，皮質(zhì)醇不變；激素受體，老人對激素反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的抑制作用比青壯年者約3-5倍80六、內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變：內(nèi)分泌腺的重量減輕：胰>甲狀腺>睪丸>七、免疫功能的改變：細(xì)胞免疫

：胸腺的退變與萎縮體液免疫紊亂：Ig總量無變化，但各型分布異常，如IgA，IgG，IgM；血清中天然抗體如羊紅細(xì)胞抗體等，而自身抗體和單克隆Ig增加，說明B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂老人易患嚴(yán)重感染、腫瘤及免疫性疾病等八、其它：肌肉，脂肪組織，體液的絕對量與相對量均81七、免疫功能的改變：細(xì)胞免疫：胸腺的退變與萎縮26第4節(jié)老年人藥效、藥動學(xué)方面的改變一、藥效學(xué)方面的改變(一)神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變對藥效學(xué)的影響：對中樞抑制藥敏感：氯氮卓60-75mg/d共濟(jì)失調(diào)(青年人600mg/d)；耐受巴比妥類和抗膽堿藥能力差，易致精神錯(cuò)亂、煩躁、噩夢和譫語等；利血平/氯丙嗪抑郁和自殺傾向等對耳毒性藥物更敏感，易致聽力損害易患抑郁癥，常無病疑病、慢性感加重而要求用藥；記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，常誤服、忘服藥物，應(yīng)給予同情和安慰，用藥應(yīng)精簡82第4節(jié)老年人藥效、藥動學(xué)方面的改變一、藥效學(xué)方面的改變2(二)心血管功能改變對藥效學(xué)的影響：體位性低血壓：發(fā)生率及程度均較高，特別在用降壓藥時(shí)。心搏量和動脈順應(yīng)性，外周阻力和脈壓

，壓力感受器敏感性，心臟對缺氧、高碳酸、兒茶酚胺等刺激的反應(yīng)

β受體的反應(yīng)性：對其激動藥和阻斷藥的反應(yīng)都(可能與腺苷酸環(huán)化酶的活性和β受體有關(guān))α受體敏感性有、或喪失的不同報(bào)告，用升壓藥應(yīng)考慮動脈硬化的潛在危險(xiǎn)對抗凝藥非常敏感：肝、血管退行性變83(二)心血管功能改變對藥效學(xué)的影響：體位性低血壓：發(fā)生率及程(三)內(nèi)分泌功能改變對藥效學(xué)的影響對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性：糖皮質(zhì)激素受體數(shù)(營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝能力)對性激素的反應(yīng)：性激素分泌、性激素受體。更年期后適當(dāng)補(bǔ)充性激素可緩解機(jī)體的不適和防止骨質(zhì)疏松。但不宜大量久用—雌激素過量可致子宮內(nèi)膜和乳腺的癌變，雄激素過量可致前列腺肥大/癌變老人對葡萄糖和胰島素的耐受力均；大腦耐受低血糖的能力較差，易致低血糖昏迷84(三)內(nèi)分泌功能改變對藥效學(xué)的影響對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性：糖皮(四)藥物敏感性的改變對藥效學(xué)的影響耐受性普遍下降(女性)，不良反應(yīng)多且嚴(yán)重有鎮(zhèn)靜作用或副作用的藥可致中樞過度抑制中樞抗膽堿藥可致癡呆，損害記憶和智力；抗精神病藥可致明顯的行為異常等對易致缺氧的藥耐受性低(呼吸循環(huán)功能下降)胃腸道藥物更易引起腸胃不適肝功降低，合用利福平、異煙肼易致肝損氨基糖苷類、重金屬鹽類等易致腎損腎調(diào)節(jié)功能和酸堿代償力較差，易致電解質(zhì)失調(diào)的藥劑量宜小，間隔宜長85(四)藥物敏感性的改變對藥效學(xué)的影響耐受性普遍下降(女性)，(五)用藥依從性對藥效學(xué)的影響依從性(compliance)：指謹(jǐn)慎地遵照醫(yī)囑用藥老人依從性差，不遵醫(yī)囑用藥的可達(dá)60%:包括與醫(yī)生的合作、飲食控制、用藥的間隔、停藥和加用其它藥物等原因：老人固執(zhí)、記憶力減退、對藥物不了解或一知半解，忽視規(guī)定用藥的重要性等結(jié)論：用藥宜少，盡量避免合用藥物，療程要簡化，用藥方法要詳細(xì)囑咐等86(五)用藥依從性對藥效學(xué)的影響依從性(compliance)二、藥動學(xué)方面的改變(一)藥物吸收：1.胃pH的影響：吸收減少、減慢胃pH

，直接影響藥物的解離和吸收苯巴比妥、地高辛吸收，起效慢苯二氮卓類需在胃酸中轉(zhuǎn)化為有效代謝物N-去甲基安定，而胃pH，轉(zhuǎn)化少，血濃低，AUC小，生物利用度差藥物及某些營養(yǎng)物質(zhì)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，如半乳糖、鈣、Vit.B1，鐵等吸收減少87二、藥動學(xué)方面的改變(一)藥物吸收：322.胃排空速度的影響：吸收慢、少口服藥大多從小腸吸收；胃排空慢，藥物延遲進(jìn)入小腸，吸收慢，達(dá)有效血濃的時(shí)間推遲，如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等某些藥在胃中分解，如左旋多巴，因胃排空慢而吸收Vit.B2(核黃素)等主要在近端小腸吸收，因胃排空慢而吸收882.胃排空速度的影響：吸收慢、少333.腸活動度的影響：吸收：蠕動，便秘，延長了藥物在小腸的存留時(shí)間吸收

：伴腹瀉或長期使用通便藥時(shí)4.胃腸及肝血流的影響：吸收

：胃腸血流減少，對地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪的吸收顯著生物利用度：肝血流，首過消除;應(yīng)注意老人用普萘洛爾等的不良反應(yīng)893.腸活動度的影響：34(二)藥物分布：1.機(jī)體組分的影響：水溶性藥物分布容積：對乙酰氨基酚、乙醇、嗎啡、哌替啶等脂溶性藥物分布容積：如利多卡因、氯氮卓等；分布容積增加，可血藥峰值，半衰期，不良反應(yīng)，然而有效血濃時(shí)間延長會不良反應(yīng)90(二)藥物分布：1.機(jī)體組分的影響：352.藥物血漿蛋白結(jié)合：藥物蛋白結(jié)合率

：白蛋白(弱酸／中性藥物)，營養(yǎng)不良/慢性病(肝、腎)時(shí)尤甚，游離藥物；老人用常量華法林有出血的危險(xiǎn)；而α1-acid-glycoprotein（AGP，弱堿性藥物），急性病時(shí)AGP更高，急性期后注意藥物間蛋白置換：某藥能將另一蛋白結(jié)合率高(>85%)的藥如華法林置換出來；對TI小的藥物要注意血濃監(jiān)測哌替啶等與紅細(xì)胞的結(jié)合減少，血濃較高912.藥物血漿蛋白結(jié)合：藥物蛋白結(jié)合率：白蛋白(弱酸／中性(三)藥物代謝：代謝減慢、減少：如安替比林和保泰松的t1/2分別從12h和81h延長到17h和105h；等量異戊巴比妥的血濃較青年人約高１倍一般肝功檢查不能預(yù)測肝代謝藥物能力肝微粒體酶不易誘導(dǎo)：對許多藥較少耐受不能按年齡推算肝藥酶活性：個(gè)體差異大非微粒體酶活性不：如醇脫氫酶、肼屈嗪和普魯卡因胺的乙?；傅龋@些藥代謝不92(三)藥物代謝：代謝減慢、減少：如安替比林和保泰松的t1/2(四)藥物排泄：腎小球?yàn)V過率

，腎小管排泌功能

血清肌酐水平正常不能說明腎功能正常：骨骼肌萎縮，內(nèi)生肌酐使用經(jīng)腎排泄的藥物應(yīng)注意減量，如氨基糖苷類、地高辛、苯巴比妥、磺酰脲類、別嘌醇、四環(huán)素類、心得寧、普魯卡因胺、乙胺丁醇等93(四)藥物排泄：腎小球?yàn)V過率，腎小管排泌功能38第5節(jié)老年患者用藥的基本原則一、合理選藥：明確診斷后，選擇安全有效的藥物治療，伍用藥一般不超過3-4種盡量少用藥：急癥和器質(zhì)性疾病除外。如老年癡呆和腦血管病所致慢性腦綜合征等尚無藥可用，不用藥可能更恰當(dāng)；抗衰老、保健藥對老人頗具吸引力，但現(xiàn)有抗衰老藥還處在研究階段，不應(yīng)濫用，包括維生素94第5節(jié)老年患者用藥的基本原則一、合理選藥：39二、給予合適的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝孔詈脛┝總€(gè)體化：最少藥物、最低有效量開始(一般用成人量的1/5～3/4)，以腎排為主且TI較小的藥物尤其應(yīng)如此血濃監(jiān)測對合理、安全用藥有重要意義避免長期用藥，以防蓄積中毒宜多用液體/半固體制劑；不宜服緩釋劑：胃腸功能不穩(wěn)定；蠕動加快釋放不充分，相反吸收量增加產(chǎn)生不良反應(yīng)95二、給予合適的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝孔詈脛┝總€(gè)體化：最少藥物、最低三、掌握用藥最佳時(shí)間：大多數(shù)藥物應(yīng)飯前服，而具消化道刺激性藥物則應(yīng)飯后服應(yīng)用生物鐘節(jié)律知識選擇給藥時(shí)間：如降糖藥10am用藥作用最強(qiáng)，而糖皮質(zhì)激素類藥物隔日6-8am頓服不良反應(yīng)最小等96三、掌握用藥最佳時(shí)間：大多數(shù)藥物應(yīng)飯前服，而具消化道刺激性藥四、控制嗜好與飲食：控制煙、酒、茶補(bǔ)充營養(yǎng)：老年患者常有消瘦、貧血、低蛋白血癥等，使其對抗癌、抗菌化療藥物耐受力降低，極需注意補(bǔ)充營養(yǎng)，否則無法接受治療或影響療效控制飲食：糖尿病患者限鹽：使用強(qiáng)心苷、降壓藥時(shí)補(bǔ)充富含vit.B類的食物：飲酒患者97四、控制嗜好與飲食：控制煙、酒、茶42五、提高對用藥的依從性最好一日一次，不宜間隙和長期用藥盡量簡化治療方案;醫(yī)務(wù)人員應(yīng)耐心解釋用藥目的、劑量、用法與療程，使患者易于領(lǐng)會與接受及時(shí)停藥必須長期用藥者，應(yīng)取得家屬、鄰居、親友的協(xié)助監(jiān)督，并定期檢查肝、腎功能、血常規(guī)98五、提高對用藥的依從性最好一日一次，不宜間隙和長期用藥43第6節(jié)老人常用治療藥物注意一、抗菌藥肝功不全：肝代謝的抗生素如氯霉素等血濃高，并引起異常的毒性反應(yīng)，應(yīng)慎/禁用腎功減退：原形腎排的抗菌藥清除慢，易蓄積，第八對腦神經(jīng)的損害最為突出，用時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減量/延長給藥間隔；尿中呋喃妥因、氯霉素濃度而療效其它：老人患感染常較嚴(yán)重，宜選β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類等殺菌藥，必要時(shí)才選其它99第6節(jié)老人常用治療藥物注意一、抗菌藥44二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥：失眠率高(皮層神經(jīng)原退化、腦細(xì)胞脂褐質(zhì)積聚、腦血流減少)巴比妥類：敏感性高，盡可能不用。部分老人用后出現(xiàn)不安、語言遲鈍、智能障礙、假性癡呆及藥物依賴性。苯二氮卓類：應(yīng)用廣泛，雖仍有較多不良反應(yīng)(宿醉等)，但安全范圍大，esp.替馬西泮(temazepam，3-羥基安定，t1/2短)100二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥：45抗精神失常藥：精神分裂癥:對各類抗精神病藥均敏感，易出現(xiàn)ADR，但丁酰苯類的氟哌利多作用強(qiáng)，適于以興奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥;應(yīng)注意錐體外系不良反應(yīng)焦慮癥:常用苯二氮卓類抑郁癥：首選四環(huán)類的馬普替林，對失眠、焦慮有效，ADR與三環(huán)類相似但較輕；三環(huán)類的阿米替林抗膽堿作用較強(qiáng)而用于易激動者，但多塞平老人易耐受，對心臟毒性也小；單胺氧化酶抑制劑毒性大，不用101抗精神失常藥：精神分裂癥:對各類抗精神病藥均敏感，易出現(xiàn)A帕金森?。菏走x左旋多巴，但不少老人耐受差不耐受左旋多巴者可用金剛烷胺抗組胺藥苯海拉明只對輕癥有效，但其副作用較易被老年人耐受溴隱亭對某些病例有效，與左旋多巴合用可減少其用量，但兩藥合用可互相增強(qiáng)毒性抗膽堿藥苯海索等控制震顫較滿意，但易致尿潴留、精神錯(cuò)亂及視幻覺，不宜用102帕金森?。?7三、心血管系統(tǒng)藥物抗高血壓首選β受體阻斷藥阿替洛爾、拉貝洛爾和鈣拮抗劑硝苯地平；合用兩種緩和降壓藥，如噻嗪類利尿藥+β受體阻斷藥較好，必要時(shí)可合用擴(kuò)管藥如肼屈嗪；中樞降壓藥不良反應(yīng)嚴(yán)重，慎用