Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件

Nankai抗菌藥與抗真菌藥Nankai抗菌藥與抗真菌藥Nankai抗菌藥與抗真菌藥本章要點掌握喹諾酮類抗菌藥的構效關系和抗菌作用機理；掌握喹諾酮類藥物結構與毒性的關系；掌握磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌的作用原理；掌握代謝拮抗及生物電子等排的概念及應用；掌握鏈霉素的毒性；掌握利福霉素的構效關系及利福平的結構特征；掌握環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑、異煙肼、氟康唑的結構式、性質及臨床用途；掌握磺胺甲噁唑的合成方法。Nankai抗菌藥與抗真菌藥Nankai抗菌藥與抗真菌藥Na1本章要點掌握喹諾酮類抗菌藥的構效關系和抗菌作用機理；掌握喹諾酮類藥物結構與毒性的關系；掌握磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌的作用原理；掌握代謝拮抗及生物電子等排的概念及應用；掌握鏈霉素的毒性；掌握利福霉素的構效關系及利福平的結構特征；掌握環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑、異煙肼、氟康唑的結構式、性質及臨床用途；掌握磺胺甲噁唑的合成方法。本章要點掌握喹諾酮類抗菌藥的構效關系和抗菌作用機理；抗菌藥和抗真菌藥啟示錄中的四騎士，他們預告了世界的末日。緊跟著戰(zhàn)爭、饑荒、死亡奔馳的是最可怕的一個騎士——瘟疫?！耙幌锇儆嗉?，無一家僅免，一門數(shù)十口，無一口僅存者”。病源性微生物對人類的危害極大?？咕幒涂拐婢巻⑹句浿械乃尿T士，他們預告了世界的末日?！耙患毦⒉《竞臀烈咄ㄟ^一代又一代人的艱苦探索，許多曾經給人類帶來毀滅性打擊的傳染病，現(xiàn)在已經完全被人類征服。但是滅而不絕的病原體從來就沒有停止過尋找出路，人類自身的問題讓瀕臨滅絕甚至是似乎銷聲匿跡的古典傳染病，又絕處逢生。濫用抗生素、療程不完整、醫(yī)療體制不完善、衛(wèi)生教育不完備等，都有助于各種抗藥性病原的基因重組，進而產生具有多重抗藥性的新病原，并形成新的病種?！安【热寺斆鳌边@個看上去不合邏輯的邏輯，每一天都在給我們帶來嚴酷的考驗。細菌、病毒和瘟疫通過一代又一代人的艱苦探索，許多曾經給人類帶細菌、病毒和瘟疫理想的抗菌藥和抗真菌藥能選擇性的殺死病原微生物，而不能傷害人體。世界每年有50%的抗生素被濫用，中國則接近80%。上世紀60年代，每年死于感染性疾病的人數(shù)約600萬，本世紀初上升到2000萬。濫用抗生素是出現(xiàn)超級細菌的原因?？股卣Q生之初曾是殺菌的神奇武器，但細菌也逐漸進化出抗藥性，近年來屢屢出現(xiàn)能抵抗多種抗生素的超級細菌。由于新型抗生素的研發(fā)速度相對較慢，對付超級細菌已經成為現(xiàn)代醫(yī)學面臨的一個難題。細菌、病毒和瘟疫理想的抗菌藥和抗真菌藥能選擇性的殺死病原微生流感

1918年，一場致命的流感席卷全球，造成了2000萬至5000萬人死亡。盡管這場流感在美國被稱為“西班牙女士”，但是它似乎首先起源于美國，有可能是從豬身上傳播的。在那一年，近1/4的美國人得了流感，導致50多萬人死亡，幾乎一半的死者是健康的年輕人。人類歷史上十大傳染病死亡事件

1像羊群一樣地死亡著雅典大瘟疫

2多種瘟疫集體爆發(fā)安東尼瘟疫

3世界第一次大規(guī)模鼠疫查士丁尼瘟疫

4肆虐三百年，死亡近兩億歐洲黑死病

5滅絕印第安人的天花

6肆虐兩個世紀的黃熱病

7無法估量的損失霍亂橫行的19世紀

820世紀人類的噩夢西班牙大流感

9戰(zhàn)爭的幫兇俄國斑疹傷寒

10仍在肆虐的瘟疫瘧疾

流感人類歷史上十大傳染病死亡事件抗菌藥和抗真菌藥DNA阻礙細胞壁的合成:青霉素類頭孢菌素類阻礙蛋白質的合成:氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素紅霉素mRNA影響RNA的合成:利福平抑制DNA合成:

喹諾酮類影響葉酸的合成:磺胺類TMP影響細胞膜的通透性:兩性霉素B制霉菌素類等抗菌藥和抗真菌藥DNA阻礙細胞壁的合成:阻礙蛋白質的合成:m抗菌藥物的發(fā)展磺胺類抗菌藥對藥物化學理論的發(fā)展做出了巨大的貢獻.為人類的健康事業(yè)做出了極大的貢獻，至今仍廣泛應用，但易出現(xiàn)耐藥性、過敏。抗菌括性強，有些甚至超過頭孢菌素的抗菌能力?？股剜Z酮類抗菌藥1930s1940s1960s抗菌藥物的發(fā)展磺胺類抗菌藥對藥物化學理論的發(fā)展做出了巨大的貢1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5抗真菌藥喹諾酮類抗菌藥1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥(antimicrobialquinolones)已經成為僅次于β-內酰胺抗生素的抗菌藥。1962年，發(fā)現(xiàn)萘啶酸(nalidixicacid)具有抗菌作用，萘啶酸的結構類型不同于其他抗菌藥的結構類型。萘啶酸目前已經合成十多萬個喹諾酮類化合物，其中已開發(fā)出十多種常用的喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美；較強的抗菌活性、良好的口服生物利用度、分布廣、蛋白結合率低。應用范圍廣。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥(antimicrobi基本結構第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥基本結構第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物按照化學結構，可以分為萘啶酸類、噌啉羧酸類、吡啶并嘧啶羧酸和喹啉羧酸類。萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物按照化學結構，可以分為萘啶吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNNCH3COOHON

NNHNOFCOOHCH3

結構分類

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸喹啉羧酸類:諾氟沙星NNNCH3C喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn).對氯喹進行結構改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸,發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性.第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn).第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥經過十多年的努力,已上市的氟喹諾酮類藥物有12個,它們是諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、托氟沙星(tosufloxacin)、氟羅沙星、蘆氟沙星(rufloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、斯帕沙星(sparfloxacin)和左氟沙星(levofloxacin)第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥經過十多年的努力,已上市的氟喹諾酮類藥物有12個,它們是一、發(fā)展★30-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元.合成5500個化合物，20余種藥物上市★

40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種★在抗虐藥氯喹的結構改造中，于1962年找到新型結構的萘啶酸具有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥物的新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物一、發(fā)展★30-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染★70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染?！?978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來治療感染疾病的新型結構藥物——喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種?！?0年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶奈啶酮泌尿感染陰性菌感染廣譜藥物呼吸喹諾酮NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLev第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮抗菌藥的發(fā)展從抗菌作用及活性的進程看，喹諾酮藥物可以分為四代。第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學特征為抗革蘭氏陰性菌，對革蘭氏陽性菌幾乎沒有作用，抗菌活性中等，體內易被代謝，作用時間短，中樞毒性大，易產生耐藥性?？汞懰巁氯喹萘啶酸吡咯酸第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮抗菌藥的發(fā)展從抗菌作用及活性的進第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學特征為抗菌活性增強，不僅抗革蘭氏陰性菌，對革蘭氏陽性菌也有效，對綠膿桿菌有效。藥代動力學也得以改善，耐藥性低、毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染和耳鼻喉感染。西諾沙星吡哌酸第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學特征為抗菌活第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥①分子中引入堿性的哌嗪基團，并在哌嗪環(huán)上稍有修飾，使得整個分子的堿性和水溶性增加，其抗菌活性增加②6位中引入氟原子能增加喹諾酮藥物與DNA聚合酶的作用，增加進入細菌細胞的通透性，抗菌活性增加，其中諾氟沙星是第一個氟喹諾酮類藥物。③第二代喹諾酮類藥物顯著特征是具有良好的抗革蘭陰性菌活性，具有較寬的抗菌譜。諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥①分子中引入堿性的哌嗪基團，并在哌嗪環(huán)第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第三代和第四代喹諾酮抗菌藥具有更新穎和復雜的結構，明顯增加了抗革蘭陽性菌的活性，特別是抗厭氧菌的活性。藥代動力學特征也有明顯改善；化學結構特征：6位引入氟原子，1、5、8位上取代基的改變，7位哌嗪基被其電子等排體取代。sparfloxacingatifloxacinnadifloxacin第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第三代和第四代喹諾酮抗菌藥具有更新穎和第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥莫西沙星和西他沙星被成為第四代喹諾酮類藥物。moxifloxacinsitafloxacin第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥莫西沙星和西他沙星被成為第四代喹諾酮類左氧氟沙星Levofloxacin洛美沙星Lomefloxacin依諾沙星Enoxacin托氟沙星Tosufloxacin帕珠沙星Pazufloxacin加替沙星Gatifloxacin培氟沙星Pefloxacin替馬沙星Temafloxacin蘆氟沙星Rufloxacin氟羅沙星Fleroxacin司氟沙星Sparfloxacin那氟沙星Nadifloxacin格帕沙星Grepafloxacin曲伐沙星Trovafloxacin莫西沙星Moxifloxacin巴洛沙星Balofloxacin吉米沙星Gemifloxacin左氧氟沙星Levofloxacin蘆氟沙星Rufloxaci

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

GatifloxacinPefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOC

NNNCOOHFOH2NNH3CO

Gemifloxacin

NNCOOHFOOCH3NHHH

NCOOHFONHNH3CCH3

MoxifloxacinGrepafloxacin

格帕沙星吉米沙星莫西沙星△環(huán)丙沙星結構改造得到的藥物NNNCOOHFOH2NNH3CO抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌（抗結核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結合口服生物利用度高：藥動學特性,體內代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織和吞噬細胞滲透強,體內分布廣,適應癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各系統(tǒng)疾病的治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-

到G+喹諾酮類藥的用途抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,喹諾酮抗菌作用:和β-內酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關節(jié)軟骨生長受阻缺點：抗菌作用:和β-內酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,缺點：

抑制細菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓撲異構酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。

DNA螺旋酶（gyrase)又稱拓撲異構酶ⅡDNA回旋酶創(chuàng)建負超螺旋，有助于在復制過程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過量和非模板的雙鏈卷曲。

喹諾酮類藥物作用的靶點

DNA回旋酶和拓撲異構酶IVDNA回旋酶和拓撲異構酶IV抑制劑喹諾酮類藥物的作用機制染色體，長度約為1300μm。細菌，大小一般在0.5-5μm抑制細菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓撲異構酶IV,從而第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥DNA以高度螺旋卷緊的形式存在于菌體內，如果不卷緊，其長度遠遠超過細胞的大小，根本無法容納在細胞中，也就無法進行正常的復制、轉錄、轉運和重組。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷緊的狀態(tài)，喹諾酮類藥物抑制DNA回旋酶，從而影響細菌DNA正常的形態(tài)和功能。另外，在一些特殊情況下，盡管DNA回旋酶基因發(fā)生突變，細菌也未對喹諾酮類產生耐藥性，提示除抑制DNA回旋酶外，喹諾酮類藥物還存在其他抗菌機制。DNAGyrase回旋酶第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥DNA以高度螺旋卷緊的形式存在于菌體內AABB喹諾酮類抗菌作用機制AABB喹諾酮類抗菌作用機制第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥細菌對喹諾酮類藥物產生耐藥性的機理長期使用喹諾酮類抗菌藥，細菌就會對藥物產生耐藥性，這是由于細菌細胞壁的通透性發(fā)生了改變，細菌可以降低親水性小孔的通透性或改變激活的輸出泵，降低喹諾酮藥物在細胞內的濃度。目前未發(fā)現(xiàn)有酶可以降解喹諾酮類抗菌藥。三、喹諾酮類藥物的構效關系結構與活性的關系第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥細菌對喹諾酮類藥物產生耐藥性的機理長期A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結構通式A、B環(huán)稠合而成1、結構通式第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(1)A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結構，變化較小。其中3位-COOH和4位C=O是和DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合的部位，對于抗菌活性是不可缺少的。3位-COOH被以下基團取代，抗菌活性減弱。4位羰基被硫酮基、亞胺基等取代。抗菌活性減弱。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(1)A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結構第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(2)B環(huán)可以作較大改變。并合的苯環(huán)并合的吡啶環(huán)并合的嘧啶環(huán)第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(2)B環(huán)可以作較大改變。并合的苯環(huán)并第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(3)1位上若為脂肪烴基取代，以下取代基均可。1位上若為脂環(huán)烴取代，則：其中環(huán)丙基取代抗菌活性大于乙基衍生物。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(3)1位上若為脂肪烴基取代，以下取代第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥1位N上的取代基還可以是苯基或其他芳香基團。苯取代時，其抗菌活性與乙基相似。2,4-二氟苯基取代較好，對革蘭氏陽性菌作用較好。(4)2位上引入取代基，其活性減弱或消失。2位取代基由于空間位阻效應，干擾藥物與受體結合。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥1位N上的取代基還可以是苯基或其他芳香第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(5)5-位取代基中，氨基的抗菌作用最佳，其他基團取代時，活性減弱。sparfloxacin5位取代基對活性的影響是電性和立體因素綜合的體現(xiàn)：5位取代基的存在，從空間張力來說可干擾4位羰基與靶位的結合，取代基越大干擾作用越強；從電效應方面考慮，向母核共軛π鍵提供電子的取代基，可以使4位羰基氧原子上的電荷密度提高，增加與靶位的結合能力。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(5)5-位取代基中，氨基的抗菌作用最第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(6)6位上的取代基對喹諾酮類藥物的活性影響的大小順序為：F＞Cl＞CN≥NH2≥H6位為F的較6位為H的類似物，其抗菌活性大30倍。6位F代化物使藥物與細菌DNA回旋酶的親和力增加2-17倍；對細胞壁的穿透性增加1-70倍。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(6)6位上的取代基對喹諾酮類藥物的活第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(7)7位引入各種取代基均可增加抗菌活性，其中五元或六元雜環(huán)取代時，抗菌活性較好。尤其是哌嗪取代基最好。enoxacinpefloxacin哌嗪等取代基可以進一步加強化合物與細菌DNA回旋酶的結合能力，但同時加強對GABA受體的親和力，產生中樞副作用。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(7)7位引入各種取代基均可增加抗菌活第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳；取代與1位氮原子以烷氧基形成含氧雜環(huán)，可使活性增加，同時光毒性也增加，若有光學異構體，則其活性有明顯的差異；若為甲基、甲氧基和乙基取代，則光毒性減少。fleroxacinlevofloxacin第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基構效關系構效關系1、4-酮-3羧酸必須基團2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6、C-8引入不同基團，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強喹諾酮類構效關系概括1、4-酮-3羧酸必須基團喹諾酮類構效關系概括第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥保持對革蘭氏陰性菌的高度活性MIC:MinimalInhibitoryConcentration第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥保持對革蘭氏陰性菌的高度活性MIC:第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥改善對革蘭氏陽性菌的活性第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥改善對革蘭氏陽性菌的活性第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥增加抗厭氧菌的活性第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥增加抗厭氧菌的活性第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮藥物結構與毒性的關系與鈣、鎂、鋅二價鐵以及鋁離子螯合抑制P-450光毒性與GABA結合中樞滲透性增加抑制P-450細胞色素P450酶（cytochromeP450或CYP450,簡稱CYP450）一種末端加氧酶,參與甾醇類激素合成GABA（gamma-aminobutyricacid）是一種神經遞質，天然存在的非蛋白質氨基酸☆☆第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮藥物結構與毒性的關系與鈣、鎂、鋅喹諾酮類抗菌藥物的構效關系結構與毒性的關系

喹諾酮類藥物通常的毒性：①喹諾酮類藥物結構中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用；②光毒性；③藥物相互反應（與P450）；④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性，增加毒性（與GABA受體結合）、胃腸道反應和心臟毒性。這些毒性都與其化學結構相關。

喹諾酮類抗菌藥物的構效關系結構與毒性的關系喹諾酮類藥物通常第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮的代表藥物——環(huán)丙沙星①結構式和化學名1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸②酸堿性藥物中含有羧基和堿性基團，該化合物為兩性化合物；溶于冰乙酸或其他稀酸，藥用其鹽酸鹽和乳酸鹽。③應用具有較小的最低抑菌濃度，對大腸桿菌、綠膿桿菌等活性優(yōu)于其他同類藥物、頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素，對耐β-內酰胺類或慶大霉素的病原菌也顯效。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮的代表藥物——環(huán)丙沙星①結構式和左氧氟沙星levofloxacin化學名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。左氧氟沙星levofloxacin化學名：(S)-(-)-第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮的代表藥物——左氧氟沙星應用主要用于革蘭陰性菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染，也可用于免疫損傷病人的預防感染。左氧氟沙星氧氟沙星（混旋體）左氧氟沙星活性為氧氟沙星的2倍，水溶性是其8倍，毒副作用是已上市該類藥物中最小的。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮的代表藥物——左氧氟沙星應用主要諾氟沙星Norfloxacin氟哌酸諾氟沙星Norfloxacin結構特點哌嗪基氟原子1，4－二氫－4－吡啶酮－3－羧酸的藥效基本結構結構特點哌嗪基氟原子1，4－二氫－4－吡啶酮－3－羧酸的藥效理化性質（1）酸堿性在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶理化性質（1）酸堿性（2）穩(wěn)定性室溫下相對穩(wěn)定光照分解脫羧

脫羧分解（2）穩(wěn)定性室溫下相對穩(wěn)定脫羧分解臨床用途對G+菌和G-菌均有明顯的抑制作用.尤其是對綠膿桿菌等G-菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素強.臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病.臨床用途對G+菌和G-菌均有明顯的抑制作用.1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改善藥動學，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結構：N-1非N；C-6非F；C-7連C新藥研究概況1974-90年全球上市喹諾酮藥7個新藥研究概況50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應停在日本,歐美用于妊娠反應,

產生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產醫(yī)藥界藥品不良反應事件所以新藥上市后的再評價，不良反應檢測的重要性50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用醫(yī)藥界藥第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥1、在喹諾酮類藥物的結構中，哪些基團的存在會引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用（）A7位上的哌嗪基團B8位上的F取代基C3位上的羧基和4位的羰基D喹啉環(huán)2、喹諾酮類藥物常見的副作用有（）A容易與其它藥物相互作用B具有中樞神經毒性C容易引起缺鈣、缺鋅以及貧血D容易引起低血糖第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥1、在喹諾酮類藥物的結構中，哪些基團的第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥3、喹諾酮類藥物的光毒性主要來源于幾位取代基（）

A5位B6位C7位D8位4、以下哪個喹諾酮藥物具有旋光異構體（）A環(huán)丙沙星B諾氟沙星C氧氟沙星D吡哌酸第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥3、喹諾酮類藥物的光毒性主要來源于幾位1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5抗真菌藥喹諾酮類抗菌藥1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5開創(chuàng)了用化學藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學說磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻開創(chuàng)了用化學藥物建立了磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治療的新紀元?！顾劳雎屎芨叩募毦詡魅炯膊〉玫搅丝刂?。這類藥物從發(fā)現(xiàn)、應用及作用機理的建立，只有短短十幾年的時間?！_辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑，對藥物化學的發(fā)展起到了重要的作用。磺胺類藥物用于臨床以后，從其應用的副作用發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結構的利尿藥和降血糖藥。氫氯噻嗪格列齊特第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的發(fā)展1932年，Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結構片段的磺胺米柯定(sulfamidochrysoidine)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。1933年，報告了第一例用磺胺米柯定的鹽酸鹽（百浪多息）治療葡萄球菌引起的敗血癥?；前访卓露ǖ诙?jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的發(fā)展1932年第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑為了改善磺胺米柯定的水溶性小，毒性大的缺點，后來合成了水溶性的百浪多息，取得了較好的治療效果?？扇苄园倮硕嘞敃r將抑菌的有效基團集中在偶氮基團上，后來發(fā)現(xiàn)只有含有磺酰胺結構片段的偶氮染料具有抗鏈球菌的活性，從而證明偶氮基團并非“生效基團”。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑為了改善磺胺米柯定的水溶性小，第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑無論是百浪多息還是可溶性百浪多息，都只在動物體內顯效，體外無活性，所以起抗菌作用的化合物為上述兩種藥物的體內代謝物。從服用上述藥物的病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺。對乙酰胺基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺在體內、體外均有抑菌作用。對氨基苯磺酰胺為合成偶氮染料的中間體，1908年已經被合成出來。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑無論是百浪多息還是可溶性百浪多SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSolubleSulfanilamideSulfamidochrysoid第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑至1946年，已經合成出5500多種磺胺類化合物，20余種在臨床上使用。磺胺醋?；前粪奏せ前粪邕虻诙?jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑至1946年，已經合成出550第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺甲氧嗪20世紀40年代，由于青霉素的出現(xiàn)，曾使得磺胺類藥物發(fā)展受挫，隨著青霉素的耐藥、過敏以及化學穩(wěn)定性等的出現(xiàn)，磺胺類藥物又得以發(fā)展?；前芳籽踵簽殚L效藥物(t1/237h),長效磺胺。磺胺甲氧嘧啶（SMD）t1/236h；磺胺多辛t1/2150h，每周服用一次，稱為周效磺胺。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺甲氧嗪20世紀40年代，由第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1962年，磺胺甲噁唑問世(sulfamethoxazole，SMZ)，抗菌作用強，半衰期長(11h)，與抗菌增效劑甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)合用，比例為5:1，稱為復方新諾明，臨床上廣泛應用?；前芳讎f唑甲氧芐啶復方新諾明第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1962年，磺胺甲噁唑問世(s第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1970年，合成了磺胺西汀(sulfacitine)，吸收快、抗菌活性高、溶解度大,原藥形式排出體外等優(yōu)點；這期間又發(fā)現(xiàn)了磺胺藥物的利尿作用和降血糖作用，開發(fā)出了優(yōu)秀的利尿藥和降糖藥物?；前肺魍∫种贫荒軞⑺兰毦?，應用受限；磺胺醋酰鈉；磺胺甲惡唑+甲氧芐啶（SMZ+TMP）。氫氯噻嗪格列齊特第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1970年，合成了磺胺西汀(s第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌增效劑5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶有抑制作用，其中甲氧芐啶(trimethoprim)對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制。二氫葉酸合成酶L-谷氨酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶TMP作用部位甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌增效劑5-取代芐基-2,4第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)結構中，苯環(huán)的4-甲氧基被其他類似結構的取代基替代，所得到的衍生物也具有抗菌活性。四氧普林,

tetroxoprim美替普林,metioprim3-4x與磺胺嘧啶合用溴莫普林,brodimoprim3xTMP的換代品種第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)結構中，苯環(huán)第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑三、作用機理Wood-Fields學說磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產生競爭性拮抗，干擾細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用。由于磺胺類藥物和PABA的分子大小和電荷分布極為相似，所以能和PABA產生競爭性拮抗。0.23nm0.67nm0.24nm0.69nm第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑三、作用機理Wood-Fiel第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑四氫葉酸二氫葉酸還原酶磺胺藥物作用部位TMP作用部位二氫蝶啶焦磷酸酯第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑四氫葉酸二氫葉酸還原酶磺胺藥物Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物和抗菌增效劑的選擇性磺胺類藥物不影響人體二氫葉酸的代謝；

——人體可以從食物中攝取二氫葉酸。微生物對磺胺類藥物敏感；

——微生物靠自身合成二氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命就不能繼續(xù)?？咕鲂┘籽跗S啶對人和動物的二氫葉酸還原酶的親和力比對微生物的弱10000-60000倍，故對人和動物的影響小。微生物人和動物自身合成二氫葉酸食物中攝取二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶抑制該過程第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物和抗菌增效劑的選擇性第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑代謝拮抗Wood-Fields學說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是磺胺類藥物在藥物化學研究理論方面的巨大貢獻。代謝拮抗：設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度的相似的化合物，使與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理；代謝拮抗概念已廣泛用于抗菌、抗瘧以及抗癌等藥物設計中。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑代謝拮抗Wood-Fields第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1、以下不屬于磺胺類藥物對藥物化學貢獻的是(

)A.使死亡率很高的細菌性傳染病得到了控制B.克服了當時對抗生素的依賴C.根據(jù)磺胺類藥物的副作用發(fā)現(xiàn)了有價值的利尿藥和降血糖藥物D.開創(chuàng)了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，極大的推動了藥化理論的發(fā)展代謝拮抗就是設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度的相似的化合物，使與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。

第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1、以下不屬于磺胺類藥物對藥物1、基本結構：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其他取代基四、磺胺藥物的構效關系第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1、基本結構：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代四、磺胺藥物的第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑四、磺胺藥物的構效關系PABA,

pKa為6.5對氨基苯磺酰胺,

pKa為10.4

磺胺異噁唑,

pKa為5氨基上的一個氫原子被吸電子的雜環(huán)取代時，可以保持活性，并且增加氫原子的酸性。這不僅增加了抗菌活性，而且還在生理條件下增加了水溶性，因此可以避免結晶尿癥的形成。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑四、磺胺藥物的構效關系PABA第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑代表藥物——磺胺甲噁唑(SMZ)⑴結構式和化學名4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺⑵酸堿性酸堿兩性，在水中幾乎不溶，在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶。⑶副作用磺胺甲噁唑在體內N4乙酰化率高達60%，由于乙酰化物的溶解度小，易在腎小管中析出結晶，造成尿路損傷；長期服用磺胺甲噁唑應同時服用NaHCO3，以堿化尿液，提高乙酰物在尿中的溶解度。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑代表藥物——磺胺甲噁唑(SMZ第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑⑷磺胺甲噁唑的合成------掌握磺胺甲噁唑的合成可采用磺胺類藥物的合成通法，即對乙酰氨基苯磺酰氯與相應的雜環(huán)縮合。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑⑷磺胺甲噁唑的合成------第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌增效劑——甲氧芐啶⑴結構式和化學名5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺，別名甲氧芐氨嘧啶。⑵甲氧芐啶的適應癥甲氧芐啶可以和磺胺甲噁唑或者磺胺嘧啶合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等，也可以與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治；對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林；還可以增強多種抗生素（四環(huán)素、慶大霉素）的抗菌作用；單用時易引起細菌的耐藥性。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑抗菌增效劑——甲氧芐啶⑴結構式

抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄，增加藥物在血中濃度與β-內酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內酰胺類抗生素增效劑抗菌增效劑1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5抗真菌藥喹諾酮類抗菌藥1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5第三節(jié)其它類抗菌藥由于病原菌對現(xiàn)有的抗菌藥物產生了耐藥性，因此尋找結構新穎、性能獨特的新結構類型抗菌藥物備受關注。一、噁唑烷酮類該類藥物抑制細菌核糖體的翻譯過程，作用于蛋白質合成的早期階段，對革蘭陽性菌及耐藥腸球菌感染均有顯著療效。利奈唑胺嗎啉噁酮第三節(jié)其它類抗菌藥由于病原菌對現(xiàn)有的抗菌藥物產生了耐藥性，嗎啉噁酮羥哌噁酮嗎啉噁酮羥哌噁酮Linezolid

抗菌機制Linezolid抗菌機制第三節(jié)其它類抗菌藥利奈唑胺具有特殊的結構，與其它抗菌藥無交叉耐藥性，特別對耐甲氧西林金葡球菌，耐萬古霉素腸球菌等微生物有良好的抗菌作用，臨床用于多重耐藥的革蘭陽性球菌感染，是治療耐萬古霉素腸球菌感染的唯一藥物；不良反應：腹瀉、頭痛和惡心；可抑制單胺氧化酶，與腎上腺素神經藥物同服，引起可逆性血壓升高。比依哌唑胺（Eperzolid）活性高，2000年被FDA批準美國上市，是第一個噁唑烷酮類藥物。第三節(jié)其它類抗菌藥利奈唑胺具有特殊的結構，與其它抗菌藥無交Linezolid

抗菌譜Gram-positivemicroorganisms:屎腸球菌(包括VRE)

金黃色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎鏈球菌(包括PRSP)無乳鏈球菌化膿性鏈球菌糞腸球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草綠色鏈球菌Someanaerobicbacteria:Linezolid抗菌譜Gram-positivemic第三節(jié)其它類抗菌藥二、異喹啉類鹽酸小檗堿，為黃連和三顆針等植物的抗菌成分黃連素。小檗堿可以三中形式存在：季銨堿式、醇式和醛式，季銨堿式最穩(wěn)定，親水性強，生物利用度低。臨床常用于由痢疾桿菌、葡萄球菌以及鏈球菌引起的痢疾及胃腸炎，也可用于眼結膜炎，化膿性中耳炎。鹽酸小檗堿抗菌活性強、毒性低、副作用小，應用廣泛，且具有阻斷α受體和抗心率失常的作用。第三節(jié)其它類抗菌藥二、異喹啉類鹽酸小檗堿，為黃連和三顆針等第三節(jié)其它類抗菌藥三、硝基呋喃類呋喃唑酮呋喃妥因作用于生物的酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝。其中呋喃妥因在體內吸收和消除速度很快，在尿中濃度高，主要治療敏感菌所致的尿路感染，臨床用于治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿道感染，如膀胱炎、腎盂腎炎和尿道炎等。第三節(jié)其它類抗菌藥三、硝基呋喃類呋喃唑酮呋喃妥因作用于生物第三節(jié)其它類抗菌藥四、硝基咪唑類甲硝唑替硝唑甲硝唑水溶性低，替硝唑是甲硝唑的羥基用乙磺?；〈念愃莆?，水溶性大，口服吸收好，耐受性低，副作用輕。第三節(jié)其它類抗菌藥四、硝基咪唑類甲硝唑替硝唑甲硝唑水溶性低第三節(jié)其它類抗菌藥甲硝唑Metronidazole化學名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇甲硝唑具有堿性，加硫酸溶解后，加三硝基苯酚，即生成鹽類黃色沉淀。甲硝唑為最常用的抗滴蟲病及抗阿米巴病藥物，口服吸收好，生物利用度高，作用強，毒性小。對大多數(shù)厭氧菌有抑制作用，可用于厭氧菌引起的系統(tǒng)和局部感染，如婦科、手術創(chuàng)口、皮膚軟組織、肺等部位的感染和敗血癥以及幽門螺旋桿菌感染的治療。第三節(jié)其它類抗菌藥甲硝唑Metronidazol1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5抗真菌藥喹諾酮類抗菌藥1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5第四節(jié)抗結核藥物第四節(jié)抗結核藥物第四節(jié)抗結核藥物結核菌主要通過呼吸道傳播。傳染源主要是帶菌的肺結核病人的痰。傳染的次要途徑是經消化道進入體內。結核病是古老的傳染病之一，由結核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身多個器官，但以肺結核最為常見。結核桿菌為具有特殊細胞壁的耐酸桿菌，細胞上富有類脂，有高度的親水性，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。結核桿菌生長周期長，所需用藥周期長，因而抗結核藥物易產生耐藥性。第四節(jié)抗結核藥物結核菌主要通過呼吸道傳播。傳染源主要是帶菌第四節(jié)抗結核藥物第四節(jié)抗結核藥物分枝桿菌

形態(tài)與染色細長、微彎的桿菌，無芽孢和鞭毛。革蘭氏陽性菌，細胞壁有特殊的糖脂。不易著色，而抗酸染色為紅色。糖脂成份有效地刺激哺乳動物的免疫系統(tǒng)，分枝桿菌因此被制成免疫佐劑得到普遍應用。分枝桿菌形態(tài)與染色菌體的化學成分：結核桿菌細胞壁含有脂質、多糖和蛋白質復合物

（1）脂質：結核桿菌含大量脂質，主要有磷脂、脂肪酸和蠟質，三種成分都與蛋白質、多糖形成復合物。

（2）蛋白質：結核桿菌含有多種蛋白質成分。結核菌素就是其中之一。

（3）多糖

運用：弗氏佐劑、結核菌素試驗菌體的化學成分：運用：弗氏佐劑、結核菌素試驗抵抗力四不怕干燥酸（3%HCl或6%H2SO4)或堿（4%NaOH)有抵抗力堿性染料磺胺類、青霉素等抗生素四怕乙醇濕熱紫外線抗癆藥物（鏈霉素、異煙肼、利福平等）抵抗力四不怕四怕變異性形態(tài)結構變異：異煙肼誘導產生結核桿菌的L型：胞壁消失，呈多型性。毒力變異：卡介苗(BCG)：Calmette和Guérin將牛分枝桿菌經13年230次傳代而獲得的減毒活疫苗株耐藥性變異：耐異煙肼及其他抗結核藥物的結核菌株日益增多變異性形態(tài)結構變異：致病性致病特點：細胞內寄生和形成局部病灶細菌主要通過呼吸道侵入機體肺泡，被巨噬細胞吞噬但不被消化降解，并在其內繁殖形成病灶，產生干酪樣壞死。壞死灶被吞噬細胞、T細胞和B細胞等包圍形成結核結節(jié)。免疫力低下者此局限性病灶可能破潰，菌體排入支氣管，隨痰咳出體外；或病灶液化，擴散進入血流及其他器官，造成機體死亡。對于免疫正常者，局限性病灶在活化的巨噬細胞作用下其內細菌停止生長，病灶鈣化而痊愈。致病性致病特點：細胞內寄生和形成局部病灶細菌主要通過Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件

結核病的的疫情與現(xiàn)狀全球形勢嚴峻WHO2009年全球結核病控制報告顯示，全球現(xiàn)有結核病患者1370萬，每年發(fā)病人數(shù)為927萬，每年死亡人數(shù)177萬。結核病仍為單一病原菌引起疾病死因的第一位。目前全球有1/3人口即17億人感染了結核病,每1秒鐘就有1人受感染。發(fā)病人數(shù)占前五位的國家分別為印度、中國、印度尼西亞、尼日利亞、南非。結核病的的疫情與現(xiàn)狀全球形勢嚴峻感染人數(shù)多：全國結核分枝桿菌感染率44.5%,感染人數(shù)約5.5億?；疾∪藬?shù)多：有活動性肺結核患者約450萬，其中傳染性肺結核患者約150萬。新發(fā)患者多：全國每年新發(fā)生活動性肺結核患者約145萬，其中傳染性肺結核患者約65萬。死亡人數(shù)多：全國每年約有13萬人死于結核病。青壯年患病和死亡多：占結核病死亡總人數(shù)的48%。農村患者多：全國約80%的結核病患者在農村，且主要中西部地區(qū)。耐藥患者多：全國結核病耐藥率高達28%。

結核病的的疫情與現(xiàn)狀中國形勢（七“多”）感染人數(shù)多：全國結核分枝桿菌感染率44.5%,感染人數(shù)約5.第四節(jié)抗結核藥物目前，世界衛(wèi)生組織已經宣布，全世界已處于結核病緊急狀態(tài)。影響結核病疫情的原因大量耐藥菌株的出現(xiàn)；TB與HIV雙重感染；大量人口的流動；政府投入的減少。第四節(jié)抗結核藥物目前，世界衛(wèi)生組織已經宣布，全世界已處于結艾滋病毒和結核艾滋病毒和結核并存是致命的，各自會加速對方的發(fā)展。耐藥結核現(xiàn)在，在調查的每一個國家中都記載了對單一藥物具有耐藥性的菌株；甚至已出現(xiàn)了對所有主要的抗結核藥物具有耐藥性的結核菌株。耐藥結核是由于不能堅持治療或只做部分治療引起的。艾滋病毒和結核耐藥結核第四節(jié)抗結核藥物結核病的流行病學特征歷史上，肺結核是傳染病的第一大殺手；在上世紀50-60年代發(fā)現(xiàn)抗結核藥物后，結核病得到了有效的控制；然而自1985年以來，全球結核病疫情呈逐漸上升趨勢，再次成為世界嚴重公共衛(wèi)生問題。第四節(jié)抗結核藥物結核病的流行病學特征歷史上，肺結核是傳染病Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件第四節(jié)抗結核藥物抗結核的藥物根據(jù)其化學結構可分為兩類抗生素類抗結核藥物合成抗結核藥物一、抗生素類抗結核藥物氨基糖苷類抗生素；大環(huán)內酰胺類抗生素；其它類抗結核抗生素。第四節(jié)抗結核藥物抗結核的藥物根據(jù)其化學結構可分為兩類抗生素第四節(jié)抗結核藥物氨基糖苷類抗生素具有抗結核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素(streptomycin)和卡那霉素(kanamycin)。鏈霉素和卡那霉素具有同樣的缺點，即易產生耐藥性，對第八對腦神經有損害，引起永久性耳聾，對腎臟也有毒性。鏈霉素(streptomycin)卡那霉素(kanamycin)第四節(jié)抗結核藥物氨基糖苷類抗生素具有抗結核作用的氨基糖苷類第四節(jié)抗結核藥物氨基糖苷類抗生素N-甲基葡萄糖胺鏈霉糖鏈霉胍①鏈霉素的結構式第四節(jié)抗結核藥物氨基糖苷類抗生素N-甲基葡萄糖胺鏈霉糖鏈霉第四節(jié)抗結核藥物②鏈霉素的抗結核機理鏈霉素能與原核生物的核蛋白體小亞基結合，改變其構象，使RNA在翻譯過程中出錯，合成無功能的蛋白，從而抑制分支桿菌正常蛋白質的合成。③鏈霉素的結構修飾結構修飾范圍較小，未發(fā)現(xiàn)抗結核活性高的衍生物。第四節(jié)抗結核藥物②鏈霉素的抗結核機理鏈霉素能與原核生物的核對鏈酶糖部分結構修飾

將醛基還原為羥基得到雙氫鏈霉素(Dihydrostreptomycin)，其抗結核活性與鏈霉素相似，但耳聾的毒性則非常大。將醛基氧化為羧基或轉換為烯夫堿衍生物，都為失活衍生物.將鏈酶糖的甲基氧化為甲烯醇羥基，雖為活性物但與Streptomycin比較無優(yōu)點可言。對葡萄糖胺部分的胺甲基進行修飾，無論是去甲基還是用大的烴基取代甲基都降低其活性，將鏈酶胍部分的胍基從分子中移去或進行結構修飾都降低抗結核活性。對鏈酶糖部分結構修飾將醛基還原為羥基得到雙氫鏈霉素(Dih第四節(jié)抗結核藥物④鏈霉素的應用鏈霉素對結核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結核病，特別對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核有很好的療效；對尿道感染、腸道感染以及敗血癥等也有效；易產生耐藥性，應與其他抗結核藥物聯(lián)用。對第八對腦神經有損害，對腎臟也有毒性。第四節(jié)抗結核藥物④鏈霉素的應用鏈霉素對結核桿菌的抗菌作用很第四節(jié)抗結核藥物大環(huán)內酰胺類抗生素代表藥物為利福霉素(rifamycins)，是由鏈絲菌發(fā)酵產生的一類抗生素。RR1利福霉素SV利福平利福定利福噴汀第四節(jié)抗結核藥物大環(huán)內酰胺類抗生素代表藥物為利福霉素(ri第四節(jié)抗結核藥物利福平能抑制分支桿菌的RNA聚合酶(DDRP)，DDRP的抑制導致阻斷RNA合成中的鏈起始，從而導致RNA合成的抑制。隨著RNA聚合酶在DNA上移動，RNA被合成并從DNA上離去利福平與RNA聚合酶結合，使后者失活，從而阻止RNA的合成①利福霉素類抗生素的作用機制第四節(jié)抗結核藥物利福平能抑制分支桿菌的RNA聚合酶(DDR利福霉素類抗生素能與分支桿菌的依賴DNA的RNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)的β-亞單位結合，形成穩(wěn)定的復合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始,導致RNA合成的抑制。利福霉素萘核π-π鍵合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上DDRP是一個含有兩個鋅原子的酶。利福霉素C-1和C-8上氧原子與酶分子中鋅原子螯合，增加了利福霉素對DDRP的結合力，在利福霉素分子中的C-21和C-23上的氧和DDRP形成較強的氫鍵，也增加了利福霉素對DDRP的結合。這種結合導致了RNA合成的抑制。細菌對此類抗生素可迅速產生耐藥性，RNA多聚酶β-亞單位rpoB基因發(fā)生突變后，利福霉素不能與RNA聚合酶結合，是產生耐藥性的原因①利福霉素類抗生素的作用機制利福霉素類抗生素能與分支桿菌的依賴DNA的RNA聚合酶(D第四節(jié)抗結核藥物②利福霉素的構效關系利福霉素的1、8、21、23位應存在游離的羥基；這些游離的羥基共平面，便于與受體結合；21、23位羥基乙?；鬅o活性；大環(huán)開環(huán)或雙鍵被還原后，失去活性或活性降低；C3上引入不同的取代基，如亞氨基、肟、腙等，透過細菌細胞壁的通透性增加，使抗菌活性增加。第四節(jié)抗結核藥物②利福霉素的構效關系利福霉素的1、8、21Rifamycins進行結構改造RifamycinsSV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗結核活性比Rifamycins高32倍，但其耐藥性出現(xiàn)較快。FromGoogleRifamycins進行結構改造RifamycinsSV與利福定為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，其的抗菌譜與Rifampin相似，對結核桿菌和麻風桿菌有良好的抗菌活性。當其用量僅為Rifampin的1/3時，可獲得近似于或高于Rifampin的療效，而且與Rifampin相比口服吸收好，毒性低。FromGoogle利福定為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，F(xiàn)romGoogleRifapentine為Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與Rifampin相似，但其抗結核桿菌作用比Rifampin強2-10倍。FromGoogleRifapentine為Rifampi第四節(jié)抗結核藥物利福平3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素別名甲哌利福霉素。①結構式及命名②利福平的理化性質酸堿性還原性酸性分解利福平第四節(jié)抗結核藥物利福平3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨第四節(jié)抗結核藥物利福平a.酸堿性由于酚羥基的存在，使得化合物具有酸性；另外，由于哌嗪部分的存在，化合物具有堿性。b.還原性在堿性條件下，酚羥基易被氧化為醌。c.酸性分解醛縮氨基哌嗪在強酸中易分解，故本品的酸度應在pH4~6.5的范圍內。第四節(jié)抗結核藥物利福平a.酸堿性由于酚羥基的存在，使得化第四節(jié)抗結核藥物③利福平的代謝3-甲?；Ｃ顾豐V去乙酰基利福平第四節(jié)抗結核藥物③利福平的代謝3-甲?；Ｃ顾豐V去乙酰第四節(jié)抗結核藥物其它抗結核抗生素包括環(huán)絲氨酸、紫霉素和卷曲霉素。絲氨酸是從鏈霉菌中分離出來的二線抗結核藥物；d-丙氨酸是細菌細胞壁中肽聚糖的重要成分，而絲氨酸是d-丙氨酸的剛性類似物，可競爭性的抑制d-丙氨酸與d-丙氨酸消旋酶及d-丙氨酸連接酶結合，干擾肽聚糖的合成。細菌細胞壁主要結構成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重復交替聯(lián)結而成。胞漿內粘肽前體的形成可被環(huán)絲氨酸所阻礙，環(huán)絲氨酸通過抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶可阻礙N-乙酰胞壁酸五肽的形成。第四節(jié)抗結核藥物其它抗結核抗生素包括環(huán)絲氨酸、紫霉素和卷曲第四節(jié)抗結核藥物二、合成抗結核藥1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌的呼吸，從抗代謝學說出發(fā)，1946年發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸鈉對結核桿菌有選擇性的抑制作用。由于結核桿菌的耐藥性和嚴重的胃腸道反應，目前僅作二線抗結核藥使用。第四節(jié)抗結核藥物二、合成抗結核藥1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙肼乙酰化,增加異煙肼在血漿中水平,對于乙?；俣瓤斓牟∪?具有實用價值★將兩者制成復合物用于臨床帕司煙肼(pasiniazid)帕司煙肼(pasiniazid)★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙帕司煙肼(pas第四節(jié)抗結核藥物后來發(fā)現(xiàn)的異煙肼，是抗結核的首選藥物之一。有些異煙肼的衍生物也具有抗結核的作用。①異煙肼與醛縮合生成腙，如異煙腙和葡煙腙具有和異煙肼相似的抗結核作用，毒性略低，不損害肝功能。異煙腙葡煙腙第四節(jié)抗結核藥物后來發(fā)現(xiàn)的異煙肼，是抗結核的首選藥物之一。第四節(jié)抗結核藥物R3=H，具有抗結核活性；R3=烷基、芳烷基，不具有抗結核活性；R1,

R2=H、烷基、芳烷基，具有抗結核活性。②有些N2取代的衍生物也具有抗結核活性。所有的異煙肼衍生物抗結核活性都低于異煙肼。第四節(jié)抗結核藥物R3=H，具有抗結核活性；②有些N2取代的第四節(jié)抗結核藥物隨機篩選得到的藥物鹽酸乙胺丁醇，藥用右旋體。優(yōu)化無效。吡嗪酰胺是煙酰胺的抗代謝物，干擾二氫尿嘧啶脫氫酶的合成，由于其在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，為一線抗結核藥物。煙酰胺生物電子等排體吡嗪酰胺第四節(jié)抗結核藥物隨機篩選得到的藥物鹽酸乙胺丁醇，藥用右旋體煙酰胺（Nicotinamide，nicotinicacidamide）是煙酸（維生素B3）的酰胺。煙酰胺是一種水溶性維生素且是維生素B族中的一員。煙酸可以在活體內被轉變?yōu)闊燉０?，盡管這兩種化合物都具有維生素效應，但煙酰胺較煙酸的藥理學與毒性要小，這些效應會在煙酸的轉變過程中產生。在細胞中，煙酸被用于合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP），而對于煙酰胺來說轉變途徑與煙酸的途徑非常相似。NAD+與NADP+是多種酶促氧化還原反應的輔酶。煙酸又名維生素PP，是輔酶I和輔酶II的組成部分，是許多脫氫酶的輔酶。----維基百科煙酰胺（Nicotinamide，nicotinicaci第四節(jié)抗結核藥物喹諾酮抗菌藥物具有廣譜作用，其中一些藥物具有較高的抗結核桿菌作用和較低的副作用。C1為環(huán)丙基取代；C6和C8位氟原子取代，C8位也可為甲氧基取代；C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。司帕沙星莫西沙星第四節(jié)抗結核藥物喹諾酮抗菌藥物具有廣譜作用，其中一些藥物具第四節(jié)抗結核藥物乙硫異煙胺和丙硫異煙胺是二線抗結核藥物。第四節(jié)抗結核藥物乙硫異煙胺和丙硫異煙胺是二線抗結核藥物。異煙肼合成抗結核藥物——異煙肼結構式和化學名：化學名：4-吡啶甲酰肼。別名雷米封(rimifon)異煙肼的N2取代的衍生物具有抗結核活性，而N1取代衍生物則無抗結核活性。所有的Isoniazid衍生物其抗結核活性低于Isoniazid。異煙腙(Ftivazide)葡煙腙(Glyconiazide)異煙肼合成抗結核藥物——異煙肼結構式和化學名：異煙肼的N2取第四節(jié)抗結核藥物在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色。在pH7.5時，生成兩分子螯合物。微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時，應避免應避免與金屬器皿接觸；遇光、重金屬、溫度以及pH等因素的影響變質后，會分解出游離肼，使毒性增大，不可藥用。與金屬離子絡合：異煙肼可以和銅離子、鐵離子和鋅離子等金屬離子配位結合異煙肼的性質第四節(jié)抗結核藥物在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色。在p第四節(jié)抗結核藥物在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，分解產生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰肼。含有肼的結構，具有還原性，弱氧化劑溴、碘、溴酸鉀甚至硝酸銀在酸性條件下可將之氧化。第四節(jié)抗結核藥物在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，分第四節(jié)抗結核藥物異煙肼口服后吸收迅速；應空腹服用，食物和各種耐酸藥物，可干擾或延誤其吸收異煙肼的服用④異煙肼的合成第四節(jié)抗結核藥物異煙肼口服后吸收迅速；異煙肼的服用④異煙鹽酸乙胺丁醇(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽(2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanolhydrochloride)含有兩個構型相同的手性碳，有三個旋光異構體，右旋體活性最好，是內消旋體的12倍，是左旋體的200-500倍。通過抑制阿拉伯糖基轉移酶的活性，影響分支桿菌細胞壁的合成，當阿拉伯糖基轉移酶過度表達時，會引起耐藥性。合成抗結核藥物——鹽酸乙胺丁醇鹽酸乙胺丁醇(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙作用機理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為影響分枝桿菌細胞壁的合成。分枝桿菌屬是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(ArabinofuranoseandGalactose,AG)組成外封的細胞壁，半乳糖被共價鍵結合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan，LAM)的構架中，抑制阿拉伯糖基轉移酶（Arabinosyltransferase）,Ethambutolhydrochloride模擬前體β-D-阿拉伯呋喃糖基-1-單磷?；锂愇於┐迹é?D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol），導致AG和LAM的合成受阻。作用機理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為影響分枝桿菌細胞壁乙胺丁醇作用機理特點：右旋體活性最好，是內消旋體的12倍，是左旋體的200-500倍；相對穩(wěn)定；與金屬絡合（硫酸銅）乙胺丁醇作用機理特點：1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5抗真菌藥喹諾酮類抗菌藥1234磺胺類藥物及抗菌增效劑其它類抗菌藥抗結核藥內容提要5第五節(jié)抗真菌藥物真菌在自然界是大量存在的，存在于土壤、動植物尸體中。真菌感染為一種常見疾病，可分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜以及皮下組織的，稱為淺表層感染；侵害人體的粘膜深處、內臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨骼等為深部感染。須癬毛癬菌許蘭毛癬菌第五節(jié)抗真菌藥物真菌在自然界是大量存在的，存在于土壤、動植第五節(jié)抗真菌藥物淺表層真菌感染淺表層真菌感染是一種常見?。痪幼…h(huán)境差、氣候潮濕；衛(wèi)生習慣不好，生活質量低下的人群更易發(fā)生該病。深部臟器的真菌感染目前，深部臟器的真菌感染發(fā)病率越來越高，也越來越嚴重?？股氐拇罅渴褂煤蜑E用，造成菌群失調；免疫抑制劑的大量使用，尤其是在風濕疾病、器官移植上的使用；白血病、艾滋病等嚴重的疾病摧毀人體的免疫能力?？拐婢幩幬锏难芯亢烷_發(fā)越來越得到重視。第五節(jié)抗真菌藥物淺表層真菌感染淺表層真菌感染是一種常見病；如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等繼發(fā)性：真菌分類如花斑癬、甲真菌病、念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件麥角甾醇是真菌細胞膜的重要結構組成成分,在真菌生活中起重要作用.一些不同類型的化合物通過作用于真菌麥角甾醇生物合成途徑中不同環(huán)節(jié)的酶,干擾真菌麥角甾醇生物合成,發(fā)揮抗真菌作用.麥角甾醇是真菌細胞膜的重要結構組成成分,在真菌生活中起重要作第五節(jié)抗真菌藥物一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素，至今已發(fā)現(xiàn)放線菌產生的60多種多烯類抗生素。結構特點：分子內含有親脂大環(huán)內酯環(huán)；大環(huán)內酯環(huán)含有4-7個共軛雙鍵的發(fā)色團；大環(huán)內酯環(huán)上連有氨基糖。代表藥物有制霉菌素A1(nystatinA1)，那他霉素(natamycin)，兩性霉素B(amphotericinB)，哈霉素(hamycin)，曲古霉素(trichomycin)。第五節(jié)抗真菌藥物一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物作用于真菌第五節(jié)抗真菌藥物制霉素A1那他霉素第五節(jié)抗真菌藥物制霉素A1那他霉素第五節(jié)抗真菌藥物作用于真菌膜上麥角甾醇的代表藥物——兩性霉素B①兩性霉素B的來源兩性霉素B屬七烯類抗生素，是結節(jié)鏈絲菌的發(fā)酵產物。為最重要的廣譜抗真菌藥物之一，目前仍是治療多種深部真菌病的首選藥物。第五節(jié)抗真菌藥物作用于真菌膜上麥角甾醇的代表藥物——兩性霉第五節(jié)抗真菌藥物③作用機理這類藥物通過與真菌細胞膜上的麥角甾醇結合，使細胞膜上形成微孔，改變膜的通透性，從而引起細胞內物質的外滲，導致真菌死亡。對真菌細胞膜通透性的影響還會導致一些藥物易于進入細胞而產生協(xié)同作用。②穩(wěn)定性本品在pH4~10時穩(wěn)定，對光和熱不穩(wěn)定。121℃加熱5

min就會失活，在水溶液中10℃下可保存7天左右，-4℃時可在血清中保存8-9個月。第五節(jié)抗真菌藥物③作用機理這類藥物通過與真菌細胞膜上的麥角第五節(jié)抗真菌藥物④兩性霉素B的應用及毒副作用兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定，僅能靜脈滴注；該藥物的副作用較多，寒顫、高熱、惡心、嘔吐等。其中最嚴重的不良反應是低血鉀和末梢管狀酸中毒；較少用于治療皮膚真菌感染，主要用于治療由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鵝口瘡和食管炎，由新型隱球菌引起的艾滋病患者的腦膜炎。

第五節(jié)抗真菌藥物④兩性霉素B的應用及毒副作用兩性霉素B口服第五節(jié)抗真菌藥物二、麥角甾醇生物合成抑制劑——唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物始于20世紀60年代末，第一個藥物為克霉唑，具有良好的抗真菌活性?？嗣惯蜻淇颠虻膯柺?，進一步奠定了此類結構的抗真菌藥物的地位。咪康唑“達克寧”的主要成分第五節(jié)抗真菌藥物二、麥角甾醇生物合成抑制劑——唑類抗真菌藥第五節(jié)抗真菌藥物唑類抗真菌藥物不僅可以治療淺表性真菌感染，而且還可以口服治療全身性真菌感染；唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染的藥物；該類藥物代謝穩(wěn)定，既可口服又可以注射；對淺部真菌和深部真菌都具有療效。根據(jù)化學結構的不同，唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類結構。益康唑(econazole)氟康唑(fluconazole)第五節(jié)抗真菌藥物唑類抗真菌藥物不僅可以治療淺表性真菌感染，Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件Nankai抗菌藥與抗真菌藥課件第五節(jié)抗真菌藥物唑類抗真菌藥的作用機理羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角甾醇唑類抗真菌藥物的作用部位唑類藥物抑制真菌細胞色素P-450酶系，例如：唑類藥物可以抑制甾醇14α-脫甲基酶，導致14-甲基化甾醇的積累，真菌細胞的膜通透性發(fā)生變化，從而使真菌細胞死亡。由于人體中也存在P-450酶系，所以這類藥物存在一定的肝腎毒性。第五節(jié)抗真菌藥物唑類抗真菌藥的作用機理羊毛甾醇14-去甲基第五節(jié)抗真菌藥物唑類抗真菌藥的構效關系分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當被其他