指南與共識膽囊癌診斷和治療指南(2015版)

..指南與共識

|膽囊癌診斷和治療指南<2015版>——中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組通信董家鴻中華消化外科雜志2015年11月第14卷第11期881-890頁摘

要為規(guī)范膽囊癌的診斷和治療,中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組基于循證醫(yī)學(xué)原則,從膽囊癌的主要流行病學(xué)危險因素及病因?膽囊癌的TNM分期?病理學(xué)類型?診斷依據(jù)?術(shù)前和術(shù)中評估?治療原則與方法?隨訪等方面進(jìn)行了全面論證?強(qiáng)調(diào)術(shù)前應(yīng)根據(jù)多排螺旋CT和<或>MRI等影像學(xué)檢查結(jié)合肝功能狀態(tài)評估對膽囊癌的分期及可切除性做出判斷;術(shù)中需結(jié)合快速冷凍切片病理學(xué)檢查?淋巴結(jié)活組織檢查<13a組?16組>再次進(jìn)行膽囊癌TNM分期,以指導(dǎo)治療方式的選擇;并建立基于T分期選擇肝切除范圍?基于淋巴結(jié)活組織檢查選擇淋巴結(jié)清掃范圍,基于膽囊管切緣病理學(xué)選擇肝外膽管切除范圍的膽囊癌根治性手術(shù)原則?關(guān)

鍵

詞膽囊腫瘤;診斷;治療;指南膽囊癌是指發(fā)生于膽囊<包括膽囊底部?體部?頸部以及膽囊管>的惡性腫瘤?我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道腫瘤發(fā)病率第6位,患者5年總生存率僅為5%[1-3]?膽囊癌療效的提高主要取決于對其主要高危因素的認(rèn)識,準(zhǔn)確的臨床分期和根治性手術(shù)切除方法的應(yīng)用?由于長期缺乏符合我國國情的診斷和治療規(guī)范,目前對于膽囊癌診斷和治療方法的認(rèn)識和應(yīng)用仍較為混亂?為此,中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組基于循證醫(yī)學(xué)原則,通過深入論證制訂了本指南,旨在為實現(xiàn)我國膽囊癌診斷和治療過程的規(guī)范化?標(biāo)準(zhǔn)化提供指導(dǎo)性意見?本指南中參考文獻(xiàn)及引用數(shù)據(jù)符合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量等級分類標(biāo)準(zhǔn)[4-5],其等級由高到低分為:Ⅰ級:證據(jù)來自系統(tǒng)綜述或Meta分析;Ⅱ級:證據(jù)來自1個或多個隨機(jī)對照試驗結(jié)果;Ⅲ級:證據(jù)來自前瞻性非隨機(jī)對照試驗結(jié)果;Ⅳ級:證據(jù)來自回顧性流行病學(xué)研究<隊列研究和病例對照研究結(jié)果>;Ⅴ級:描述性研究結(jié)果<病例報道和病例系列研究>;Ⅵ級:基于病例資料的專家個人意見和討論意見?本指南中診斷和治療策略的推薦等級相應(yīng)分為:A級:強(qiáng)烈推薦,高級別<Ⅰ?Ⅱ級>證據(jù)支持;B級:推薦,中等級別<Ⅲ?Ⅳ級>證據(jù)支持;C1級:考慮推薦,低級別<Ⅴ?Ⅵ級>證據(jù)支持;C2級:不推薦,低級別<Ⅴ?Ⅵ級>證據(jù)反對;D級:強(qiáng)烈反對,高級別<Ⅰ?Ⅱ級>證據(jù)反對?1主要流行病學(xué)危險因素及病因1.1膽囊結(jié)石

約85%的膽囊癌患者合并膽囊結(jié)石[1]?膽囊結(jié)石患者患膽囊癌的風(fēng)險是無膽囊結(jié)石人群的13.7倍,在膽囊結(jié)石患者中,單個結(jié)石直徑>3cm者患膽囊癌的風(fēng)險是直徑<1cm者的10倍[3]?1.2膽囊慢性炎癥

膽囊組織慢性炎癥與膽囊腫瘤關(guān)系密切?膽囊慢性炎癥伴有黏膜腺體內(nèi)的不均勻鈣化?點(diǎn)狀鈣化或多個細(xì)小鈣化被認(rèn)為是癌前病變?膽囊壁因鈣化而形成質(zhì)硬?易碎和呈淡藍(lán)色的瓷性膽囊,約25%瓷性膽囊與膽囊癌高度相關(guān)[1,6-7]?1.3膽囊息肉

近5%的成年人患有膽囊息肉樣病變,但多數(shù)為假性息肉,無癌變可能,具體包括:由載脂泡沫狀巨噬細(xì)胞構(gòu)成的膽固醇性息肉<膽固醇沉積癥>,約占60%;膽囊腺肌癥;由肉芽組織或纖維組織構(gòu)成的增生黏膜或炎性息肉,約占10%?膽囊息肉具有惡變傾向的特征如下:<1>息肉直徑≥10mm<約1/4發(fā)生惡變>;<2>息肉直徑<10mm合并膽囊結(jié)石?膽囊炎;<3>單發(fā)息肉或無蒂息肉,且迅速增大者<增長速度>3mm/6個月>?年齡>50歲膽囊息肉患者,惡變傾向增高,需動態(tài)觀察[1,8-9]?1.4胰膽管匯合異常

胰膽管匯合異常是一種先天性畸形,胰管在十二指腸壁外匯合入膽總管,喪失Oddi括約肌控制功能,胰液逆流入膽囊,引起黏膜惡變,在組織學(xué)上多表現(xiàn)為乳頭狀癌?約10%的膽囊癌患者合并胰膽管匯合異常[1,8,10]?1.5遺傳學(xué)

遺傳因素是膽囊癌的常見危險因素,有膽囊癌家族史者,其發(fā)病風(fēng)險增加?基因遺傳背景占膽囊結(jié)石總發(fā)病風(fēng)險的5%~25%,有膽囊結(jié)石家族史者,膽囊癌發(fā)病風(fēng)險亦增加[1,11]?1.6膽道系統(tǒng)感染

慢性細(xì)菌性膽管炎明顯增加了膽管黏膜上皮組織惡變的風(fēng)險?常見的致病菌是沙門氏菌<如傷寒沙門氏菌?副傷寒沙門氏菌>和幽門螺桿菌,傷寒帶菌者中膽囊癌患病率可增加12倍;幽門螺桿菌攜帶者的膽囊癌患病率增加6倍?其發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)菌誘導(dǎo)膽汁酸降解有關(guān)[1,12]?1.7肥胖癥和糖尿病

肥胖癥者[體質(zhì)量指數(shù)<BMI>>30kg/m2]可明顯增加膽囊癌發(fā)病率,其BMI每增加5kg/m2,女性患膽囊癌風(fēng)險增加1.59倍,男性增加1.09倍?肥胖癥引起的代謝綜合征可增加患膽囊癌的風(fēng)險,如糖尿病是形成結(jié)石的危險因素,糖尿病與結(jié)石協(xié)同促進(jìn)膽囊癌的發(fā)生[1]?1.8年齡和性別

膽囊癌發(fā)病率隨年齡增加呈上升趨勢,20~49歲發(fā)病率為0.16/10萬;50~64歲為1.47/10萬;65~74歲為4.91/10萬;>75歲為8.69/10萬?此外,女性發(fā)病率較男性高2~6倍[1]?推薦1:為了預(yù)防膽囊癌的發(fā)生,出現(xiàn)下列危險因素時應(yīng)考慮行膽囊切除術(shù),且膽囊標(biāo)本應(yīng)廣泛取材進(jìn)行病理學(xué)檢查:<1>直徑>3cm的膽囊結(jié)石;<2>合并有膽囊壁不均勻鈣化?點(diǎn)狀鈣化或多個細(xì)小鈣化的膽囊炎以及瓷性膽囊;<3>膽囊息肉直徑≥10mm;膽囊息肉直徑<10mm合并膽囊結(jié)石?膽囊炎;單發(fā)或無蒂的息肉且迅速增大者<增長速度>3mm/6個月>;<4>合并膽囊結(jié)石?膽囊炎的膽囊腺肌癥;<5>胰膽管匯合異常合并膽囊占位性病變;<6>膽囊結(jié)石合并糖尿病?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

推薦2:出現(xiàn)下列情況時,建議間隔6~12個月行彩色多普勒超聲動態(tài)檢查膽囊:<1>膽囊息肉;<2>年齡超過50歲,特別是女性;<3>肥胖癥;<4>有膽石癥或膽囊癌家族史?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

2膽囊癌的TNM分期和病理學(xué)類型2.1膽囊癌的TNM分期

美國癌癥聯(lián)合委員會<AJCC>和國際抗癌聯(lián)盟<UICC>聯(lián)合發(fā)布的TNM分期在膽囊癌各種分期方法中應(yīng)用最廣泛<表1>[13-14]?其提供了膽囊癌臨床病理學(xué)診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),對膽囊癌的局部浸潤深度?鄰近臟器侵犯程度?門靜脈和肝動脈受累情況?淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理學(xué)因素給予了全面評估,有助于膽囊癌的可切除性評估?治療方法的選擇及預(yù)后判斷?T?N?M字母的含義分別為:

T———原發(fā)腫瘤

Tx:原發(fā)腫瘤情況無法評估?

T0:沒有證據(jù)證明存在原發(fā)腫瘤?

Tis:原位癌?

T1:腫瘤侵犯黏膜固有層或肌層?

T1a:腫瘤侵犯黏膜固有層?

T1b:腫瘤侵犯肌層?

T2:腫瘤侵犯肌層周圍結(jié)締組織,但未突破漿膜層或侵犯肝臟?

T3:腫瘤突破漿膜層<臟層腹膜>,和<或>直接侵犯肝臟,和<或>侵犯肝外1個相鄰的臟器或組織結(jié)構(gòu),例如:胃?十二指腸?結(jié)腸?胰腺?網(wǎng)膜或肝外膽管?

T4:腫瘤侵犯門靜脈主干,或肝動脈,或2個以上的肝外臟器或組織結(jié)構(gòu)?

N———區(qū)域淋巴結(jié)

Nx:區(qū)域淋巴結(jié)情況無法評估?

N0:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?

N1:膽囊管?膽總管?肝動脈?門靜脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?

N2:腹腔干周圍淋巴結(jié)?胰頭周圍淋巴結(jié)?腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)?腹主動脈周圍淋巴結(jié)等?

M———遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M0:沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?

M1:已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?2.2膽囊癌病理學(xué)類型

根據(jù)WHO20XX版膽囊癌病理學(xué)分型<表2>[14],最常見的病理學(xué)類型為腺癌?其他還包括:腺鱗癌?鱗癌?未分化癌,神經(jīng)內(nèi)分泌來源腫瘤及間葉組織來源腫瘤等?部分腫瘤雖屬良性病變,但其生物學(xué)行為介于良性和惡性之間,術(shù)后需密切隨訪?推薦3:膽囊癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)及病理學(xué)分型有助于治療方式的選擇和患者預(yù)后的判斷?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

3診斷依據(jù)

除了臨床表現(xiàn)<如右季肋區(qū)疼痛?包塊?黃疸等>和實驗室檢查以外,膽囊癌臨床診斷主要依賴影像學(xué)檢查?3.1彩色多普勒超聲檢查

彩色多普勒超聲檢查是篩查膽囊癌最常用方法,其表現(xiàn)為:<1>息肉型;<2>腫塊型;<3>厚壁型;<4>彌漫型[15]?3.2內(nèi)鏡超聲<EUS>檢查

EUS檢查經(jīng)十二指腸球部和降部直接掃描膽囊,可精確顯示膽囊腔內(nèi)乳頭狀高回聲或低回聲團(tuán)塊及其浸潤囊壁結(jié)構(gòu)和深度,以及肝臟?膽道受侵犯的情況[15]?3.3多排螺旋CT<MSCT>檢查

MSCT檢查準(zhǔn)確率為83.0%~93.3%,動態(tài)增強(qiáng)掃描可顯示腫塊或膽囊壁的強(qiáng)化,在延遲期達(dá)高峰,可顯示膽囊壁侵犯程度?毗鄰臟器受累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[16-17]?3.4磁共振成像<MRI>檢查

MRI檢查準(zhǔn)確率為84.9%~90.4%,動態(tài)增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)快進(jìn)慢出的特性,必要時可聯(lián)合血管成像及磁共振胰膽管成像<MRCP>檢查,可診斷腫瘤大小?肝臟侵犯程度?是否合并膽管擴(kuò)張?血管侵犯?腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[18]?3.5正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像<PET>檢查

PET檢查對膽囊癌靈敏度高,可發(fā)現(xiàn)膽囊癌早期病變,并可檢出直徑≤1.0cm的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移病灶[19-20]?推薦4:彩色多普勒超聲檢查常作為膽囊癌的首選篩查手段;MSCT和<或>MRI?EUS檢查可進(jìn)一步判斷腫瘤浸潤程度和肝臟?血管受累情況,以及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?PET檢查不推薦作為常規(guī)檢查方法,可作為補(bǔ)充診斷手段,有助于判斷局部和全身轉(zhuǎn)移病灶?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

4病情評估

膽囊癌病情評估包括T分期評估?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估?術(shù)中再次分期評估及可切除性評估,旨在為選擇合適的治療方法提供依據(jù)?4.1膽囊癌T分期評估

膽囊癌局部浸潤深度是決定手術(shù)方式的基礎(chǔ)?T1和T2期多為隱匿性膽囊癌,術(shù)前影像學(xué)分期較困難,其分期主要依靠術(shù)中快速冷凍切片病理學(xué)及術(shù)后病理學(xué)檢查;T3和T4期根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果可作出臨床分期?由于彩色多普勒超聲檢查易受腸道氣體干擾,對病灶及淋巴結(jié)情況顯示不清楚,術(shù)前臨床T分期主要依靠MSCT及MRI檢查?T3期腫瘤MSCT檢查顯示:膽囊漿膜層腫瘤結(jié)節(jié),其與鄰近器官之間的脂肪層消失,侵犯肝臟或一個鄰近器官[17,21];MRI檢查顯示:T1期反相位顯示膽囊外層低信號層破壞提示侵犯肝臟或一個鄰近器官[22-23]?T4期腫瘤MSCT及MRI檢查均顯示:腫瘤侵犯門靜脈或肝動脈主干,侵犯2個或2個以上的鄰近器官[17,21-23]?4.2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估

膽囊的淋巴回流首先沿膽總管旁淋巴結(jié)<12b組>向離肝方向回流,并與門靜脈后<12p組>和胰頭后上方<13a組>淋巴結(jié)匯合后流入腹主動脈旁<16組>淋巴結(jié)?現(xiàn)已明確13a組淋巴結(jié)系膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移第一站淋巴結(jié)和第二站淋巴結(jié)的分界點(diǎn),16組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分界點(diǎn)?

超聲檢查對肝門區(qū)?胰頭周圍及腹膜后的淋巴結(jié)顯示較好,但對腸系膜根部的淋巴結(jié)顯示不理想,CT?MRI檢查對各區(qū)域的淋巴結(jié)都可較好顯示?目前,從影像學(xué)角度判定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移常根據(jù)以下幾個方面:淋巴結(jié)的最短徑≥5mm;強(qiáng)化;融合分葉或毛刺狀;淋巴結(jié)內(nèi)部壞死等[17,22]?4.3術(shù)中再次分期評估

可根據(jù)術(shù)中超聲?快速冷凍切片?淋巴結(jié)活組織檢查或經(jīng)皮穿刺細(xì)胞學(xué)檢查?診斷性腹腔鏡探查對是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行評估,若病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不典型增生或懷疑有惡變者,需擴(kuò)大取材行病理學(xué)檢查以指導(dǎo)治療方式?術(shù)中應(yīng)常規(guī)行胰頭后上方<13a組>?腹主動脈旁<16組>淋巴結(jié)活組織檢查,以準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及決定淋巴結(jié)清掃范圍:<1>13a組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第一站淋巴結(jié)和第二站淋巴結(jié)的分界點(diǎn),其陽性提示第二站淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移;<2>16組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移的終點(diǎn),其陽性可作為放棄根治術(shù)的依據(jù)?術(shù)中為獲取腫瘤的精確分期,應(yīng)清掃至少6枚淋巴結(jié)?對于術(shù)前評估為T3期及以上膽囊癌,因容易發(fā)生腹膜?肝臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,可考慮先行腹腔鏡探查,以避免不必要的開腹手術(shù)?4.4膽囊癌可切除性判斷

應(yīng)根據(jù)患者一般狀況,肝臟和其他重要臟器功能及腫瘤分期等情況進(jìn)行綜合評估?根據(jù)MSCT及MRI影像學(xué)檢查結(jié)果對膽囊癌分期進(jìn)行評估?需要聯(lián)合大范圍肝切除者,術(shù)前應(yīng)量化評估肝功能儲備和肝臟體積,進(jìn)而確定患者必需功能性肝體積和安全肝切除量?合并黃疸者預(yù)留肝臟體積<futureliverremnant,FLR>需>40%,具體標(biāo)準(zhǔn)可參考《肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識<2011版>》[24],以及中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組和解放軍全軍肝膽外科專業(yè)委員會制訂的《肝門部膽管癌診斷和治療指南<2013版>》[25]?膽囊癌可根治切除的條件包括:<1>膽囊及鄰近臟器癌灶和區(qū)域性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可清除;<2>剩余肝臟功能可代償,且其脈管結(jié)構(gòu)完整性可保存或重建;<3>手術(shù)創(chuàng)傷患者可耐受?推薦5:經(jīng)臨床和超聲檢查懷疑膽囊癌的患者,應(yīng)常規(guī)行肝臟MSCT和<或>MRI檢查,以準(zhǔn)確評估腫瘤侵襲范圍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況?<推薦等級B級,證據(jù)等級Ⅲ級>

推薦6:膽囊癌術(shù)中應(yīng)常規(guī)行胰頭后上方<13a組>或腹主動脈旁<16組>淋巴結(jié)活組織檢查,以準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及決定淋巴結(jié)清掃范圍?<推薦等級B級,證據(jù)等級Ⅲ級>

推薦7:對于可能需聯(lián)合大范圍肝切除的患者,術(shù)前應(yīng)常規(guī)行預(yù)留肝臟結(jié)構(gòu)評估和預(yù)留肝臟體積量化評估,以準(zhǔn)確判斷患者的必需功能性肝體積和預(yù)留功能性肝體積?<推薦等級B級,證據(jù)等級Ⅲ級>

5膽囊癌的治療5.1外科治療原則

根治性手術(shù)是原發(fā)性膽囊癌患者獲得治愈可能的唯一方法[20,26]?膽囊癌的外科治療應(yīng)在具有豐富經(jīng)驗的膽道外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師的醫(yī)療中心內(nèi)完成?手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于膽囊癌的TNM分期[26-27]?5.1.1肝切除范圍:根據(jù)不同T分期的腫瘤入侵肝臟的途徑和范圍確定肝切除范圍,包括肝楔形<距膽囊床2cm>切除?肝S4b+S5切除?右半肝或右三肝切除?

<1>Tis或T1a期膽囊癌侵犯膽囊黏膜固有層?此期多為隱匿性膽囊癌,行單純膽囊切除術(shù)后5年生存率可達(dá)100%,不需再行肝切除術(shù)或二次手術(shù)[1,26-27]?

<2>T1b期膽囊癌侵犯膽囊肌層?由于膽囊床側(cè)膽囊沒有漿膜層,腫瘤細(xì)胞可通過膽囊靜脈回流入肝造成肝床微轉(zhuǎn)移?T1b期腫瘤肝床微轉(zhuǎn)移距離不超過16mm,故需行距膽囊床2cm以上的肝楔形切除術(shù)[28]?

<3>T2期膽囊癌侵犯膽囊肌層周圍結(jié)締組織,未突破漿膜層或未侵犯肝臟?此期膽囊癌細(xì)胞經(jīng)膽囊靜脈回流入肝范圍平均距膽囊床2~5cm,且至少有一個方向范圍>4cm,僅行肝楔形切除術(shù)不能達(dá)到R0切除,應(yīng)至少行肝S4b+S5切除術(shù)[29]?

<4>T3期膽囊癌突破膽囊漿膜層,和<或>直接侵犯肝臟,和<或>侵犯肝外1個相鄰的臟器或組織?此期膽囊癌侵犯肝實質(zhì)主要途徑包括:①直接浸潤至鄰近膽囊床附近的肝實質(zhì);②經(jīng)膽囊靜脈途徑進(jìn)入肝臟侵犯肝S4b和S5;③通過肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)經(jīng)肝門途徑沿淋巴管道和Glisson系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟?治療方法包括:①對于T3N0期肝床受累<2cm的膽囊癌,其侵犯肝臟僅有前2條途徑而無肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,行肝S4b+S5切除術(shù)即可達(dá)到R0切除[30];②對于肝床受累>2cm?腫瘤位于膽囊頸部?侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者<T3N1期>,提示癌細(xì)胞沿淋巴管道或Glisson系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至整個右半肝,需行右半肝或右三肝切除術(shù)?

<5>T4期膽囊癌侵犯門靜脈主干或肝動脈,或2個以上的肝外臟器或組織?有研究結(jié)果表明:T4期膽囊癌行擴(kuò)大根治術(shù),切除率為65.8%,手術(shù)組患者5年生存率為13.7%,其中聯(lián)合肝胰十二指腸切除術(shù)后5年生存率為17%;聯(lián)合門靜脈切除重建者1?3?5年生存率分別為48%?29%和6%;非手術(shù)組患者5年生存率為0,手術(shù)組預(yù)后明顯優(yōu)于非手術(shù)組<P<0.05>[31]?因而,本指南認(rèn)為:對T4N0~1M0期膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴(kuò)大根治術(shù)仍可能達(dá)到R0切除,能改善患者預(yù)后,肝切除范圍為右半肝或右三肝切除?淋巴結(jié)清掃范圍<根據(jù)淋巴結(jié)受累的路徑>:術(shù)中根據(jù)13a組和16組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果,選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)<12組?8組>清掃術(shù)或擴(kuò)大淋巴結(jié)<12組?8組?9組?13組>清掃術(shù)?<1>Tis期或T1a期膽囊癌無需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃?<2>T1b期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移首先累及膽囊三角淋巴結(jié)及沿膽總管分布的淋巴結(jié),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為15.7%,淋巴管浸潤率為18%,故需行淋巴結(jié)清掃[29]?T1b期膽囊癌有可能出現(xiàn)胰頭后上方<13a組>淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[30]?因此,術(shù)中常規(guī)行13a組淋巴結(jié)活組織檢查,13a組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陰性,行肝十二指腸韌帶<12組>和肝動脈<8組>淋巴結(jié)清掃;13a組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陽性,行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃,包括肝十二指腸韌帶<12組>?肝動脈<8組>?胰頭周圍<13組>和腹腔干周圍<9組>淋巴結(jié)?

<3>T2期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)46%,比較淋巴結(jié)清掃組和未清掃組患者5年生存率分別為50%和10%<P<0.05>,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,故需行淋巴結(jié)清掃[32]?術(shù)中根據(jù)13a組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果決定是否行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)?<4>T3期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率如下:膽總管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54%?膽囊管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為38%?第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19%~29%?更遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<5%[30]?淋巴結(jié)檢查陰性者術(shù)后5年生存率高達(dá)80%,淋巴結(jié)檢查陽性者5年生存率僅為34%[30]?故多數(shù)學(xué)者主張行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃?而16組淋巴結(jié)陽性患者行擴(kuò)大根治性手術(shù),其中位生存時間無明顯延長?因此,16組淋巴結(jié)陽性視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移<M1期>,失去根治意義,不建議行手術(shù)治療?

<5>T4期膽囊癌,如術(shù)中16組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陽性,視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移<M1期>,不行手術(shù)治療;若檢查結(jié)果為陰性,且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)仍有望達(dá)到R0切除,改善患者預(yù)后?因此,可根據(jù)患者情況行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)?肝外膽管處理:術(shù)中根據(jù)膽囊管切緣活組織檢查結(jié)果,陽性需聯(lián)合肝外膽管切除,范圍從胰頭后上方至第一肝門部,行膽管空腸Roux-en-Y吻合?

<1>Tis期或T1a期膽囊癌:單純膽囊切除即可達(dá)R0切除?

<2>T1b期膽囊癌:膽囊管切緣活組織檢查結(jié)果為陰性,無需切除肝外膽管;活組織檢查結(jié)果為陽性,需行聯(lián)合肝外膽管切除術(shù)?

<3>T2期膽囊癌:有研究結(jié)果表明:T2期膽囊癌患者行肝外膽管切除術(shù)后5年生存率為100%,而未切除肝外膽管患者僅為60%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,建議切除肝外膽管[33]?而另一研究結(jié)果表明:膽囊管切緣陰性者,行肝外膽管切除與未行肝外膽管切除患者5年生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義<72%比81%,P>0.05>,因此,基于大樣本研究結(jié)果,不建議常規(guī)行肝外膽管切除術(shù)[34]?

<4>T3期膽囊癌:此期膽囊管未受侵犯時,行肝外膽管切除與未行肝外膽管切除的5年生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義<62%比46%,P>0.05>,而常規(guī)行肝外膽管切除,會增加手術(shù)創(chuàng)傷?術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[34]?因此,基于大樣本研究結(jié)果,不建議對T3期膽囊癌患者行常規(guī)肝外膽管切除術(shù),建議術(shù)中行膽囊管切緣活組織檢查?

<5>T4期膽囊癌:對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移<T4N0~1M0期>的膽囊癌,行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)仍有望達(dá)到R0切除,改善預(yù)后,可根據(jù)患者情況行聯(lián)合肝外膽管切除術(shù)?聯(lián)合臟器切除及血管重建:T3期和T4N0~1M0期合并鄰近臟器轉(zhuǎn)移的膽囊癌,可行聯(lián)合受侵犯臟器切除的擴(kuò)大根治術(shù)?

<1>T3期膽囊癌合并鄰近1個臟器轉(zhuǎn)移,可行聯(lián)合臟器的擴(kuò)大根治術(shù)[35]?

<2>T4期膽囊癌中,T4N0~1M0期患者行根治性手術(shù),術(shù)后5年生存率明顯優(yōu)于非手術(shù)組患者[31,36]?因而T4N0~1M0期膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴(kuò)大根治術(shù)仍可能達(dá)到R0切除,能改善患者預(yù)后?可選擇的手術(shù)方式包括:聯(lián)合肝外膽管切除的膽囊癌根治術(shù)?聯(lián)合肝胰十二指腸切除的膽囊癌根治術(shù)?聯(lián)合右半肝或右三肝切除的膽囊癌根治術(shù)?聯(lián)合門靜脈切除重建的膽囊癌根治術(shù)?聯(lián)合右半結(jié)腸切除的膽囊癌根治術(shù)等?推薦8:Tis期或T1a期膽囊癌,僅行單純膽囊切除術(shù)?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

推薦9:T1b期膽囊癌根治切除的手術(shù)范圍包括:膽囊連同肝楔形整塊切除<距膽囊床2cm以上>和淋巴結(jié)清掃?術(shù)中常規(guī)行13a組淋巴結(jié)活組織檢查,檢查結(jié)果為陰性,行肝十二指腸韌帶<12組>和肝動脈<8組>淋巴結(jié)清掃;檢查結(jié)果為陽性,行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃,包括肝十二指腸韌帶<12組>?肝動脈<8組>?胰頭周圍<13組>和腹腔干周圍<9組>淋巴結(jié)?<推薦等級B級,證據(jù)等級Ⅲ級>

推薦10:T2期膽囊癌根治切除的手術(shù)范圍包括:膽囊連同肝S4b+S5整塊切除及淋巴結(jié)清掃,淋巴結(jié)清掃范圍同T1b期?不建議常規(guī)行肝外膽管切除,如肝外膽管受侵犯或膽囊管切緣活組織檢查結(jié)果有癌細(xì)胞浸潤者,需聯(lián)合肝外膽管切除,范圍從胰頭后上方至肝門部膽管?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅱ級>

推薦11:T3期膽囊癌手術(shù)范圍包括:<1>肝臟切除范圍:對于T3N0期肝床受累<2cm的膽囊癌,行肝S4b+S5切除術(shù);對于肝床受累>2cm?腫瘤位于膽囊頸部?侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者<T3N1期>,行擴(kuò)大右半肝或右三肝切除術(shù);<2>聯(lián)合臟器切除:行聯(lián)合受累臟器切除的擴(kuò)大根治術(shù);<3>淋巴結(jié)清掃范圍:術(shù)中常規(guī)行16組淋巴結(jié)活組織檢查,陰性者行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>?16組淋巴結(jié)活組織檢查陽性者,不行手術(shù)治療,建議行姑息治療<推薦等級C1級,證據(jù)等級Ⅳ級>?<4>肝外膽管切除:原則同T2期腫瘤?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅱ級>

推薦12:對于T4期膽囊癌,合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者<T4N0~2M1>,只行姑息治療;無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者<T4N0~1M0>,行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)有望達(dá)到R0切除,改善患者預(yù)后?膽囊癌擴(kuò)大根治手術(shù)方式取決于腫瘤局部浸潤范圍,包括:聯(lián)合肝外膽管切除;擴(kuò)大右半肝或右三肝切除;門靜脈切除重建;右半結(jié)腸切除;肝胰十二指腸切除等?<推薦等級C1級,證據(jù)等級Ⅳ級>

推薦13:基于TNM分期的膽囊癌根治性手術(shù)方式?見表3?5.2膽囊管癌的處理

膽囊管癌是指腫瘤中心位于膽囊管的惡性腫瘤?膽囊管肌層由較薄的肌纖維組成,且肝十二指腸韌帶由疏松的纖維組織?淋巴管及神經(jīng)纖維構(gòu)成,膽囊管癌易經(jīng)肝十二指腸韌帶侵犯胰頭?主動脈旁淋巴組織及肝臟Glisson鞘?有研究結(jié)果表明:膽囊管癌對周圍神經(jīng)?淋巴結(jié)<管>?血管的侵犯比例明顯高于膽囊底和膽囊體部癌,膽囊管癌患者的3?5年生存率明顯低于膽囊底和膽囊體部癌[37]?因此,建議膽囊管癌要比同期的膽囊癌手術(shù)范圍更大?

Tis期或T1a期膽囊管癌單純膽囊切除即可達(dá)R0切除?T1b期膽囊管癌存在肝十二指腸韌帶淋巴管和神經(jīng)纖維侵犯的可能,且因膽囊管的部分靜脈回流由膽囊靜脈回流入肝,為達(dá)R0切除,T1b期需行膽囊連同肝楔形整塊切除+肝外膽管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)[38]?淋巴結(jié)清掃范圍依據(jù)淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果而定?

≥T2期膽囊管癌極易侵犯肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴管及神經(jīng)纖維經(jīng)Glisson系統(tǒng)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,故需行右半肝或右三葉切除+肝外膽管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)[39]?淋巴結(jié)清掃范圍依據(jù)淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果而定?推薦14:膽囊管癌應(yīng)較同期膽囊底和膽囊體癌擴(kuò)大切除范圍?T1b期膽囊管癌應(yīng)行肝楔形整塊切除+肝外膽管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)?≥T2期膽囊管癌需行右半肝或右三葉切除+肝外膽管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

5.3隱匿性膽囊癌的處理

隱匿性膽囊癌:術(shù)前臨床診斷為膽囊良性疾病而行膽囊切除術(shù),在術(shù)中或術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診為膽囊癌,又稱為意外膽囊癌?

隱匿性膽囊癌多為T1?T2期膽囊癌?對于Tis期或T1a期隱匿性膽囊癌,若術(shù)中膽囊完整切除,無破潰,無膽汁溢出,且膽囊置入標(biāo)本袋內(nèi)取出者,單純行完整的膽囊切除術(shù)已達(dá)根治目的,無需行二次手術(shù);否則需再次手術(shù)處理可能形成的轉(zhuǎn)移灶,不推薦常規(guī)行經(jīng)Trocar竇道切除[40-41]?推薦15:≥T1b期隱匿性膽囊癌,應(yīng)根據(jù)T分期行二次根治性手術(shù)?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

推薦16:隱匿性膽囊癌如膽囊切除中發(fā)生破潰或膽汁溢出者,二次手術(shù)時需處理可能形成的轉(zhuǎn)移灶?<推薦等級A級,證據(jù)等級Ⅰ級>

5.4膽囊癌腹腔鏡手術(shù)

Tis期或T1a期膽囊癌侵犯膽囊黏膜固有層,多為意外膽囊癌,由術(shù)后病理學(xué)檢查證實?目前研究結(jié)果證實:Tis期或T1a期膽囊癌手術(shù)過程中,若膽囊無破潰?切緣陰性,無論是腹腔鏡切除或開腹切除,術(shù)后5年生存率均達(dá)100%?

對于T1b期或T2期膽囊癌,仍存在較大爭議?研究結(jié)果表明:膽囊癌腹腔鏡手術(shù)易引起膽囊破潰?膽汁泄漏以及煙囪效應(yīng)等,均可增加穿刺孔轉(zhuǎn)移以及腹膜播散的幾率[2,42-43]?近年來,有T1b期或T2期膽囊癌腹腔鏡手術(shù)的文獻(xiàn)報道,但大多數(shù)為回顧性研究,研究標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,證據(jù)級別低,其安全性及可行性尚需進(jìn)一步研究?因此,對于此期膽囊癌,腹腔鏡手術(shù)僅可作為探索性研究,且僅限于具備以下條件的專業(yè)醫(yī)療中心進(jìn)行:<1>可取得足夠的門靜脈旁及主動脈-腔靜脈旁淋巴結(jié)樣本;<2>肝臟?膽管切緣陰性;<3>可在腹腔鏡下行肝總管或膽總管切除及重建;<4>術(shù)中可確定病理學(xué)分期?

對于T2期以上膽囊癌,根治性手術(shù)范圍更大,甚至需行聯(lián)合臟器切除等擴(kuò)大根治術(shù),難以達(dá)到上述4項條件?因此,目前對術(shù)前懷疑或確診為膽囊癌的患者,建議行開腹手術(shù)?推薦17:Tis期或T1a期膽囊癌,行腹腔鏡膽囊切除術(shù)即可達(dá)R0切除;T1b期或T2期膽囊癌,腹腔鏡手術(shù)僅作為探索性研究,且僅限于具備腹腔鏡技術(shù)的專業(yè)醫(yī)療中心進(jìn)行<推薦等級C級,證據(jù)等級Ⅳ級>?>T2期膽囊癌,建議行開腹手術(shù);對術(shù)前懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可行診斷性腹腔鏡探查,以避免不必要的開腹手術(shù)?<推薦等級C級,證據(jù)等級Ⅳ級>

5.5膽囊癌合并阻塞性黃疸的處理

膽囊癌合并黃疸者常需聯(lián)合肝切除才能達(dá)到根治目的,而此類手術(shù)死亡率高達(dá)10%,其主要死亡原因為肝衰竭?故對于黃疸時間長伴有顯著肝損害或伴有膽管炎?或營養(yǎng)不良?或血清膽紅素>200μmol/L且需要作大范圍肝切除<切除肝體積>60%>的患者,應(yīng)予術(shù)前膽道置管引流以改善肝臟功能?推薦18:伴有阻塞性黃疸膽囊癌的肝切除術(shù),可參考中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組和解放軍醫(yī)學(xué)會肝膽外科專業(yè)委員會制訂的《肝門部膽管癌診斷和治療指南<2013版>》?5.6姑息性治療

失去根治性手術(shù)機(jī)會的晚期膽囊癌患者,包括:多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶?肝十二指腸韌帶廣泛侵犯?血管侵犯?腹膜轉(zhuǎn)移灶或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,姑息性減瘤手術(shù)并不能改善患者生存率且會增加創(chuàng)傷及轉(zhuǎn)移風(fēng)險,故不推薦行減瘤手術(shù)[44]?此類患者多存在梗阻性黃疸或消化道梗阻,姑息性治療的目的僅限于解除膽道及消化道梗阻,如:經(jīng)內(nèi)鏡膽道塑料支架內(nèi)引流術(shù)?經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)?經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)?胃-空腸吻合術(shù)等,以延長患者的生存時間和改善其生命質(zhì)量?推薦19:對于不能根治的晚期膽囊癌患者,外科和介入治療僅限于解除膽道梗阻和消化道梗阻,以期改善患者生命質(zhì)量和延長生存時間?<推薦等級C2級,證據(jù)等級Ⅴ級>

5.7非手術(shù)治療

膽囊癌目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化?放療方案?基于目前現(xiàn)有的大樣本回顧性研究及隨機(jī)對照臨床實驗結(jié)果,本指南建議以下方案:

T1N0期患者的化?放療:該期患者有統(tǒng)一的研究結(jié)果表明:T1N0期膽囊癌患者R0切除術(shù)后,行化?放療組和未行化?放療組5年生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,故該期患者無需行術(shù)后化?放療[26]?≥T2期,R1切除或淋巴結(jié)陽性患者的化?放療:該期患者行化?放療能改善總體生存率?

<1>化療:一項多中心Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果表明:112