《藥物毒理學(xué)》總論劉瑞麗XXXX年月

藥物毒理學(xué)

劉瑞麗博士藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

E-mail：lrl@教學(xué)目標(biāo)1、掌握毒理學(xué)、毒物、毒性、毒素的定義；藥物毒理學(xué)的定義、研究任務(wù)及領(lǐng)域；藥物毒性作用類(lèi)別。2、熟悉藥物的毒性特征及藥物毒性作用機(jī)制3、了解藥物毒性評(píng)價(jià)程序及藥物毒理學(xué)的研究進(jìn)展。毒理學(xué)(toxicology)toxic拉丁語(yǔ)toxious(有毒的)古希臘詞toxikón(毒物)toxon(弓箭)logy----古希臘詞logos(描寫(xiě))毒理學(xué)：描述毒物的學(xué)科，也有人譯為毒物學(xué)1655毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史一、古代

萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字記載約3500年歷史。1500B.C古埃及醫(yī)書(shū)中已記載Pb、Cu、Sn等有毒。我國(guó)宋朝－洗冤集錄，明朝初－本草綱目。在古代，有毒物質(zhì)主要被作為殺傷工具。毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史二、產(chǎn)業(yè)革命前

由于社會(huì)上中毒、毒殺、誤服－-法醫(yī)毒理化學(xué)藥物的合成－-藥物毒理毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus奠定基礎(chǔ).

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是毒物，主要是劑量才使一個(gè)物質(zhì)變成毒物。三、工業(yè)革命后(19世紀(jì))

職業(yè)中毒－工業(yè)毒理學(xué)，現(xiàn)代毒理學(xué)開(kāi)始形成。毒理學(xué)作為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科，首先由Orfila（1798-1853，西班牙醫(yī)生）奠定基礎(chǔ)，發(fā)表了第一本專(zhuān)著(1815年)。

毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史

現(xiàn)代毒理學(xué)至今發(fā)展了約100年。但直到20世紀(jì)50年代以前，毒理學(xué)基本上是藥理學(xué)和法醫(yī)學(xué)的延伸。

主要描述中毒的表現(xiàn)。毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史二次世界大戰(zhàn)后，工農(nóng)業(yè)快速發(fā)展，特別是化學(xué)工業(yè),環(huán)境污染嚴(yán)重，發(fā)生公害事件。生化和遺傳學(xué)飛速發(fā)展，為毒理學(xué)的發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。歐美一些國(guó)家制訂了法規(guī)。毒理學(xué)自身的發(fā)展。二十世紀(jì)50年代后毒理學(xué)進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史

毒理學(xué)肩負(fù)著保護(hù)人體健康、保護(hù)生態(tài)環(huán)境的重大責(zé)任，它是人類(lèi)生活最為貼近的學(xué)科之一。所以，有人把它作為一個(gè)警察學(xué)科，既要對(duì)進(jìn)入環(huán)境的各類(lèi)化學(xué)品簽發(fā)護(hù)照，又要對(duì)進(jìn)入環(huán)境的化學(xué)品的危害性進(jìn)行評(píng)價(jià)。Toxicologyisascienceforthewellbeingofmankind！早期期毒毒理理學(xué)學(xué)：：研究究不不同同毒毒物物的的使使用用，，著著重重關(guān)關(guān)注注毒毒物物對(duì)對(duì)機(jī)機(jī)體體的的急急性性危危害害或或致致死死作作用用。?，F(xiàn)代代毒毒理理學(xué)學(xué)：研究在特定情情況下，機(jī)體體接觸化學(xué)、、生物或物理理物質(zhì)而產(chǎn)生生有害作用（（毒性）的科科學(xué)。定性：鑒定環(huán)境中導(dǎo)導(dǎo)致機(jī)體傷害害作用的有害害物質(zhì)。定量：檢測(cè)導(dǎo)致機(jī)體體危害/毒性性的接觸環(huán)境境?，F(xiàn)代毒理學(xué)任任務(wù)實(shí)驗(yàn)性科學(xué):研究毒性物質(zhì)質(zhì)對(duì)機(jī)體有害害作用發(fā)生發(fā)發(fā)展表觀特征征和機(jī)制、最最終結(jié)果及其其危險(xiǎn)因素，，主要用于對(duì)對(duì)外源性物質(zhì)質(zhì)的安全性評(píng)評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性性評(píng)估。毒理學(xué)藥物毒理學(xué)研究范圍藥物在使用過(guò)過(guò)程中，不可避免地出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)的規(guī)律與特征征歸納、相關(guān)關(guān)機(jī)制探索。。新藥臨床前安安全性評(píng)價(jià)、、臨床試驗(yàn)及及臨床合理用用藥。藥害事件回顧顧1、沙立度胺胺與海豹畸形形藥物：沙立度度胺，反應(yīng)停停；治療妊娠嘔吐吐；時(shí)間:1957年上市；國(guó)家:前西西德、英國(guó)等等歐洲國(guó)家；；危害：海豹畸畸形。沙立度胺導(dǎo)致致的嬰兒海豹豹肢畸形藥害事件回顧顧2、乙烯雌酚酚與少女陰道道癌?藥物：：乙烯雌酚；；?治療：：患者母親，，保胎；?美國(guó)：：1966-69年（波波斯頓婦科醫(yī)醫(yī)院）；?危害：：少女陰道癌癌（8-25歲）；?遲發(fā)性性毒性作用。。藥害事件回顧顧3、拜斯停與與橫紋肌溶解解癥?藥品：：西立伐他汀汀鈉片?治療：：高脂/膽固固醇血癥；?德國(guó)拜拜爾公司，1997年上上市；我國(guó)2000年4月進(jìn)口；?危害：：橫紋肌溶解解癥，腎損害害；?FDA于2001年8月8日日，我國(guó)于2001年8月9日，禁禁止使用拜斯斯停。4、鹽酸苯丙丙醇胺與腦卒卒中?藥物：：鹽酸苯丙醇醇胺，PPA;?鼻塞；；?含于多多種感冒藥中中（當(dāng)時(shí)的康康泰克、康康得、感冒靈靈膠囊）；?危害：：出血性腦卒卒中；?FDA于2000年11月6日，我國(guó)于于2000年年11月14日撤銷(xiāo)一切切含PPA的的制劑。藥害事件回顧顧藥害事件回顧顧5、氨基糖苷苷類(lèi)抗生素與與耳聾?藥物：：慶大霉素，，卡那霉素；；?治療：：感染性疾病??；?危害：：我國(guó)聾啞兒兒童180萬(wàn)萬(wàn)，藥物致聾聾啞占60%，約100萬(wàn)。藥害事件回顧顧2004年9月30日默默沙東宣布將將對(duì)治療風(fēng)濕濕性關(guān)節(jié)炎的的萬(wàn)絡(luò)（羅非昔布，rofecoxib））實(shí)施全球召召回，原因是是發(fā)現(xiàn)服用該該藥物18個(gè)個(gè)月以上可能能會(huì)導(dǎo)致心臟臟病和中風(fēng)幾幾率升高。2006年4月22日和和24日，齊齊齊哈爾第二二制藥有限公公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射射液,重癥肝炎病人人中先后出現(xiàn)現(xiàn)兩例急性腎腎功能衰竭癥癥狀，至29日、30日日又出現(xiàn)多例例相同癥狀病病人。2007年1月12日，，互聯(lián)網(wǎng)出現(xiàn)現(xiàn)一個(gè)名為““全國(guó)緊急封封存所有佰易免疫球蛋蛋白！球蛋白出現(xiàn)現(xiàn)重大問(wèn)題??！”2007年12月13日日發(fā)生的默克克公司因懷疑疑在生產(chǎn)過(guò)程程中受到污染染宣布在全球球緊急召回13個(gè)批次約約100萬(wàn)支支兒童HIB（B型流感嗜血桿桿菌）疫苗.藥害事件回顧顧嚴(yán)重的藥害事事件使人們認(rèn)認(rèn)識(shí)到新藥臨臨床前藥物毒毒理學(xué)研究的的重要意義。。藥物毒理學(xué)的的性質(zhì)和任務(wù)務(wù)？藥物毒理學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)機(jī)體有害作用用的科學(xué)。1、人類(lèi)在應(yīng)應(yīng)用藥物防病病治病過(guò)程中中，藥物不可可避免地導(dǎo)致致機(jī)體全身或或局部病理學(xué)學(xué)改變，甚至至引起不可逆逆損傷或致死死作用；2、藥物對(duì)機(jī)機(jī)體有害作用用的發(fā)生發(fā)展展與轉(zhuǎn)歸、毒毒理機(jī)制及其其危險(xiǎn)因素的的科學(xué)；3、新藥上市前的的安全性評(píng)價(jià)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)評(píng)估。有毒（toxic)：具有產(chǎn)生一種種未預(yù)料到或或（并）有害害于健康作用用的特征。毒性（toxicity)：：指理化或生物物物質(zhì)對(duì)機(jī)體體產(chǎn)生的任何何有毒（有害害）于健康作作用的特征。。藥物毒理學(xué)的的相關(guān)術(shù)語(yǔ)靶部位（targetsite)：藥物造成損傷傷的部位。毒性靶組織（targettissueoftoxicity）：被藥物損傷的的組織。毒性靶器官（targetorganoftoxicity)：被藥物損傷的的器官。藥物毒理學(xué)的的相關(guān)術(shù)語(yǔ)直接的毒性作作用：藥物到達(dá)損傷傷部位。間接的毒性作作用：藥物毒性作用用首先改變了了機(jī)體某些調(diào)調(diào)節(jié)功能繼而而影響其他部部位。藥物毒理學(xué)的的相關(guān)術(shù)語(yǔ)毒理學(xué)的研究究任務(wù)描述性毒理學(xué)學(xué)（descriptivetoxicology）：毒效：急性性，長(zhǎng)期（（遺傳毒性、、生殖毒性和和致癌性）；；毒代：吸收、、分布、代謝謝、蓄積；；毒性作用的量量效試驗(yàn)。機(jī)制毒理理學(xué)（mechanistictoxicology）：：應(yīng)用毒理理學(xué)（appliedtoxicology）：藥物非臨臨床安全全性評(píng)價(jià)價(jià)法醫(yī)，臨臨床，，環(huán)境，，職業(yè)毒理學(xué)研研究?jī)?nèi)涵涵驗(yàn)證理化化或生物物因素對(duì)對(duì)機(jī)體有有害作用用的本質(zhì)。評(píng)價(jià)特殊染毒毒情況下毒性出現(xiàn)的可能。?認(rèn)識(shí)識(shí)并掌握握藥物的的毒性作作用；?為臨床安安全用藥藥提供科科學(xué)依據(jù)據(jù)；?在用用藥過(guò)程程中避免免或減輕輕這些有有毒作用用的發(fā)生生。藥物毒理理學(xué)的基基本目的的毒物(toxicant,poison,toxicagent)：通常指人工制造造的毒性物物質(zhì)。在在日常接接觸途徑徑和劑量量下即能能對(duì)機(jī)體體產(chǎn)生損損害作用用的化學(xué)學(xué)物質(zhì)。。二、藥物物毒性作作用類(lèi)別別毒素(toxin)：是活的生物物有機(jī)體體中存在的的或向外界釋釋放、分泌的一類(lèi)具具有明顯顯生物活性性物質(zhì)。根根據(jù)來(lái)源源可分為為動(dòng)物毒毒素、植植物毒素素、微生生物毒素素三類(lèi)。。植物毒素素(planttoxin)含苷類(lèi)植植物：強(qiáng)強(qiáng)心毒苷苷、氫氰氰酸、皂皂素等含生物堿堿類(lèi)植物物：烏頭頭堿、雷雷公藤堿堿等含毒蛋白白類(lèi)植物物：相思思豆、巴巴豆樹(shù)等等含酚類(lèi)化化合物植植物：魚(yú)魚(yú)藤酮(毒血藤藤)兒茶茶酚(漆漆樹(shù))通過(guò)叮咬或刺蟄釋放的動(dòng)物毒素叫毒液(venom)

。微生物毒素真菌毒素內(nèi)毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)動(dòng)物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、響尾蛇爬蟲(chóng)類(lèi)：毒蜥蜴兩棲類(lèi)：青蛙、蟾蜍和蠑螈魚(yú)類(lèi)：鲀毒魚(yú)類(lèi)、膽毒魚(yú)類(lèi)、卵毒魚(yú)類(lèi)肉毒魚(yú)類(lèi)海洋生物：大約有4萬(wàn)種昆蟲(chóng)：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、螞蟻等細(xì)菌毒素素霉菌毒素素毒物的分分類(lèi)靶器官（（肝,腎腎,造血血系統(tǒng)））用途（藥藥物,化化妝品,溶劑,食品添添加劑））來(lái)源（動(dòng)動(dòng)物和植植物毒素素）毒性作用用（致癌癌,致畸畸,致突突變）作用機(jī)制制（巰基基抑制劑劑,高鐵鐵血紅蛋蛋白形成成劑）致病藥理學(xué)藥物毒理理學(xué)安全合理理用藥治病PharmaceuticalToxicologyPharmacology藥物是一一把雙刃刃劍治療量時(shí)時(shí)通常不不產(chǎn)生；；＞最小中中毒量用量過(guò)高；用藥時(shí)間間過(guò)長(zhǎng)；用藥者本本身為過(guò)敏體質(zhì)質(zhì)；遺傳異常常。藥物中毒毒的特征征藥物本身身的理化化性質(zhì)；；給藥情況況：途徑徑、頻率率等；如何被機(jī)機(jī)體代謝謝：體內(nèi)內(nèi)滯留時(shí)時(shí)間。即影響靶靶組織藥藥物濃度度的因素素。藥物毒性性的重要要相關(guān)因因素量反應(yīng)?量效關(guān)系系（dose-effectrelationship）：藥物的毒毒性效應(yīng)應(yīng)與劑量量在一定定范圍內(nèi)內(nèi)成比例例。?量反應(yīng)（gradedresponse）：毒性效應(yīng)應(yīng)的強(qiáng)弱弱呈連續(xù)續(xù)增減的的量變。。例：心心率快慢慢、粒細(xì)細(xì)胞數(shù)多多少、血血壓升降降等?？煽捎镁唧w體的數(shù)字字或最大大反應(yīng)的的百分率率表示。。?S型曲線：毒性效應(yīng)應(yīng)(縱)和對(duì)數(shù)數(shù)濃度(橫)作作圖；；中段斜率率陡→毒性效效應(yīng)劇烈；中段斜率率平坦→毒性效效應(yīng)緩和。量反應(yīng)?質(zhì)反應(yīng)（quantalresponseorall-or-noneresponse）：：毒性效應(yīng)應(yīng)以全或或無(wú)、陰陰性或陽(yáng)陽(yáng)性等表表示，稱(chēng)稱(chēng)為質(zhì)反反應(yīng)。例例：死亡亡與生存存、驚厥厥與不驚驚厥。?必須用用多個(gè)動(dòng)動(dòng)物或標(biāo)標(biāo)本進(jìn)行行實(shí)驗(yàn)，，毒性效效應(yīng)的強(qiáng)強(qiáng)弱以陽(yáng)陽(yáng)性率表表示。質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)?S型曲線：累加陽(yáng)性性率(縱縱)與對(duì)對(duì)數(shù)劑量量或濃度度(橫)作圖；；可以看看出半數(shù)數(shù)效應(yīng)濃濃度或劑劑量。半數(shù)致死量量（medianlethaldose,LD50）：能引起50%的動(dòng)物物死亡的濃濃度或劑量量。半數(shù)有效量量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的動(dòng)物物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)標(biāo)本產(chǎn)生反反應(yīng)的濃度度或劑量。。質(zhì)反應(yīng)治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）：TI=LD50/ED50用以表示藥藥物的安全全性。?有效效量曲線和和致死量曲曲線的斜率率不一樣時(shí)時(shí)，以治療療指數(shù)評(píng)價(jià)價(jià)藥物的安安全性并不不可靠。?安全范圍（marginofsafety）：ED95~LD5（或ED99~LD1）之間的距距離。值越越大越安全全。安全范圍藥物毒性作作用與藥物物不良反應(yīng)應(yīng)藥物不良反反應(yīng)（adversereaction)：符合適應(yīng)癥癥且在常用用劑量下，，出現(xiàn)不符符合用藥目目的并為病病人帶來(lái)不不適或痛苦苦的有害反反應(yīng)。包括：副反反應(yīng)、毒性性反應(yīng)（含含特殊毒性性）、后遺遺效應(yīng)、停停藥反應(yīng)、、變態(tài)反應(yīng)應(yīng)、特異質(zhì)質(zhì)反應(yīng)。藥物毒性作作用與藥物物不良反應(yīng)應(yīng)藥物毒性作作用：除上述特定定用藥情況況出現(xiàn)的不不良反應(yīng)外外，還包括括誤用、濫濫用和不正正當(dāng)目的使使用時(shí)出現(xiàn)現(xiàn)的對(duì)機(jī)體體損傷作用用。藥物毒性作作用≠藥物物不良反應(yīng)應(yīng)藥物的毒性性作用藥物本身固有的，在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)對(duì)靶組織織（器官））呈現(xiàn)的危危害性反應(yīng)應(yīng)。通過(guò)臨床前前研究（安安全性評(píng)價(jià)價(jià)）和臨床床研究，通常可以預(yù)知，但不一定可避避免。變態(tài)反應(yīng)和和特異質(zhì)反反應(yīng)也歸屬屬于藥物毒毒性作用。。藥源性疾病病（druginduceddisease）：以藥物為致致病因子引引起人體功功能或組織織結(jié)構(gòu)損傷傷，并具有有相應(yīng)的臨臨床癥狀和和體征的疾疾病。如：慶大霉霉素引起的的神經(jīng)性耳耳聾，肼屈嗪引起起的紅斑狼狼瘡。藥源性疾病病從臨床應(yīng)用用角度可將將藥物毒性性作用分為為以下幾種種：變態(tài)反應(yīng)（（allergicreaction）毒性反應(yīng)（（toxicreaction）致癌性（carcinogenesis）生殖毒性和和發(fā)育毒性性（reproductiveanddevelopmentaltoxicity）致突變與遺遺傳毒性（（mutagenesisandgenetictoxicity）特異質(zhì)反應(yīng)應(yīng)（idiosyncrasy）藥物毒性作作用類(lèi)別?機(jī)體對(duì)藥藥物的不正正常免疫反反應(yīng)，非肽肽類(lèi)藥物作作為半抗原原與機(jī)體蛋蛋白結(jié)合后后，經(jīng)過(guò)敏敏化過(guò)程而而發(fā)生的反反應(yīng)。也稱(chēng)稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)(hypersensitivereaction)。特點(diǎn)：因藥因人而而異，與藥物效應(yīng)應(yīng)及劑量無(wú)無(wú)關(guān)，用藥理拮拮抗藥解救救無(wú)效。變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）皮疹過(guò)敏性紫癜癜?反應(yīng)：皮疹、皮炎炎、支氣管管哮喘、造造血系統(tǒng)抑抑制、肝腎腎功能損害害、過(guò)敏性性休克，嚴(yán)嚴(yán)重的可致致死。?過(guò)敏物質(zhì)：藥物本身或或代謝物或或雜質(zhì)。例：青霉素素。與水解解產(chǎn)物的青青霉噻唑酸酸和青霉烯烯酸有關(guān)?！，F(xiàn)用現(xiàn)配配。變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）?皮膚過(guò)敏試試驗(yàn)：有作用，但但有局限。。詢(xún)問(wèn)過(guò)敏敏史。慎用用易引起變變態(tài)反應(yīng)的的藥物。?新藥臨床研研究：可以發(fā)現(xiàn)一一些有變態(tài)態(tài)反應(yīng)的藥藥物，但由由于種屬差差別，有局局限性。?常選豚鼠作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物。變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）?在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥物物蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)的的反應(yīng)。?例：：利福平（（肝臟）?一般般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。毒性反應(yīng)(toxicreaction)急性毒性損損害：循環(huán)、呼吸吸及神經(jīng)慢性毒性損損害：肝、腎、骨骨髓、內(nèi)分分泌新藥臨床前前評(píng)價(jià)的作作用：急性毒性試試驗(yàn)：治療指數(shù)、、動(dòng)物死亡亡前癥狀；；對(duì)機(jī)體的可可能損害；；長(zhǎng)期毒性試試驗(yàn)：靶器官、損損傷程度及及其可逆性性。毒性反應(yīng)(toxicreaction)洋地黃類(lèi)，，氨基糖苷苷類(lèi)、降糖糖藥（胰島島素，磺酰酰脲類(lèi)）、、抗癌藥、、抗凝藥（（肝素）、、抗心律失失常藥、抗抗癲癇藥（（苯妥英鈉鈉）、抗高高血壓藥（（β受體阻阻斷劑）治療指數(shù)小小的幾類(lèi)藥藥物?屬于長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性性：?可以是遲發(fā)發(fā)效應(yīng)：20-30年參見(jiàn)第21頁(yè)圖1-4致癌性（carcinogenesis）遺傳毒性損損傷非遺傳毒性性損傷致癌己烯雌酚胚胎陰道癌致癌性（carcinogenesis）?已被被列入致癌癌物或能致致癌物的有有：乙烯雌酚、、苯丁酸氮氮芥、環(huán)磷磷酰胺、右旋糖酐鐵鐵、非那西西丁、羥甲甲烯龍、?已已有致癌癌報(bào)道：：利血平、、多巴胺胺、氯霉霉素、苯苯妥英、、苯巴比比妥、異異煙肼、、苯丙胺胺、黃體體酮、氯氯貝丁酯酯、煤焦焦油軟膏膏。生殖毒性性和發(fā)育育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性性：針對(duì)育齡齡人群，，用藥后后對(duì)生殖殖系統(tǒng)及及與生育育相關(guān)的的神經(jīng)或或內(nèi)分泌泌系統(tǒng)產(chǎn)產(chǎn)生的毒毒性。發(fā)育毒性性：特指孕期期用藥，，關(guān)注藥藥物對(duì)胚胚胎的影影響，特特別是藥藥物的致致畸毒性性。多代生殖殖毒性評(píng)評(píng)價(jià)：藥物對(duì)子子代生殖殖系統(tǒng)的的影響。。致突變與遺傳傳毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)?藥物損傷人人類(lèi)遺傳物質(zhì)質(zhì)而發(fā)生突變變作用，產(chǎn)生生對(duì)人類(lèi)本身身及后代的影影響。?染色體畸變變（數(shù)目及形形態(tài)）；遺傳物質(zhì)損傷傷（堿基取代代和移碼突變變）。突變的后果損傷細(xì)胞死死亡DNA損傷血液系統(tǒng)疾病病癌變、畸變損傷細(xì)胞成活活特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）?用藥者者有先天性遺傳異異常，對(duì)某些藥物物反應(yīng)特別敏敏感，出現(xiàn)的的反應(yīng)性質(zhì)可可能與常人不不同。?特點(diǎn)：與藥物物的固有藥理理作用基本一一致、嚴(yán)重程程度與劑量成成比例。藥理理拮抗藥解救救可能有效。。?藥理遺傳異常常所致，抗瘧藥伯氨喹喹引起葡萄糖糖-6-磷酸酸脫氫酶缺乏乏者溶血性貧貧血，高鐵血血紅蛋白癥。。速發(fā)性毒性作作用（immediatetoxicity）：：治療過(guò)程中，，給藥后不久久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作作用（delayedtoxicity）：給藥后很久才才出現(xiàn)的。如如乙烯雌酚。?？赡嫘远拘孕?yīng)（reversibletoxiceffects））：停藥或減量后后可以逐漸減減輕消失。不可逆性毒性性效應(yīng)（irreversibletoxiceffects）：一旦出現(xiàn)，就就不可逆轉(zhuǎn)。。局部毒性作用用（localtoxicity））：僅在首次接觸觸的局部產(chǎn)生生毒性效應(yīng)。。全身毒性作用用（systemictoxicity）：藥物被吸收進(jìn)進(jìn)入循環(huán)分布布于全身產(chǎn)生生效應(yīng)。并非對(duì)全身器器官組織都具具有相似的效效應(yīng)，通常只只對(duì)1~2種靶組織產(chǎn)生生毒性效應(yīng)，，且毒性程度度也可不同。。第二節(jié)藥物物毒性作用機(jī)機(jī)制到達(dá)細(xì)胞功能紊亂、損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ與靶分子相互作用藥物毒性作用用發(fā)展的潛在在階段終毒物（ultimatetoxicant）?與內(nèi)源性靶分分子起作用，，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)構(gòu)或功能改變變的毒性作用用化學(xué)物質(zhì)。?原型藥物，，藥物代謝產(chǎn)產(chǎn)物或藥物在在生物轉(zhuǎn)化中中產(chǎn)生的活性性氧和活性氮氮。一、從給藥部部位到靶組織織1423ＡＢＣ毒物毒性作用藥物毒性作用用強(qiáng)度：取決于終毒物物在作用部位位的濃度及其其持續(xù)時(shí)間。。靶分子部位終終毒物濃度：取決于靶位增增加或減少的的相對(duì)動(dòng)態(tài)過(guò)過(guò)程。終毒物在靶位位的蓄積：取決于其在作作用部位的吸吸收、分布、、再吸收和代代謝活化。二、終毒物與與靶分子的反反應(yīng)毒物1243毒性作用ABC到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂、損傷修復(fù)紊亂反應(yīng)類(lèi)型·非共價(jià)鍵結(jié)結(jié)合·共價(jià)鍵結(jié)合合·去氫反映·電子轉(zhuǎn)移·酶反應(yīng)靶分子屬性·反應(yīng)性·易感性·關(guān)鍵功能結(jié)果·功能紊亂·結(jié)構(gòu)破壞·新抗原生成成終毒物與靶分分子反應(yīng)：毒性發(fā)展繼發(fā)發(fā)步驟終毒物靶分子1、非共價(jià)鍵鍵結(jié)合：·氫鍵和離子子鍵形成；·終毒物和膜膜受體、細(xì)胞胞內(nèi)受體、離離子通道和某某些酶相互作作用；·士的寧與甘甘氨酸（抑制制性）受體結(jié)結(jié)合(阻斷）），佛波醇酯酯與蛋白激酶酶C結(jié)合；·鍵能相對(duì)低低，通常是可可逆的。（一）毒性反反應(yīng)類(lèi)型2、共價(jià)鍵結(jié)結(jié)合：·從根本上改改變生物大分分子；·具有不可逆逆性；藥物毒理學(xué)學(xué)上意義重要要。（一）毒性反反應(yīng)類(lèi)型（一）毒性反反應(yīng)類(lèi)型R-SHR-S-S-RorR-SOH3、氫鍵吸引引：CH2羰基+胺類(lèi)與DNA或其其他蛋白形成交叉聯(lián)接接DNA脫氧核核糖C-4’-基基水解解后后鏈鏈斷斷裂裂脂肪肪酸酸脂肪肪基基團(tuán)團(tuán)激發(fā)發(fā)脂脂質(zhì)質(zhì)過(guò)過(guò)氧氧化化（一一））毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)類(lèi)類(lèi)型型4、、電電子子轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移：：血紅紅蛋蛋白白Fe2+血紅紅蛋蛋白白Fe3+高鐵鐵血血紅紅蛋蛋白白癥癥、、亞亞硝硝基基氧氧化化血血紅紅蛋蛋白白苯胺胺類(lèi)類(lèi)（（如如非非那那西西丁丁））酚類(lèi)類(lèi)（（如如5-羥羥基基伯伯氨氨喹喹））血紅紅蛋蛋白白共共氧氧化化高鐵鐵血血紅紅蛋蛋白白和和過(guò)過(guò)氧氧化化氫氫（一一））毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)類(lèi)類(lèi)型型蛇毒毒：：含有有損損毀毀生生物物分分子子的的水水解解酶酶蓖麻麻毒毒：：核蛋蛋白白體體水水解解碎碎裂裂，，阻阻斷斷蛋蛋白白合合成成。。5、、酶反反應(yīng)應(yīng)：：藥物物及及其其活活性性代代謝謝物物作作用用與與體體內(nèi)內(nèi)生生物物大大分分子子，，都都基基于于它它們們的的化化學(xué)學(xué)活活性性。。多于于一一種種化化學(xué)學(xué)活活性性的的藥藥物物及及其其代代謝謝物物可可有有多多種種機(jī)機(jī)制制與與各各種種靶靶分分子子反反應(yīng)應(yīng)。。（二二））靶靶分分子子屬屬性性靶分分子子通通常常是是大大分分子子：：核核酸酸和和蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)也可可以以是是小小分分子子：：膜膜脂脂質(zhì)質(zhì)一般般不不是是高高能能化化合合物物：：ATP和和輔輔酶酶靶分分子子是是：：酶：：甲甲硫硫咪咪唑唑與與甲甲狀狀腺腺過(guò)過(guò)氧氧化化物物酶酶。。受體體：：?jiǎn)釂岱确扰c與阿阿片片受受體體。。離子子通通道道：：河河豚豚毒毒素素與與鈉鈉離離子子通通道道。。DNA:黃黃曲曲霉霉素素與與DNA。。靶分分子子與與藥藥物物毒毒性性相相關(guān)關(guān)性性的的決決定定因因素素（1））終終毒毒物物是是否否能能夠夠與與靶靶點(diǎn)點(diǎn)結(jié)結(jié)合合并并進(jìn)進(jìn)一一步步影影響響其其功功能能；；（2））終終毒毒物物是是否否在在靶靶位位達(dá)達(dá)到到有有效效濃濃度度；；（3））終終毒毒物物是是否否在在機(jī)機(jī)制制上上與與所所見(jiàn)見(jiàn)毒毒性性相相關(guān)關(guān)的的方方式式改改變變靶靶點(diǎn)點(diǎn)。。（三三））靶靶分分子子的的毒毒物物效效應(yīng)應(yīng)1、、靶靶分分子子功功能能障障礙礙嗎啡啡：：阿片片受受體體激激活活；；佛波醇醇酯：：蛋白白激酶酶C激激活;阿托品品：膽膽堿能能M受受體阻阻斷；；筒箭毒毒堿：：膽堿堿能N受體體阻阻斷斷；士的寧寧：甘甘氨酸酸受體體阻阻斷斷；河豚毒毒素：：鈉離離子通通道阻阻斷；；長(zhǎng)春堿堿：微微管蛋蛋白防防礙礙聚合合；松胞菌菌素：：肌動(dòng)動(dòng)蛋白白解解聚聚；（三））靶分分子的的毒物物效應(yīng)應(yīng)1、靶靶分子子功能能障礙礙?改變蛋白構(gòu)構(gòu)象或或結(jié)構(gòu)構(gòu)?影響DNA的模板板功能能黃曲霉霉素:造成成復(fù)制制時(shí)核核苷酸酸錯(cuò)配配。阿霉素素：嵌嵌入DNA雙螺螺旋結(jié)結(jié)構(gòu)。。（三））靶分分子的的毒物物效應(yīng)應(yīng)2、靶靶分子子結(jié)構(gòu)構(gòu)破壞壞?通通過(guò)過(guò)交叉叉聯(lián)結(jié)結(jié)等使使靶分分子結(jié)結(jié)構(gòu)破破壞：：氮芥芥；影響靶靶分子子的結(jié)結(jié)構(gòu)與與功能能；?某些靶靶分子子受化化學(xué)品品攻擊擊后極極易自自動(dòng)降降解。。3、新新抗原原形成成?氟氟烷：：肝炎炎樣綜綜合征征；?藥藥物-蛋白白加成成物：：藥源源性狼狼瘡、、藥源源性粒粒細(xì)胞胞缺乏乏癥。。三、細(xì)細(xì)胞功功能紊紊亂導(dǎo)導(dǎo)致的的毒性性毒物1234毒性作作用ABC到達(dá)與靶分分子相互作作用細(xì)胞功功能紊亂、、損傷傷修復(fù)紊紊亂細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表表達(dá)失失調(diào)細(xì)胞活活動(dòng)失失調(diào)內(nèi)部維維持失失調(diào)外部維維持失失調(diào)靶分子子的作用用不適當(dāng)當(dāng)?shù)模海?細(xì)細(xì)胞分分裂→→腫瘤瘤形成成，致致癌?凋凋亡→→組織織退化化，致致畸如，不不適當(dāng)當(dāng)?shù)纳裆窠?jīng)肌肌肉活活動(dòng)：：?震震顫、、驚厥厥、痙痙攣、、心律律失常常?昏迷迷、麻麻痹、、感覺(jué)覺(jué)異常常損傷：：?ATP合成成、鈣鈣調(diào)節(jié)節(jié)、蛋白合合成、、微管管功能能、膜膜功能能→細(xì)胞損損傷/死亡亡整合系系統(tǒng)功功能損損傷如：止止血→→出血血毒性發(fā)發(fā)展第第三步步：細(xì)細(xì)胞的的調(diào)節(jié)節(jié)或維維持功功能改改變（一））毒物物源性性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)節(jié)紊亂亂1、基因表表達(dá)失失調(diào)：（1））轉(zhuǎn)錄錄失調(diào)調(diào)：轉(zhuǎn)錄:DNA→→mRNA轉(zhuǎn)錄因因子配基活活化外源藥藥物/毒物物在極量量或發(fā)發(fā)育的的關(guān)鍵鍵時(shí)期期引起起配基基活化化轉(zhuǎn)錄錄因子子介導(dǎo)導(dǎo)的毒毒性。。P15表表1-1（一））毒物物源性性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)節(jié)紊亂亂藥物可可與基基因啟啟動(dòng)區(qū)區(qū)域、、轉(zhuǎn)錄錄因子子、或或轉(zhuǎn)錄錄前復(fù)復(fù)合物物的其其它成成分相相互作作用，，其中中轉(zhuǎn)錄錄因子子活性性改變變最常常見(jiàn)。。（一））毒物物源性性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)節(jié)紊亂亂（2））信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)失調(diào)調(diào)：干擾細(xì)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)系統(tǒng)統(tǒng)，如如磷酸酸化和和脫磷磷酸化化。如：AP-1，，NF-κκB等等。（一）毒物物源性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)紊亂亂（3）信號(hào)號(hào)產(chǎn)生失調(diào)調(diào)：下丘腦：促促甲狀腺激激素釋放激激素TRH垂體：促甲甲狀腺激素素TSH甲狀腺：甲甲狀腺激素素氨基連三唑唑、亞乙基硫脲脲、苯巴比妥甲狀腺腫、、甲狀腺腫瘤瘤刺激刺激刺激降低負(fù)反饋負(fù)反饋負(fù)反饋（一）毒物物源性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)紊亂亂2、進(jìn)行性性細(xì)胞活動(dòng)動(dòng)失調(diào)：藥物在中毒毒劑量時(shí)，，能通過(guò)干干擾信號(hào)傳傳導(dǎo)的任何何步驟影響響細(xì)胞活動(dòng)動(dòng)。（1）電興興奮細(xì)胞活活動(dòng)失調(diào)：神經(jīng)細(xì)胞、、骨骼肌、、心肌、平平滑?。ㄒ唬┒疚镂镌葱约?xì)胞胞調(diào)節(jié)紊亂亂①神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)水平改變變?酰肼：：降低GABA合成成→引起驚驚厥；?利舍平平：去甲腎腎上腺素、、5-羥色色胺和多巴胺遞質(zhì)質(zhì)耗竭；?有機(jī)磷磷：抑制膽膽堿酯酶→→乙酰膽堿堿堆積→過(guò)過(guò)度激活膽膽堿受體；；（一）毒物物源性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)紊亂亂①神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)水平改變變?可卡因因和三環(huán)類(lèi)類(lèi)抗抑郁藥藥的外周毒毒性抑制去甲腎腎上腺素?cái)z攝取骨骼肌血管管a受體過(guò)過(guò)度興奮嚴(yán)重的粘膜膜潰瘍和心心肌梗死（一）毒物物源性細(xì)胞胞調(diào)節(jié)紊亂亂①神經(jīng)遞遞質(zhì)水平平改變?苯丙丙胺的毒毒性反應(yīng)應(yīng)：心肌梗死死抑制去甲甲腎上腺腺素?cái)z取取、增強(qiáng)去甲甲腎上腺腺素釋放放血管a受受體過(guò)度度興奮（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂①神經(jīng)遞遞質(zhì)水平平改變?三環(huán)類(lèi)類(lèi)抗抑郁郁藥的藥藥物合用用合用：?jiǎn)螁伟费趸敢种浦苿?、增?qiáng)去甲甲腎上腺腺素釋放放藥物血管a受受體過(guò)度度興奮高血壓危危象（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂②藥物-神經(jīng)遞遞質(zhì)受體體相互作作用激動(dòng)劑（（agonists））拮抗劑（（antagonist）激活劑（（activators）抑制劑（（inhibitors）直接和遞遞質(zhì)受體體作用間接影響響配基與與受體位位點(diǎn)結(jié)合合擬似內(nèi)源源性配基基的生理理反應(yīng)阻斷內(nèi)源源性配基基的生理理反應(yīng)（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂②藥物-神經(jīng)遞遞質(zhì)受體體相互作作用巴比妥類(lèi)類(lèi)、乙醇醇鎮(zhèn)靜、麻麻醉、昏昏迷、延延腦呼吸吸中樞抑抑制GABA受體蘑菇毒素素蠅蕈醇醇GABA受體激動(dòng)激活③藥物-信號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)相互互作用（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂利多卡因因/普魯魯卡因電壓門(mén)控控Na+通道局部麻醉醉心動(dòng)過(guò)緩緩阻斷（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂④藥物-信號(hào)終終端相互互作用洋地黃鈉-鉀ATP酶酶細(xì)胞內(nèi)鈉鈉離子細(xì)胞內(nèi)鈣鈣離子抑制增加鈉/鈣交交換增加增加增加心肌收縮縮力和興興奮性可造成嚴(yán)嚴(yán)重心律律失常（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂（2）其其他細(xì)胞胞活動(dòng)失失調(diào)外分泌細(xì)細(xì)胞：?有有機(jī)磷農(nóng)農(nóng)藥中毒毒→M受受體→流流涎、流流淚、多多汗、支支氣管分分泌增加加。?阿阿托品品：阻斷斷上述癥癥狀，出出現(xiàn)相反反作用，，如高溫溫。（一）毒毒物源性性細(xì)胞調(diào)調(diào)節(jié)紊亂亂（2）其其他細(xì)胞胞活動(dòng)失失調(diào)外分泌細(xì)細(xì)胞：?有有機(jī)磷農(nóng)農(nóng)藥中毒毒→M受受體→流流涎、流流淚、多多汗、支支氣管分分泌增加加。?阿阿托品品：阻斷斷上述癥癥狀，出出現(xiàn)相反反作用，，如高溫溫。內(nèi)分泌細(xì)細(xì)胞：ββ胰島細(xì)細(xì)胞磺酰脲類(lèi)胰腺β細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減少+—由磺酰脲脲類(lèi)藥物物的低