藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究設(shè)計(二)課件

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究設(shè)計（二）西安醫(yī)學(xué)院任熙玲研究設(shè)計的類型與研究設(shè)計基本研究：◆現(xiàn)場調(diào)查研究

——研究者“被動”地觀察實(shí)際情況，不予以任何干預(yù)措施?！襞R床研究

——研究者主動對實(shí)驗對象施加干預(yù)，在控制實(shí)驗條件的環(huán)境下，觀察實(shí)驗因素作用效果。研究設(shè)計的類型完全隨機(jī)設(shè)計隨機(jī)區(qū)組設(shè)計自身比較設(shè)計交叉設(shè)計拉丁方設(shè)計析因試驗設(shè)計正交試驗設(shè)計序貫試驗設(shè)計正交試驗設(shè)計

是研究多因素多水平的又一種設(shè)計方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗。是一種高效率、快速、經(jīng)濟(jì)的實(shí)驗設(shè)計方法。日本著名的統(tǒng)計學(xué)家田口玄一將正交試驗選擇的水平組合列成表格，稱為正交表。正交表是一整套規(guī)則的設(shè)計表格，Ln(Km)，用L為正交表的代號，n為試驗的次數(shù)，K為水平數(shù)，m為列數(shù)，也就是可能安排最多的因素個數(shù)。例如L9(34)，它表示需作9次實(shí)驗，最多可觀察4個因素，每個因素均為3水平。

◆例如作一個三因素三水平的實(shí)驗，按全面實(shí)驗要求，須進(jìn)行33=27種組合的實(shí)驗，且尚未考慮每一組合的重復(fù)數(shù)。若按L9(3)正交表安排實(shí)驗，只需作9次，按L18(3)正交表進(jìn)行18次實(shí)驗，顯然大大減少了工作量。正交試驗步驟確定研究對象的因素，選出主要因素確定各因素變化水平，水平可相等或不等根據(jù)試驗條件決定試驗次數(shù)選取正交表按表上安排進(jìn)行試驗現(xiàn)場調(diào)查設(shè)計類別方法目的參考資料描述性研究對疾病和健康狀態(tài)在人群、時間、地點(diǎn)等方面的分布和強(qiáng)度進(jìn)行真實(shí)描述從人群樣本中獲得數(shù)據(jù)來推斷和評估總體參數(shù)普查資料、調(diào)查問卷表、生命統(tǒng)計記錄、醫(yī)療機(jī)構(gòu)各種記錄、國家統(tǒng)計年鑒信息等分析性研究（病例對照研究和隊列研究）通過試驗組與對照組的對比分析、檢驗病因假設(shè)、比較藥物治療方案、估算疾病治療成本等其研究結(jié)果可提示疾病預(yù)防、治療的可能方向除描述性研究資料外，還有臨床疾病指標(biāo)和藥物治療結(jié)果指標(biāo)等描述性研究

描述性研究：利用已有的資料或?qū)ｉT調(diào)查的資料，按不同地區(qū)、不同時間及不同人群特征分組，把疾病或健康狀態(tài)的分布情況真實(shí)地描繪、敘述出來。方法類型有：◆現(xiàn)況調(diào)查◆生態(tài)學(xué)研究◆個案調(diào)查◆病例報告等舉例：描述性社會研究的一個最好例子就是人口普查。人口普查的目的是準(zhǔn)確地描述全國和各省、市、縣人口的各種特征。其他描述性研究的例子，如人口統(tǒng)計學(xué)家描述的年齡、性別以及各城市的犯罪率等。分析性研究

——分為病例對照研究和隊列研究病例對照研究：是以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問，實(shí)驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。是一種回顧性的，由結(jié)果探索病因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素的方法。是分析流行病學(xué)最基本、最重要的研究類型之一，使用和理解病例對照研究是現(xiàn)代流行病學(xué)方法學(xué)的一個重要進(jìn)展。臨床試驗設(shè)計臨床試驗：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。臨床試驗一般分為I、II、III和IV期臨床試驗。國外稱參加臨床試驗的人員為“志愿者”，國內(nèi)稱為“受試者”，志愿者里面有健康的人，也有病人，依試驗而定。

注意：◆一個新藥正式上市前，醫(yī)生讓病人服用（使用）新藥，必須得到病人的同意?！襞R床試驗必須符合倫理要求，必須尊重受試者的人格，必須符合其利益?！粼囼炂陂g，參加者可以不需要任何理由，終止試驗。Ⅱ期臨床試驗初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。常采用雙盲隨機(jī)平行對照試驗。雙盲法試驗：申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗藥與對照藥，并只標(biāo)明A藥B藥，試驗者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗藥。Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。上市后開放試驗，不設(shè)對照組；要求病例數(shù)>2000例。成本和收益數(shù)據(jù)的收集與處理資料收集◆資料分類（定性與定量資料）◆收集信息的方式

①直接觀察（直接觀察或測量）

②訪談（面對面交談或采訪年）

③問卷調(diào)查（調(diào)查表要通俗、易懂、簡練、準(zhǔn)確）

④關(guān)鍵組討論（座談會等專題討論）

⑤現(xiàn)成資料調(diào)查（如病歷、處方、不良反應(yīng)報告等）

⑥隨機(jī)化應(yīng)答法和無關(guān)問題模型資料整理審核資料——設(shè)計分組——擬整理表——錄入數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)處理

◆數(shù)據(jù)資料的邏輯關(guān)系◆研究資料的處理方法新藥的開發(fā)過程1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）4、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充5、新藥申請（NDA）6、上市及監(jiān)測6Steps

臨床前研究化學(xué)合成

提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗證。生物學(xué)特性藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計生物學(xué)特性目的：

判斷一個化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行?，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。范圍：

普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。生物學(xué)特性——藥物代謝ADME：即“生物轉(zhuǎn)化”，指機(jī)體對外源化學(xué)物的吸收、分布、代謝及排泄過程。

方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。生物學(xué)特性——毒理學(xué)1急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90-180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動物試驗。處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。

新藥研究申請

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請（臨床研究方案）FDA審核臨床試驗臨床試驗的分期平均20個候選藥物中的1個最終被批準(zhǔn)上市病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20-100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百-幾千1-4年安全性、有效性和劑量5-10新藥申請（NDA）