立足長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo),關(guān)注綜合獲益(已審批)課件

立足長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)，關(guān)注綜合獲益

——2型糖尿病長(zhǎng)期治療之策目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用，綜合獲益2013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三級(jí)預(yù)防概念一級(jí)預(yù)防目標(biāo):預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生二級(jí)預(yù)防目標(biāo):在已診斷的2型糖尿病患者中預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生三級(jí)預(yù)防目標(biāo):延緩已發(fā)生的糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展?降低

致殘率和病死率，并改善患者的生存質(zhì)量因此，對(duì)已診斷的2型糖尿病患者，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生是重要的治療目標(biāo)ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498RuryR.H.etal.NEnglJMed2008;359:1577-89糖尿病相關(guān)終點(diǎn)：猝死，高/低血糖引起的死亡，致死性/非致死性心梗，心衰，腎衰竭，致死性/非致死性中風(fēng)，截肢等強(qiáng)化血糖控制，可以明顯的減少2型糖尿病并發(fā)癥ProportionwitheventConventionaltherapySulfonylurea-insulinYearssinceRandomization-9%，P=0.04Anydiabetes-relatedendpoint-24%，P=0.001ProportionwitheventYearssinceRandomizationConventionaltherapySulfonylurea-insulinMicrovasculardiseaseUPKDS研究HbA1c每降低1%，各種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均明顯下降StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.周?chē)懿∽儗?dǎo)致的截肢或死亡微血管病變?nèi)我惶悄虿∠嚓P(guān)終點(diǎn)白內(nèi)障摘除術(shù)心衰心肌梗死UKPDS研究證實(shí)，每降低1%HbA1cP<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.021P<0.0001強(qiáng)化生活方式干預(yù)組:通過(guò)限制熱量攝入和增加運(yùn)動(dòng)，達(dá)到并維持降低體重7%LookAHEADResearchGroup.LancetDiabetesEndocrinol.2014Oct;2(10):801-9.2013ADA,/Presentations_Details.aspx?session=4297降低體重可以降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)HR:0.86(95%CI0.75-0.98),P=0.027-14%Self-reportedDiabeticretinopathyCumulativeincidence%DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionYearssinceRandomizationHR:0.69(95%CI0.55-0.87),P=0.0016

-31%very-high-riskCKDCumulativeincidence%DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionYearssinceRandomizationLookAHEAD研究

降低2型糖尿病患者血壓，可以明顯減少心血管并發(fā)癥和死亡率PatelA,etal.Lancet.2007Sep8;370(9590):829-40.All-causemortalityCombinedprimaryoutcomeCombinedprimaryoutcome：包括大血管事件和微血管事件HR0.91(95%CI0.81-1.00)P=0.041-9%Cumulativeincidence%安慰劑培哚普利-吲噠帕胺Follow-up(months)HR0.86(95%CI0.75-0.98)P=0.025-14%Cumulativeincidence%安慰劑培哚普利-吲噠帕胺Follow-up(months)ADVANCE研究各國(guó)指南均強(qiáng)調(diào)2型糖尿病需要進(jìn)行綜合管理美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）：2013糖尿病診療指南美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)：

2013糖尿病綜合管理方案共識(shí)歐洲心血管和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南加拿大糖尿病學(xué)會(huì)：加拿大糖尿病防治臨床實(shí)踐指南DiabetesCare.2013Jan;36Suppl

1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19:327-362型糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病SimonsonGD,KendallDM.CoronArteryDis.2005;16:465-472.相對(duì)功能胰島素抵抗胰島素反應(yīng)糖尿病診斷糖尿病前期，代謝綜合征年250200150100500

-15-10-5051015202530發(fā)病T2DM平穩(wěn)控糖，必須控制疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展HbA1c<7%Β細(xì)胞功能惡化胰島素抵抗增加利拉魯肽改善胰島功能降低脂毒性的危害改善由于脂毒性導(dǎo)致的β細(xì)胞凋亡增加胰島的功能增加β細(xì)胞的數(shù)量抑制a細(xì)胞的數(shù)量增加胰島素分泌抑制胰高糖素的分泌這種雙向調(diào)節(jié)作用在糖尿病早期小鼠中更明顯YuX,etal.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.GuoX,etal.Peptides.2014Feb;52:134-42.2014年最新的中國(guó)基礎(chǔ)研究證實(shí)：利拉魯肽改善胰島素抵抗利拉魯肽FGF-21的活性FGF-21受體的表達(dá)肝臟GLUT-4的表達(dá)骨骼肌GLUT-4的表達(dá)胰島素抵抗肝臟骨骼肌GangyiYang,etal.PLoSOne.2012;7(11):e48392BingWang,.etal.INTERNATIONALJOURNALOFMOLECULARMEDICINE32:892-900,2013FGF-21：成纖維生長(zhǎng)因子-21GLUT-4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制Simpsonetal.Expert

RevEndocrinol

Metab.2008;3:577-592;Cooke&Bloom.Nature

ReviewsDrugDiscovery2006;5:919-931食欲減退的神經(jīng)肽(飽食信號(hào))前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽(饑餓信號(hào))神經(jīng)肽Y(NPY)刺鼠肽基因相關(guān)蛋白(AgRP)

皮質(zhì)層

前額皮質(zhì)層下丘腦杏仁體伏隔核瘦素腦干迷走神經(jīng)出入腦腸肽脂肪組織腸道ARC：下丘腦弓狀核；LHA：下丘腦外側(cè)區(qū)；

DMN：下丘腦背內(nèi)側(cè)核PVH：下丘腦前區(qū)；VMH：下丘腦腹內(nèi)側(cè)核下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)的增加相比于體重匹配的禁食對(duì)照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)AgRP和NPYmRNA水平的增加。0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05p<0.05AgRPNPY0VehicleLiraglutide2.01.5Weight-matchedp<0.05Diabetes

2010;59(Suppl.1):A159(poster583)mRNA表達(dá)水平（任意單位）mRNA表達(dá)水平（任意單位）p<0.05目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制Lietal.Cardiovasc

Diabetol.2014;13:36利拉魯肽增加T2DM患者ANP水平血漿ANP(ng/ml)治療前治療后P<0.001T2DM(n=31)利拉魯肽治療12周2520151050目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用，綜合獲益GLP-1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制GLP-1RA中樞減重機(jī)制GLP-1RA降低收縮壓機(jī)制GLP-1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制乳糜微粒SarahF.

etal.Cardiovasc

Hematol

Disord

DrugTargets,2014,14(2):126-136GLP-1調(diào)控血脂的可能機(jī)制脂肪組織MAG：monoacylglycerol，單酰甘油乳糜微粒殘粒

β氧化膽固醇清除巨自噬作用脂質(zhì)新生攝取FA

吸收目錄2型糖尿病綜合管理的重要性GLP-1RA綜合管理的機(jī)制初探利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用，全面獲益LEAD-2研究：在基線時(shí)使用1種口服藥的患者Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)Treatmentdifferenceinchangesnotanalysed

Mean±2SE基線至治療1年后的HbA1c下降平均值（分層依據(jù)：糖尿病病程）數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì)的治療差異和p-值來(lái)自配對(duì)分析*p<0.0001vs.基線ETD，估計(jì)的治療差異0-56-10≥108.538.588.53病程分層基線HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001***

-1.22

-1.01Diabetologia

2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4HbA1C變化（%）EVIDENCE研究1年數(shù)據(jù)：

病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)-1.22-1.010-0.5-1-1.5基線A1c%

2≥3胰島素±口服藥物8.508.558.608.62*背景降糖治療方案：一種、兩種或三種以上口服降糖藥物（OAD）或胰島素±OAD#ETD，估計(jì)的治療差異ETD#;-0.66%,p<0.001ETD;-0.67%,p<0.001ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001

-1.4

-0.74

-0.73

-1.14Diabetologia

2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

基線至治療1年后的HbA1c下降平均值(分層依據(jù)：背景降糖治療*數(shù)量)HbA1C變化（%）EVIDENCE研究1年數(shù)據(jù)：

背景降糖治療越簡(jiǎn)單者使用利拉魯肽治療效果更優(yōu)利拉魯肽治療12個(gè)月，血糖和腰圍明顯降低基線1.2mg利拉魯肽治療12月后

HbA1CFPG腰圍BMI117.8cm110.9cm37.2kg/m234.6kg/m28.2%6.8%172mg/dl#**130mg/dl*#P<0.001;*P<0.05RussoGT,et

al.J

Endocrinol

Invest.2014Aug31.N=115名2型糖尿病患者利拉魯肽治療12個(gè)月，血壓和血脂均明顯改善TCLDLHDLTGNon-HDLSBPDBP基線1.2mg利拉魯肽治療12月后182mg/dl154mg/dl102mg/dl77mg/dl43mg/dl52mg/dl184mg/dl129mg/dl140mg/dl103mg/dl139mmHg124mmHg85mmHg76mmHg********P<0.05RussoGT,etal.JEndocrinolInvest.2014Aug31.N=115名2型糖尿病患者9.08.58.07.57.06.5Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.0.052周時(shí)改為利拉魯肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c（%）0265278104周*前12個(gè)月多使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽長(zhǎng)期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低西格列汀→利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0265278基線4個(gè)月8個(gè)月12個(gè)月16個(gè)月20個(gè)月24個(gè)月8.46.4Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.在52周時(shí)改為利拉魯肽體重變化（kg）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，體重持續(xù)顯著降低意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820體重（kg）0265278104周1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍*前12個(gè)月多使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽1.2mg西格列汀→利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀→利拉魯肽1.8mg利拉魯肽長(zhǎng)期治療，體重持續(xù)顯著降低0-1-2-3-4-501326395265789290888684基線4個(gè)月8個(gè)月12個(gè)月16個(gè)月20個(gè)月24個(gè)月體重(kg)利拉魯肽長(zhǎng)期治療，腰圍持續(xù)減少Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-120-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2收縮壓變化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年*P<0.01;**p=0.03*****意大利laColletta醫(yī)院研究:2年期隨訪研究血壓變化(mmHg）1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，血壓持續(xù)改善*前12個(gè)月多使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽長(zhǎng)期治療，血壓明顯改善SBP(mmHg)4個(gè)月8個(gè)月12個(gè)月16個(gè)月20個(gè)月24個(gè)月0.0-2.0-4.0-8.0-10.0********????LDL-CTCTG**FonsecaVetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,2011,Dubai,UAE.P-1355*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001與基線相比;?與基線相比顯著增加Lead1–6薈萃分析利拉魯肽改善T2DM血脂譜***利拉魯肽1.8mgN=1496羅格列酮N=219甘精胰島素N=225艾塞那肽N=210格列美脲N=467西格列汀N=200-0.1-0.2-0.3-0.4自基線時(shí)的變化（%）Inoue

etal.Diabetology

&Metabolic

Syndrome2014,6:95**P<0.01,***P<0.001,comparedwiththevaluesat0monthMonths036912240-2-4-6Changeinbodyweight(%)***************N=86T2DM患者8.58.07.57.0HbA1c（%）03691224Months*************日本觀察性研究證實(shí)：

使用利拉魯肽2年，可以明顯降低HbA1c及體重HbA1c(%)FPG(mmol/L)Weight(kg)HbA1c<7%的患者比例p<0.0001納入分析的患者總數(shù)：n=2029Evidence研究RCTs研究1-8-1.0-1.5-1.8-2.4-4.1-3.6-0.8-0.8minmax研究時(shí)間：26周至2年隨訪2年仍有64.4%的患者堅(jiān)持使用利拉魯肽minmaxminmax基線8.510.095.6MarreMetal.DiabetMed2009;26:268–78;2.NauckMetal.DiabetesCare2009;32:84–90;3.GarberAetal.Lancet2009;373:473–81;4.ZinmanBet