鈣調(diào)磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用

關(guān)于鈣調(diào)磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用第1頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六概述

神經(jīng)退行性疾病

是由錯誤折疊的蛋白質(zhì)在大腦中積累導致神經(jīng)元功能障礙。證據(jù)表明：錯誤折疊的蛋白質(zhì)通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和改變鈣的穩(wěn)態(tài)平衡來破壞細胞。胞質(zhì)鈣濃度的變化導致信號傳導通路障礙，鈣介導的超活化鈣調(diào)磷酸酶（CaN）是大腦中的主要磷酸酶，能夠引起大腦功能障礙和神經(jīng)突觸觸發(fā)器死亡，導致形成神經(jīng)退行性疾病。因此，抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性可能在腦損傷的神經(jīng)退行性疾病治療方面是一個很有前途的策略。第2頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六主要內(nèi)容內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與鈣濃度的變化。鈣調(diào)磷酸酶生物學。在神經(jīng)元動態(tài)平衡中鈣調(diào)磷酸酶的作用。鈣調(diào)磷酸酶和神經(jīng)退化性。鈣調(diào)磷酸酶和突觸功能障礙。第3頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與鈣濃度的變化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激：（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力ERS)是指由于某種原因使細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理狀態(tài)。第4頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六致病機理：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于長期的壓力下，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中逐漸積累錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而細胞自身可以通過放緩翻譯速度并增加正確折疊的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來進行矯正。但隨著壓力的持續(xù)影響，轉(zhuǎn)錄因子CHOP延長表達會引起細胞凋亡，這種細胞凋亡體系是由從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放的鈣離子引發(fā)的，最終導致神經(jīng)病變。第5頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六二、鈣調(diào)磷酸酶生物學

鈣調(diào)磷酸酶（簡稱CaN）：依賴鈣和鈣調(diào)蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子NF-ATp，參與T細胞激活信號的轉(zhuǎn)導.CaN的結(jié)構(gòu)和功能是當前研究很活躍的領(lǐng)域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，尤其是90年代后證明它在T細胞活化過程中起關(guān)鍵作用。第6頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六

CaN是迄今所知的惟一一種受Ca~(2+)/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。CaN廣泛分布于機體內(nèi)各種組織中,參與多種受Ca~(2+)調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導通路,并通過作用于不同的底物而產(chǎn)生不同的生物學效應。新近研究表明,CaN信號通路的下游信號因子-T細胞激活核因子在心房顫動(房顫)的發(fā)生發(fā)展中起重要..第7頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六三、神經(jīng)元動態(tài)平衡中CaN的作用

CaN為一個催化亞單位（CnA）和一個調(diào)節(jié)亞單位（CnB）組成的異源二聚體,有3種主要同工酶：CaNα,CaNβ,CaNγ。鈣/鈣調(diào)素與鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合后誘發(fā)CnA構(gòu)象的改變,致使自身抑制域移位,暴露出活性位點,產(chǎn)生鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶的活化。第8頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六四、CaN和神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病

(Neurodegenerativedisease)是大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。第9頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六NFAT:

nuclearfactorofactivatedTcells

活化T細胞核因子。是一類轉(zhuǎn)錄因子家族，在免疫反應中對誘導基因轉(zhuǎn)錄起重要作用。除T細胞外，這類蛋白質(zhì)還可以在許多免疫細胞上進行表達，如B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞等。其活性受到鈣離子依賴性的鈣調(diào)蛋白磷酸酯酶C的調(diào)節(jié)。第10頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六CaN長期激活作用使神經(jīng)元細胞死亡第11頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六長期激活CaN使神經(jīng)元細胞死亡表現(xiàn)在三個方面:

首先,長期激活CaN使腳手架蛋白14-3-3脫磷酸并釋放14-3-3亞基使神經(jīng)元細胞凋亡;其次,NFAT的異常磷酸化作用誘導NFAT的細胞核中的易位子，導致NFAT調(diào)節(jié)基因慢性感應，最終導致神經(jīng)元細胞死亡;第三,杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用,使自身局部功能受損導致小泡運輸：特別是各種生長因子,包括BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)第12頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六五、CaN和突觸功能障礙

神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神經(jīng)細胞（肌細胞、腺細胞等）之間的一種特化的細胞連接，稱為突觸。它是神經(jīng)元之間的聯(lián)系和進行生理活動的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)。第13頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六CaN在突觸功能障礙中的作用一、具有活性的CaN抑制CREB進入核內(nèi)，導致異?；虮磉_的調(diào)控所需CREB神經(jīng)元生長和突觸可塑性;二、CaN介導的內(nèi)化AMPA受體與錯誤折疊的蛋白質(zhì)(特別是Aboligomers)誘導突觸電勢差長期增強和抑制;三、CaN通過阻止突觸蛋白1脫磷酸化妨礙突觸小泡運輸從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。第14頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六AMPA

AMPA

受體介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學習記憶活動。它還參與谷氨酸介導的興奮性損傷，Ca2+通透性AMPAR亞型的過度激活能導致阿爾茨海默病神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡。。第15頁，共18頁，2022年，5月20日，11點59分，星期六結(jié)論錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累，能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和Ca2+穩(wěn)態(tài)的變化，細胞利用錯誤折疊的蛋白質(zhì)嘗試正確反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激帶來的負面影響.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的一個負面影響是釋放鈣到細胞質(zhì)中，導致了信號傳導通路的阻礙,持續(xù)的突觸功能障礙和神經(jīng)元細胞凋亡導致了神經(jīng)退行性疾病。最近數(shù)據(jù)表明：在大腦中有一個關(guān)鍵的鈣調(diào)磷酸酶，它的變化可導致神經(jīng)突觸損傷和神經(jīng)元細胞死亡，通過控制鈣調(diào)磷酸酶的變化，對抑制神經(jīng)退行性病的產(chǎn)生有一定作用。通過對這方面的研