基因導向的個體化給藥在醫(yī)院臨床藥20130820課件

基因導向的個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學中的展望青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部隋忠國2013.8.24藥物基因組學的發(fā)展現狀及應用12主要內容2個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學中的展望我院臨床藥學開展個體化給藥的情況一、藥物基因組學的發(fā)展現狀及應用比較基因組學功能基因組學蛋白質組學結構基因組學代謝組學藥物基因組學后基因組時代研究的重要方向

1997年6月,Abbott-Geneset（雅培-金賽特）兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計劃,Abbott-GenesetAlliance的誕生,標志著藥物基因組學時代的到來藥物基因組學的誕生個體化用藥需要考慮的因素

根據個人精細的基因組信息，對疾病實行早期查出，終生量體裁衣預防和治療疾病的醫(yī)療保健模式基因導向的個體化給藥Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile

個體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學病人分子診斷ADR目標藥個體化用藥健康體系循證醫(yī)學個體化醫(yī)學療效不同-浪費資源和時間常見和不可預知的藥物不良反應量體裁衣治療提高療效，減少不良反應SNP特點SNP的存在導致生物個體之間大量功能蛋白是不同的，這就導致了對藥物反應的千差萬別。藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關基因

藥物轉運體

藥物代謝動力學個體藥物效應的差異藥物代謝酶藥物效應動力學藥物代謝酶基因多態(tài)性與個體化給藥體內藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應和Ⅱ相代謝反應參與Ⅰ相代謝反應的酶主要是細胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等

參與Ⅱ相代謝反應的酶主要包括巰嘌呤甲基轉移酶、N-乙?；D移酶、谷胱甘肽-S-轉移酶等編碼這些酶的基因中一些重要的多態(tài)性將影響這些酶的活性，從而影響藥物在體內的代謝CYP2C19中國人常見的等位基因為CYP2C19*2和*3，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導致弱代謝的主要原因。常見受影響藥物：氯吡格雷、奧美拉唑、丙戊酸、苯妥英等。CYP3A4目前市場上55%的常用藥物由此酶代謝。主要通過C-或N-脫氫、C-羥化等反應來代謝藥物。常見藥物：對乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。已發(fā)現CYP3A4變異體近20種?？R西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴重皮膚不良反應：多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小皰、紫癜、壞死死亡率30~40%卡馬西平環(huán)氧化卡馬西平CYP3A4（導致不良反應）藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關基因

藥物代謝動力學個體藥物效應的差異藥物代謝酶藥物效應動力學藥物轉運體

藥物轉運體基因多態(tài)性與個體化給藥各種轉運體蛋白通過其特定的分布和構造，實現對各種藥物或其代謝產物的轉運，這種轉運將影響藥物透過各種生物膜的能力，從而影響最終藥效，這些生物膜不僅指細胞膜，還包括更宏觀意義上的腸道吸收屏障、血腦屏障等常見的轉運體可分為MDR、MRP、OAT、OATP、OCT和PepT等家族，編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（p-GP），編碼該蛋白的基因是ABCB1藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動力學個體藥物效應的差異藥物代謝酶藥物效應動力學藥物轉運體

藥物靶標相關基因

藥物作用受體基因多態(tài)性與個體化給藥藥物代謝酶和轉運體的活性可以決定藥物在體內的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應的直接因素。受體活性高，則對藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產生正常藥效二、我院臨床藥學開展個體化給藥的情況生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉錄病毒藥)2EGFR表達等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應等1達沙替尼FDA批準藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測衛(wèi)生部關于印發(fā)《醫(yī)療機構臨床檢驗項目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產建設兵團衛(wèi)生局：為加強對醫(yī)療機構臨床實驗室管理，提高臨床檢驗水平，保證醫(yī)療質量和醫(yī)療安全，根據《醫(yī)療機構臨床實驗室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]73號）的規(guī)定，醫(yī)療機構臨床實驗室應當按照衛(wèi)生部規(guī)定的臨床檢驗項目和臨床檢驗方法開展臨床檢驗工作。為此，我部組織制定了《醫(yī)療機構臨床檢驗項目目錄》（以下簡稱《目錄》）?，F印發(fā)給你們，請組織醫(yī)療機構遵照實行。二○○七年六月四日目前開展工作2012.9.5成立中南大學湘雅醫(yī)學檢驗所青島分中心測序儀生物安全柜本檢驗所匯集了中南大學湘雅一流的專業(yè)技術力量與高端醫(yī)療資源，整合了個體化醫(yī)學倡導者工程院院士周宏灝領銜的個體化醫(yī)學研究團隊，為社會提供權威的常規(guī)醫(yī)學檢測服務目前專業(yè)于基因導向腫瘤、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等個性化藥物治療的臨床研究、應用和推廣已開展項目ALDH2基因檢測2CYP2C19基因檢測1EGFR基因檢測4TPMT、MTHFR基因檢測3HLA-B、PSORS1C1基因檢測6乙肝病毒基因P區(qū)檢測5目前臨床上常用的經由CYP2C19代謝的藥物

質子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）奧美拉唑臨床用藥指導快代謝患者可能出現奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好快代謝型患者：建議在藥品說明書安全劑量范圍內，適當加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥對于中間代謝型患者：建議加強臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥治療窗窄，代謝產物有肝毒性通過CYP2C9、2C19代謝服藥期間，血濃監(jiān)測、肝功檢查CYP2C19基因型與丙戊酸代謝密切相關，對于慢代謝型患者應給予小劑量丙戊酸，以減少藥物不良反應丙戊酸臨床用藥指導

氯吡格雷臨床用藥指導氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產物，發(fā)揮抗血小板療效常規(guī)劑量的氯吡格雷在CYP2C19弱代謝型患者，體內活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的急性冠狀動脈綜合征或接受經皮冠狀動脈介入治療治療的患者，常規(guī)劑量氯吡格雷治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調整治療方法或治療策略CYP2C19活化

氯吡格雷臨床用藥指導慢代謝型患者出現氯吡格雷抵抗的風險非常高對于慢代謝患者，調整治療方案：可考慮使用雙倍負荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術，并服用其它抗血小板藥物同時應加強臨床監(jiān)測（血小板抑制率）硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法；但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效；目前尚無法統計有多少人因服用硝酸甘油無效而死亡。以往國內外醫(yī)學界一直認為硝酸甘油對部分病人療效不佳是因其“耐藥性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事實并非如此！基因多態(tài)性！硝酸甘油臨床用藥指導ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風險大幅增加；ALDH2*2攜帶者在中國約占30-50%，比重大；建議患者在使用硝酸甘油前進行ALDH2基因檢測，*2攜帶者建議慎用或不用硝酸甘油，改用其它藥物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效。ALDH2與酒精代謝酒精進入體內后的代謝途徑：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出體外

乙醛是醉酒的元兇，它的毒性是酒精的30倍，能導致肝臟損害，誘發(fā)脂肪肝，肝硬化，甚至癌癥！乙醛在體內的清除快慢由“酒精基因”ALDH2決定。ALDH2臨床檢測ALDH2基因型的意義指導臨床正確使用硝酸甘油，減少用藥無效導致的意外死亡揭示個體酒精代謝解毒能力的不同提示重大疾病的高危傾向急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現在的80%基因檢測和依據基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當今4%80%TPMT多態(tài)性對6-MP代謝和毒性的影響

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)甲巰基嘌呤(6-MMP)硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT內消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMT我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測診斷檢測基因例數檢測結果是否可用目標藥物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巰基嘌呤（6-MP）、6-硫鳥嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用診斷檢測基因例數檢測結果是否可用目標藥物ALLMTHFR（C677T）2CC是我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測CT、TT基因型可以導致酶活性顯著下降，而酶活性降低的患者更易發(fā)生MTX相關的毒副反應患者使用甲氨蝶呤時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療我院開展EGFR基因型檢測診斷檢測基因總例數突變例數是否可用目標藥物肺腺癌EGFR42是1未突變例數是否可用目標藥物2否2患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效較好，可以考慮使用患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效欠佳，不推薦使用乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV)、替比夫定（LDT)臨床治療方案的不斷優(yōu)化，核苷類似物對慢性乙型肝炎的療效已得到肯定。但目前所有口服核苷類似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）在治療過程中均可出現耐藥性，耐藥株的存在給乙肝的治療帶來了極大的困難長期應用核苷類似物可出現與藥物相關的耐藥變異，不同抗病毒藥物應用后發(fā)生的耐藥變異主要集中于DNA多聚酶的P區(qū)應用拉米夫定后出現M204I/V、A180V變異；應用恩替卡韋可出現S202I、M250V、V173L和A184G等位點的變異；應用阿德福韋酯可出現N236T、A181V變異；應用替比夫定可出現M204I變異變異后HBVDNA載量升高，生化反彈，病情可能因此加重乙肝病毒基因P區(qū)我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測診斷檢測基因總例數檢測結果例數是否可用目標藥物乙肝乙肝病毒基因P區(qū)8M204V/I/S等突變4否1未檢出具有臨床意義的突變位點4是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋療效差，建議使用阿德福韋2.對拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、阿德福韋不耐藥別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑制尿酸合成的抗痛風藥，廣泛用于治療高尿酸血癥相關的疾病，如痛風、Lech-Nyhan

綜合征、多發(fā)性的腎結石。臨床應用中發(fā)現其諸多不良反應，其中最常見的不良反應為皮疹隨著人類基因組學和藥物基因組學研究的不斷深入，一些藥物所致嚴重皮膚反應與人類白細胞抗原B（humanleucocyteantigen-B，HLA-B）基因多態(tài)性的關系得到了揭示診斷檢測基因總例數攜帶HLA-B*5801例數是否可用別嘌呤醇痛風HLA-B6110否未攜帶HLA-B*5801例數是否可用別嘌呤醇51是我院開展HLA-B基因檢測臨床研究表明HLA-B*5801與別嘌呤醇所致Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死松解癥顯著相關如患者攜帶HLA-B*5801等位基因，不建議使用別嘌呤醇銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（psoriasissusceptibility1candidate1，PSORS1C1）與HLA-B基因均位于第6染色體短臂上（6p21.3）研究證實，HLA-B*5801與PSORS1C1基因rs9263726位點（野生G，突變A）突變連鎖不平衡一條染色體上的兩個或多個標記SNP離的越近，他們在DNA修復或者復制過程中分開的概率就低診斷檢測基因總例數檢測結果例數結果分析痛風PSORS1C1(rs9263726)46GG34不存在連鎖不平衡GA12存在連鎖不平衡我院開展PSORS1C1基因檢測PSORS1C1的突變與HLA-B*5801具有連鎖不平衡關系序列年份月日標本唯一編號患者姓名性別年齡住院號或門診號科室臨床診斷標本類型檢測項目檢測藥物1201352QDF130502002W唐松巖男57

消化科乙肝靜脈血HBV核苷類似物2201352QDF130502003W張云男38

消化科乙肝靜脈血HBV核苷類似物3201352QDF130502004W王國祥男25

感染科乙肝靜脈血HBV核苷類似物4201352QDF130502005S尹洪旺男46

剖外科乙狀結腸Ca石蠟玻片K-ras靶向藥物5201352QDF130502006S張希仁男64

腫瘤科肺癌石蠟切片EGFR靶向藥物6201352QDF130502007S馬秉珩男64

腫瘤科右肺低分化腺癌石蠟切片EGFR靶向藥物7201356QDF130506008S邢德平男56

腫瘤科肺Ca腦M石蠟切片EGFR靶向藥物8201356QDF130506009S劉樂軍男52

腫瘤科肺鱗Ca石蠟切片EGFR靶向藥物9201356QDF130506010W王北歡男21

感染科乙肝靜脈血HBV核苷酸類物10201357QDF130507012W亓建林男58G3543痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇11201357QDF130507013W徐彥良男31G3560痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇12201357QDF130507014W趙桂青男52FG707痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇13201357QDF130507015W郭春磊男31G3565痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇14201358QDF130508017W陳永賢男65

感染科乙肝靜脈血HBV核苷類似物我院開展的檢測案例檢測報告檢測報告檢測報告國家自然科學基金項目1項山東省自然科學基金項目2項山東省衛(wèi)生廳課題1項山東省教育廳課題1項青島市科技局課題5項學術水平目前承擔科研合作與中南大學湘雅醫(yī)學院我國藥物基因組學的奠基人周宏灝院士合作為促進我院合理用藥水平，解決因用藥不當帶來的醫(yī)患糾紛，更有效安全使用藥物，也為我院臨床科室提供一個全新的科研平臺，我院藥劑科在膠東半島首家引進個體化治療藥物基因檢測湘雅藥學專家來我院學術交流人才培養(yǎng)聘請中南大學臨床藥理研究所副所長劉昭前教授為我院特聘教授，指導我院藥學人員從事基因導向的個體化醫(yī)學研究對我院研究生進行聯合培養(yǎng)，建立長期的碩士、博士、博士后培養(yǎng)計劃三、個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學中的展望Preventive