難治性甲狀腺癌的靶向治療

難治性甲狀腺癌靶向治療第1頁(yè)，共45頁(yè)。

近十年來(lái)，新的分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)，已有的分子靶向藥物也不斷增加新的適應(yīng)癥。其中比較重要的包括利妥昔單抗治療淋巴瘤；曲妥珠單抗治療乳腺癌；伊馬替尼和達(dá)沙替尼治療白血??；吉非替尼、厄羅替尼、血管內(nèi)皮抑素治療肺癌；尼妥珠單抗、西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤和大腸癌；索拉非尼治療腎癌和肝癌；貝伐單抗治療肺癌、大腸癌；尼妥珠單抗治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤；伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤。這類藥物單用大多有一定療效，能明顯提高化療或放療的療效，已經(jīng)有多種該類藥物進(jìn)入NCCN所制定的常見腫瘤治療規(guī)范。分子靶向藥物無(wú)疑是臨床腫瘤學(xué)前進(jìn)中新的里程碑。第2頁(yè)，共45頁(yè)。Thyroidcanceristhemostmonmalignancyoftheendocrinesystem5-yeardisease-specificsurvivalofpatientswithDTCwithdistantmetastasesis<50%(Shahaetal.1997,Hundahletal.1998).LikeDTC,patientswithmetastaticdiseasedopoorly,witha5yearsurvivalof<50%(Hundahletal.1998).mediansurvivalofthisgroupofpatientsis<1year.第3頁(yè)，共45頁(yè)。

甲狀腺癌的治療靶點(diǎn)甲狀腺癌的分子生物學(xué)研究進(jìn)展是靶向治療的基礎(chǔ)大多數(shù)甲狀腺癌屬單克隆基因選擇的惡性腫瘤，其中與甲狀腺癌發(fā)病密切相關(guān)，較具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及RET基因第4頁(yè)，共45頁(yè)。BRAF基因BRAF基因?qū)儆赗AF基因家族，位于7號(hào)染色體，編碼一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。RAF絲/蘇氨酸激酶位于有絲分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogenactivatedproteinkinases/extracellularsignal-regulatedkinase,MAPK/ERK)途徑的入口處，它將細(xì)胞表面的受體與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相連接，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育。這條途徑的激活將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。大約44%的甲狀腺乳頭狀癌和約24%的甲狀腺未分化癌會(huì)發(fā)生BRAF基因突變。第5頁(yè)，共45頁(yè)。第6頁(yè)，共45頁(yè)。RET基因RET基因定位于10號(hào)染色體，編碼一種酪氨酸激酶受體超家族的跨膜蛋白此跨膜蛋白的胞內(nèi)區(qū)包含有酪氨酸激酶區(qū)域，胞內(nèi)區(qū)所含的酪氨酸殘基在受體及配體結(jié)合后能自動(dòng)磷酸化RET基因特異位點(diǎn)的點(diǎn)突變可以增強(qiáng)RET蛋白的轉(zhuǎn)化能力，激發(fā)酪氨酸激酶自動(dòng)磷酸化，誘導(dǎo)甲狀腺濾泡旁細(xì)胞增生過度以致形成髓樣癌第7頁(yè)，共45頁(yè)。95%遺傳性甲狀腺髓樣癌和70%散發(fā)性甲狀腺髓樣癌是由RET基因突變引起RET基因的重排突變與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生關(guān)系密切，是其特異性分子標(biāo)志之一RET基因5’端的跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)可與不同異源基因重排形成RET/PTC基因，該類重排使RET基因啟動(dòng)子改變，從而激活該基因根據(jù)基因重排位置的不同，目前至少鑒定出11種RET/PTC基因30%-40%的甲狀腺乳頭狀癌患者可以檢測(cè)到RET/PET基因重排突變第8頁(yè)，共45頁(yè)。第9頁(yè)，共45頁(yè)。第10頁(yè)，共45頁(yè)。分子靶向治療的藥物

第11頁(yè)，共45頁(yè)。第12頁(yè)，共45頁(yè)。第13頁(yè)，共45頁(yè)。第14頁(yè)，共45頁(yè)。第15頁(yè)，共45頁(yè)。索拉非尼索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006):

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，為首個(gè)口服多激酶抑制劑即酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制劑第16頁(yè)，共45頁(yè)。索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用

腫瘤的生成、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，Ras(GPT結(jié)合蛋白）/Raf信號(hào)途徑是腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管生成的重要途徑通過抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體活性，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體—?(PDGFR-?)和c-KIT原癌基因第17頁(yè)，共45頁(yè)。索拉非尼是本類化合物中第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，可在抑制Raf活性的劑量下，顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖；

Kloos等報(bào)道了索拉非尼單藥治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌的二期臨床研究結(jié)果36例，結(jié)果示治療后3例PR,7例MR，認(rèn)為索拉非尼治療放射性核素失敗的患者療效令人鼓舞，并且耐受性好

KloosR,RingelM,KnoppM,etal.SignificentclinicalandbiologicactivityofRAF/VEGF-RkinaseinhibitorBAY43-9006inpatientswithmetastaticpapillarythyroidcarcinoma.JClinOncol,2006,24(18s)

第18頁(yè)，共45頁(yè)。索拉非尼(商品名:多吉美)為德國(guó)拜耳先靈公司生產(chǎn)的一種口服多激酶抑制劑,可抑制腫瘤的細(xì)胞增殖和血管生成.繼成功治療晚期腎癌和肝癌后,該藥物應(yīng)用在晚期甲狀腺癌(不攝碘的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶)的治療該研究接納了30例不攝碘的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶患者,進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)16周以上的口服治療，400mg，2次/日。其結(jié)果顯示1.95%的患者的甲狀腺球蛋白水平顯著快速降低,平均降幅達(dá)70%.2.53%的患者病情穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)14-89周.3.平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)79周.4.23%的患者取得了長(zhǎng)達(dá)14-89周的部分緩解,病情好轉(zhuǎn).

PhaseIItrialofsorafenibinadvancedthyroidcancer

Gupta-AbramsonV,TroxelAB,NelloreA,PuttaswamyK,RedlingerM,Journalofclinicaloncology,2008第19頁(yè)，共45頁(yè)。47%的病人需要減少劑量不良事件：手足紅斑、疹，骨肌疼痛，瘙癢癥，高血壓，腹瀉，疲勞，體重減輕，口腔炎，禿發(fā)，腹脹，情緒改變等2008年NCCN同意sorafenib臨床進(jìn)展或有癥狀的碘抵抗的乳頭狀癌的治療第20頁(yè)，共45頁(yè)。阿西替尼Axitinib（AG-013736)口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑同時(shí)具有選擇性抑制VEGFRs第21頁(yè)，共45頁(yè)。AxitinibRixeetal2007renalcellcarcinomaCohenetal2008advancedthyroidcancermulticenterphase2study60case30%PR38%SD>4monthsmedianPFS18monthsPTC27%PR40%SD

第22頁(yè)，共45頁(yè)。Motesanib(AMG706)Motesanibisamulti-targetedtyrosinekinaseinhibitorthattargetstheVEGFRs,PDGFR,andc-kitmulticenterinternationalphaseIItrialofmotesanib93patientswithradioiodine-resistant,progressiveDTCorallyatadoseof125mgorallydaily(Shermanetal.2008)第23頁(yè)，共45頁(yè)。Schlumbergeretal.2007multicenterinternationalopenlabelphaseIItrialofmotesanibinMTC,patientswithlocallyadvancedormetastatic,progressiveorsymptomaticMTC91patients,2%PRs，47%SDs>6monthsduration.medianPFSwas12months第24頁(yè)，共45頁(yè)。Objectiveresponse14%PRs,67%SDanda35%SD>6monthsdurationmedianPFSwas10months81%haddecreasedserumTgconcentrationsduringtreatmentasparedwithbaseline第25頁(yè)，共45頁(yè)。Sunitinib(SU011248)SunitinibisapprovedthroughtheFDAforpatientswithmetastaticrenalcellcarcinomaorimitanibrefractorygastrointestinalstromaltumors.第26頁(yè)，共45頁(yè)。Cohenetal.2008aphaseIIstudyofsunitinib37patientswithiodine-refractoryprogressiveDTCPRin13%,SDin68%,progressivediseasein10%第27頁(yè)，共45頁(yè)。Goulartetal.2008,Ravaudetal.2008ResultsareawaitedforotherongoingphaseIItrialsofsunitinibinpatientswithiodine-refractoryDTCandmetastaticMTC第28頁(yè)，共45頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路上的靶點(diǎn)治療吉非替尼Gefitinib（Irassa,ZD1839):是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸受體激酶抑制劑，具有高度選擇性，通過阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)到而發(fā)揮作用。該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤，對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，阻斷EGF誘導(dǎo)的體外腫瘤的生長(zhǎng)，臨床研究顯示EGFR在正常及惡性甲狀腺組織中均有高表達(dá)，在分化型甲狀腺癌中常提示預(yù)后不佳體外實(shí)驗(yàn)已顯示吉非替尼的抗甲狀腺癌作用，在ATC細(xì)胞系中可清晰觀察到對(duì)EGFR轉(zhuǎn)到的生長(zhǎng)刺激抑制作用第29頁(yè)，共45頁(yè)。吉非替尼二期臨床試驗(yàn)結(jié)果27例放射性碘抵抗、局部進(jìn)展以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者口服吉非替尼250mg/d,12月后評(píng)估

32%腫瘤體積縮減，12%保持腫瘤無(wú)進(jìn)展,其中5例患者甲狀腺球蛋白降至基準(zhǔn)水平的10%以上并保持3月以上PennellNA,DanielsGH,HaddadRI,atal.Aphase2studyofgefitinibinpatientswithadvancedthyoidcancer:follow-upresultsofanopen-labelphase2tial.Clinoncol,2007,25(18):6018第30頁(yè)，共45頁(yè)。范德他尼范德他尼（Vandetanib)ZD-6474是一種合成的苯胺喹啉化合物、口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，抑制和腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路的多個(gè)因子，如上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)和RET（rearrangedduringtransfection)酪氨酸激酶AstraZeneca公司的ZD-6474/vandetanib2006年獲歐洲罕見病藥品委員會(huì)（P)肯定批準(zhǔn)推薦，用于治療甲狀腺髓樣癌第31頁(yè)，共45頁(yè)。選擇性靶向參與腫瘤擴(kuò)散和生長(zhǎng)的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)。抑制驅(qū)動(dòng)某些腫瘤生長(zhǎng)和存活的RET激酶評(píng)價(jià)對(duì)髓樣癌患者抗腫瘤療效和安全性的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中

30例可評(píng)價(jià)的病例20%獲得PR30%SD>6月其中23例患者血漿腫瘤標(biāo)記物降鈣素至少下降50%并保持6周以上第32頁(yè)，共45頁(yè)。AnotherphaseIIclinicaltrialevaluatedefficacyofvandetanibinpatientswithhereditaryMTC(Haddadetal.2008)19patients,2(10%)PRsand6(42%)SD>6monthsinternationalphaseIIItrialofvandetanibinsporadicandhereditaryMTCwasrecentlypletedandtheresultsareeagerlyawaited.第33頁(yè)，共45頁(yè)。XL-184XL-184isanoralmulti-kinaseinhibitortargetingRET,METandVEGFR2.InaphaseIclinicaltrialofXL-184,14patientswithMTCwereenrolled(Salgiaetal.2008).ThreePRswerenotedamongtenevaluableMTCpatients,56–96%reductionsinserumcalcitoninand5–80%reductionsinserumCEAwerenotedinalltenevaluableMTCpatients第34頁(yè)，共45頁(yè)。放射性同位素90Y標(biāo)記的奧曲肽（90Y-DOTATOC)甲狀腺癌組織中含有豐富的生長(zhǎng)抑素受體（somatostatinreceptor,SSTR)，應(yīng)用與這些受體具有親和力的生長(zhǎng)抑素的類似物奧曲肽，用合適的放射性核素加以標(biāo)記，則可作為診斷和治療相關(guān)腫瘤的藥物奧曲肽具有8個(gè)氨基酸，在體內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，應(yīng)用放射性核素標(biāo)記后可作為有價(jià)值的顯像劑和治療藥物，這種肽螯合物的化合物進(jìn)入體內(nèi)后，通過靶細(xì)胞的特異性受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)的溶酶體內(nèi)化作用（intemalisation)將肽降價(jià)，使之離開靶細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)內(nèi)，而與DTPA或DOTA結(jié)合的放射性金屬螯合仍然留在靶細(xì)胞內(nèi)，使靶細(xì)胞內(nèi)的放射性遠(yuǎn)高于周圍正常組織，此即為診斷和治療的原理甲狀腺髓樣癌細(xì)胞含有與生長(zhǎng)抑素高親和力的受體，放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素可安全的用于甲狀腺髓樣癌的治療第35頁(yè)，共45頁(yè)。21例SST顯像為陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌治療結(jié)果應(yīng)用90Y-DOTATOC治療2-8個(gè)周期內(nèi)給予劑量2例（10%）完全緩解12例（57%）病情穩(wěn)定7例（33%）治療無(wú)效緩解期達(dá)3-40個(gè)月第36頁(yè)，共45頁(yè)。如測(cè)定生化指標(biāo)（降鈣素、癌胚抗原）評(píng)價(jià)療效1例（5%）完全緩解，5例（24%）病情緩解，3例（14%）病情穩(wěn)定，12例（57%）病情穩(wěn)定BodeiL,Handkiewicz-JunakD,GranaC,etal.Receptorradionuclidetherapywith90Y-DOTATOCinpatientswithmedullarythyroidcarcinomas.CancerBiothRadioph,2004,19:65第37頁(yè)，共45頁(yè)?？寡苌苫衔顲A4PCA4P(CombretastatinA4PHOSPHATE)由美國(guó)OXIGENE公司開發(fā)的新型抗腫瘤前體藥物，與其他血管生成抑制劑不同，其原藥為從非洲灌木CombretumCaffrum的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產(chǎn)物。CA4P是微管蛋白結(jié)合劑，能干擾腫瘤血管內(nèi)皮的有絲分裂過程，具有很強(qiáng)的抗血管效應(yīng)，抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)。抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用，CA4P還因其前體化設(shè)計(jì)而具有適合臨床應(yīng)用的良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并對(duì)瘤體呈現(xiàn)靶向性，CA4P對(duì)所有癌癥模型均顯示體內(nèi)活性，被譽(yù)為血管靶向劑（VascularTargetingAgent,VTA）中的佼佼者，是全球范圍內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的血管靶向劑目前CA4P正在美國(guó)和歐洲進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，且已獲得美國(guó)FDA快通道審批，有望為ATC患者帶來(lái)生存的希望。第38頁(yè)，共45頁(yè)。aphaseIItrialwasconductedin18patientswithmetastaticATC,goodperformancestatus,andnopriortherapyfordisseminateddisease(Cooneyetal.2006).SixpatientshadSDswhilerestofthepatientsprogressed.MedianPFSwas1.8months28%ofpatientsprogressionfree>3months.Mediansurvivalwas5months.

phaseIIIstudyofpaclitaxelandcarboplatinwithorwithoutbretastatinisongoing.第39頁(yè)，共45頁(yè)。其他研究中的甲狀腺癌的靶向治療藥物組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（histonedecacetylase,hdacinhibiter)組蛋白脫乙?；缚墒拱巳旧w處于壓縮狀態(tài)主要與控制細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的基因轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)SAHA(suberoylanilidehydroxamicacid)是繼六亞甲基雙乙酰胺HMBA(Hexamethylenebisacetamide)之后的第二代羥肟酸類的組蛋白去乙?；敢种苿┙M蛋白的乙?；癄顟B(tài)可以影響基因的表達(dá)，當(dāng)組蛋白處于乙酰化狀態(tài)時(shí)，由組蛋白與DNA雙鏈構(gòu)成的核小體結(jié)構(gòu)變得更為開放，有利于各種轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，啟動(dòng)基因的表達(dá)。當(dāng)組蛋白處于低乙?；癄顟B(tài)時(shí)，可出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制，并介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。因此HDACi已成為一類新型的抗腫瘤制劑。目前SAHA已經(jīng)在美國(guó)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)。SAHA可選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控子p21的表達(dá)，從而阻滯細(xì)胞周期，同時(shí)可以誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡。第40頁(yè)，共45頁(yè)。熱休克蛋白HeatShockProteins(HSPs)是從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物中廣泛存在一類熱應(yīng)激蛋白質(zhì)。當(dāng)有機(jī)體暴露于高溫的時(shí)候，就會(huì)由熱激發(fā)合成這種蛋白，來(lái)保護(hù)機(jī)體自身。熱休克蛋白分五類:HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、小分子熱休克蛋白（smallHeatShockProteins).sHSPs能夠?qū)拐５募?xì)胞死亡，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生成和死亡的平衡。研究發(fā)現(xiàn)Hsp90可在癌細(xì)胞中過度表達(dá)，目前以其為靶點(diǎn)的藥物正在研究中及進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。第41頁(yè)，共45頁(yè)。17-AAG

17-AAGisaheatshockprotein(Hsp)90inhibitorthathasbeenidentifiedasapotentialtherapeuticagentinthyroidcancer.Hsp90specificallyhas