中醫(yī)藥臨床試驗核心指標集研制技術(shù)規(guī)范

中醫(yī)藥臨床試驗核心指標集研制技術(shù)規(guī)范范圍本規(guī)范規(guī)定臨床研究核心指標集的研制技術(shù)流程。本規(guī)范適用于中藥臨床研究核心指標集研制。本規(guī)范適用于中醫(yī)非藥物療法臨床研究核心指標集研制。本規(guī)范適用于中醫(yī)藥從業(yè)者、臨床研究者、企業(yè)研發(fā)人員使用。術(shù)語及定義下列術(shù)語和定義適用于本規(guī)范。2。1臨床試驗Clinicaltrials指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗。[1]。2。2核心指標集Coreoutcomeset，COS健康或衛(wèi)生保健某特定領(lǐng)域中所有臨床試驗都應(yīng)該測量和報告的、最少的、共識的指標集合[2]。選題3。1確定核心指標集適用范圍研究開始前，首先需要確定選題，即明確擬研制COS的適用范圍。推薦根據(jù)具體實踐場景、健康問題、目標人群和干預(yù)措施四個方面進行界定，不宜過于寬泛，應(yīng)具體到具體病種及亞型。3。1。1應(yīng)用場景確定要開展的研究適用的場景，涉及到臨床研究、日常照護、養(yǎng)生保?。ㄈ缣珮O拳、五禽戲）、中醫(yī)治未病等。3。1。2疾病類型根據(jù)疾病的類別、亞型、分期等定位健康問題。例如冠心病心絞痛，應(yīng)明確是穩(wěn)定型還是不穩(wěn)定型。3。1。3目標人群關(guān)于適用人群可與疾病分型綜合考慮，說明COS適用的某疾病全部人群還是部分人群，可從證候分型、年齡、病程等方面進行明確。3。1。4干預(yù)措施明確干預(yù)措施的具體內(nèi)容，主要包括：（1）明確擬開展的COS適用于所有類型的干預(yù)措施還是局限于某種特定干預(yù)措施；（2）明確具體干預(yù)措施包括內(nèi)容，如中藥、針刺、食療、推拿、康復(fù)技術(shù)等；（3）明確是否存在加載治療或聯(lián)合用藥的情況。3。2論證研究的必要性3。2。1確定是否有相似性研究通過檢索明確是否有發(fā)表或正在開展的同類核心指標集的研究，避免重復(fù)性工作。檢索途徑有：（1）檢索文獻數(shù)據(jù)庫查找是否有研究發(fā)表；（2）檢索COMET（:///）數(shù)據(jù)庫和中國臨床試驗核心指標集數(shù)據(jù)庫（://chi/）[3-4]，查詢是否有注冊或發(fā)表的相關(guān)研究。3。2。2評估COS研究開展的價值在沒有相關(guān)研究的前提下，評估開展一項COS研究的價值。可從以下3個方面進行評估：（1）臨床試驗設(shè)計有明確需求；（2）文獻系統(tǒng)評價/Meta分析有明確要求；（3）醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)決策對指標選擇有明確需求。研究方案及注冊COS研究開始前，需要制定研究方案并進行注冊，推薦公開發(fā)表研究計劃書。研究方案的信息包括：適用范圍、研究方法、研究機構(gòu)及成員、資助來源等。COS研究需在COMET協(xié)作網(wǎng)（:///）[3]或中國臨床試驗核心指標集研究中心（ChiCOS）進行注冊[4]。成立工作組確定專家指導(dǎo)委員會和研究工作組成員。工作組負責日常研究任務(wù)和相關(guān)會議的召集，成員通常包括中西醫(yī)臨床專家、循證方法學(xué)家、臨床研究者、政策制定者。專家指導(dǎo)委員會由本領(lǐng)域內(nèi)高層次專家組成，負責項目總體方向把控和研究內(nèi)容變更的決策。構(gòu)建指標池6。1指標收集途徑包括四個部分：（1）已發(fā)表文獻；（2）已注冊的臨床試驗方案；（3）醫(yī)生問卷調(diào)查；（4）患者問卷調(diào)查。6。2數(shù)據(jù)庫檢索6。2。1數(shù)據(jù)庫選擇文獻數(shù)據(jù)庫（1）中文數(shù)據(jù)庫包括：中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫（EVDS），中國知網(wǎng)（CNKI），萬方（WanFang），中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）；（2）英文數(shù)據(jù)庫：PubMed，CochraneLibrary，Embase，Webofscience等。根據(jù)研究需要，可增加其他數(shù)據(jù)庫。試驗方案注冊庫主要是中國臨床試驗注冊平X（:///）[5]與clinical注冊平X[6]。其他臨床試驗注冊平X可根據(jù)具體情況增加。6。2。2檢索方法已發(fā)表臨床試驗文獻以疾病或健康問題作為主題詞進行預(yù)檢索，根據(jù)獲得文獻量調(diào)整檢索式和樣本選擇方案。（1）若檢索題錄較多，可限定年份，或以近5年樣本為主；研究類型可限定為隨機對照臨床試驗（RCT）。（2）若檢索題錄較少，或為不常見疾病，推薦不限制年份及研究類型，擴大指標信息來源。已注冊試驗方案以疾病為檢索詞進行檢索，注冊時間可不限制。6。3數(shù)據(jù)提取6。3。1提取表設(shè)計課題組預(yù)先設(shè)計提取表，推薦使用Access、Excel等軟件。提取信息包括納入研究的基本信息、研究對象、干預(yù)措施和結(jié)局指標四方面。其中結(jié)局指標信息包括指標名稱、測量方法、測量時點及數(shù)據(jù)類型。6。3。2提取方法數(shù)據(jù)提取重點注意4個方面：（1）培訓(xùn)數(shù)據(jù)提取人員，進行雙錄入，并交叉核對，如有分歧咨詢第三方；（2）提取信息需要完全遵循原文指標表達方式，保證原始數(shù)據(jù)庫的真實性和可溯源性；（3）提取表中需要設(shè)置備注項，隨時記錄特殊情況；（4）做好提取過程的痕跡管理，數(shù)據(jù)改動需要記錄。6。4問卷調(diào)查6。4。1調(diào)查對象問卷調(diào)查對象是目標研究領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)生及患者或其照護者。問卷調(diào)查的樣本越大，收集的指標越全面，但需要權(quán)衡研究的可操作性和代表性。推薦選擇跨地域、不同級別醫(yī)院（一、二、三級），醫(yī)院數(shù)量應(yīng)在5家以上。關(guān)于患者問卷調(diào)查，需要根據(jù)病證不同選擇不同調(diào)查場合。推薦選擇訴情能力較強的患者群體，以保障高效溝通。6。4。2調(diào)查信息提前設(shè)計調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容包括調(diào)查對象的基本信息及指標信息。為提取到最重要臨床指標，醫(yī)生問卷可設(shè)置開放式填寫，要求填寫關(guān)鍵指標數(shù)量≤5個?；颊邌柧砜商峁┮龑?dǎo)式指標項目，便于患者理解參與。6。4。3調(diào)查方法問卷調(diào)查可以通過網(wǎng)站，手機APP、郵件和紙質(zhì)材料等形式開展。紙質(zhì)文件可以在醫(yī)院（病房/門診）或會場集中發(fā)放。6。5指標整理（1）準備過程將提取的指標導(dǎo)入Excel表進行整理。以結(jié)局指標信息進行編號，并匹配相應(yīng)的研究編號，方便查找溯源。（2）整理過程第一步，進行相似性排序，將相同的指標去重，并記錄所有報告該指標的研究編號和數(shù)量，記錄每個指標的使用頻次。第二步，將提取的原始結(jié)局指標進行規(guī)范化處理，使名稱統(tǒng)一化、標準化。具體內(nèi)容包括簡稱、別稱、縮寫、拆分、合并等，在保證原意不變的基礎(chǔ)上進行規(guī)范化處理，將相同指標進行合并歸類。為保證整理過程透明、條理清晰，推薦使用樹狀圖。第三步，通過前兩步層層篩選，得到所有指標種類名稱及頻次。確定指標域中醫(yī)臨床研究指標不僅具有一般臨床研究的共性，還具有中醫(yī)獨特性，如中醫(yī)癥狀和證候評價指標。指標域分類過程中，參照COMET手冊中推薦的12類指標類型進行歸類：死亡、理化檢測、感染、疼痛、生活質(zhì)量、心理健康、社會心理、功能狀態(tài)、治療增減情況、患者滿意度、衛(wèi)生XX利用率、不良反應(yīng)。再根據(jù)指標的功能屬性為依據(jù)，推薦按照7個指標域：中醫(yī)病證、癥狀/體征、理化檢測、生活質(zhì)量、遠期預(yù)后、經(jīng)濟學(xué)評估和安全性事件，將收集到的結(jié)局指標進一步分類整理，形成初始指標遴選條目清單。重視中醫(yī)特色指標的表述和分類[7-8]。參與群體類型COS研究中主要相關(guān)群體包括：使用者、醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、臨床試驗員、監(jiān)管部門人員、企業(yè)代表、政策制定者、科研人員、方法學(xué)家以及患者代表等。其中，使用者、醫(yī)療衛(wèi)生專家及患者是必不可少的三個群體[9]。醫(yī)學(xué)專業(yè)人員中需要包括中醫(yī)專家和西醫(yī)臨床專家，需要有豐富的專業(yè)經(jīng)驗或較高的學(xué)術(shù)影響[10]。問卷條目設(shè)置在制定用于Delphi問卷調(diào)查初始指標條目清單時，需要注意指標池清單數(shù)量不宜過多。若指標＞80個，則制定標準縮短清單；若指標數(shù)量不多，則所有指標均可納入初始清單。問卷設(shè)計過程中需注意以下：（1）問卷調(diào)查方式；（2）醫(yī)學(xué)術(shù)語需通俗化；（3）問卷條目順序隨機化；（4）要有開放性問題。為了讓問卷對象能夠清楚了解研究目的，問卷說明中需要注重提示幾個關(guān)鍵點：（1）臨床重要；（2）國內(nèi)外公認；（3）中醫(yī)藥療效優(yōu)勢；（4）指標穩(wěn)定且可測量。德爾菲（Delphi）調(diào)查10。1參與者原則上，參與者的總樣本量和相關(guān)群體組的樣本量越大越好，但需根據(jù)研究需求和條件確定。第一輪Delphi調(diào)查人數(shù)應(yīng)在100人以上，第二輪在50人以上。10。2問卷調(diào)查形式問卷調(diào)查可以通過專業(yè)網(wǎng)站，手機APP、郵件和紙質(zhì)材料等形式開展。從實施效率、質(zhì)量控制和便捷性等角度，推薦手機APP和網(wǎng)頁途徑，可以節(jié)省時間，保障研究質(zhì)量。10。3調(diào)查輪次推薦進行2-3輪問卷調(diào)查，保證至少有一輪結(jié)果反饋[11]。第一輪咨詢主要目的是實現(xiàn)指標的聚焦，同時彌補可能存在的遺漏；第二輪進一步凝聚指標集中度，實現(xiàn)重要程度的基本分類。如果指標集中度不夠，可以開展第三輪征詢。10。4信息回收每一輪德爾菲調(diào)查過程中，盡量要求2周內(nèi)反饋。如果應(yīng)答率較低，需要通過郵件、短信/微信、TEL等進行提醒；應(yīng)在2周內(nèi)完成調(diào)查數(shù)據(jù)分析并安排下一輪問卷。每輪征詢結(jié)束，分析參與者的積極系數(shù)，并適當調(diào)整調(diào)查問卷發(fā)放對象，以提高研究質(zhì)量和效率[12]。10。5評分機制應(yīng)用Likert量表評分方法，對指標的重要性進行評分。每一個條目分值設(shè)置為1-9分和“不確定”，從1到9重要程度依次遞增，并進行劃分：1-3分為“不重要”，4-6分為“重要但不關(guān)鍵”，7-9分為“關(guān)鍵”；如果參與者不能確定指標條目是否重要，可以填“不確定”。10。6反饋機制反饋內(nèi)容包括三方面：（1）參與者在上一輪中增加的新指標條目；（2）所有參與群體每個指標條目的回復(fù)數(shù)量和分數(shù)分布情況，以及參與者自己的在上一輪的評分；（3）若參與者前后兩次的評分變動過大，如參與者將分值從上一輪的“不關(guān)鍵”改為“關(guān)鍵”，或者從“關(guān)鍵”改為“不關(guān)鍵”，則要求注明更改理由。推薦以圖形方式提供每個指標的分數(shù)分布，保障信息傳遞清楚且便于理解。10。7條目變動原則條目變動指不同輪次調(diào)查問卷中指標條目的增加或刪除。條目增加或刪除應(yīng)事先制定嚴格的標準，如果第一輪問卷反饋的條目與以往不重復(fù)，建議全部納入下一輪問卷調(diào)查中；若需舍棄一些指標，應(yīng)該在研究方案中明確說明剔除標準。10。8應(yīng)答率保證Delphi調(diào)查下一輪的參與者是上一輪調(diào)查的完成者，輪次間若出現(xiàn)不應(yīng)答，則會影響結(jié)果。建議從以下方面提高應(yīng)答率。（1）問卷條目清單不要過長，10分鐘以內(nèi)可以評完為宜；（2）整個調(diào)查時間跨度從第一輪開始到最后一輪結(jié)束不要太長，1-2個月為宜；（3）調(diào)查的時段應(yīng)避開大型節(jié)假日，如寒假、暑假等；（4）通過郵件、短信等方式提醒后進者，防止遺忘或信息丟失；（5）針對患者，優(yōu)先請其負責醫(yī)生進行問卷調(diào)查，提高依從性；（6）在致謝部分對參與研究人員表達謝意。COS共識認定方法通過Delphi調(diào)查確定核心指標集的候選條目之后，需要召開不同參與群體的高級代表通過討論達成共識，確定最終的核心指標集。這一階段是核心指標集形成的重要環(huán)節(jié)，實施過程質(zhì)控對COS的質(zhì)量非常關(guān)鍵，需要主要參與群體代表進行充分討論。重點把握以下幾個重點內(nèi)容。11。1共識標準共識會前要明確達成共識的標準。共識標準為：如果某個指標取得了大于70%的“關(guān)鍵”評分（7-9分）支持，則優(yōu)先推薦[13]。11。2共識會議通過面對面的形式召開共識會議，如果遇到特殊情況，可以召開網(wǎng)絡(luò)視頻會議。主要研究者將Delphi調(diào)查過程和確定的核心指標集候選條目向會議專家清晰報告。在充分討論后，由不同參與群體的參會代表投票表決。根據(jù)投票結(jié)果再次討論，達成共識。如發(fā)生意見沖突，采用名義小組法進行解決。11。3參會成員要求（1）資格條件邀請完成所有Delphi調(diào)查的各利益群體代表、指導(dǎo)委員會成員、工作組成員及未參加先前研究過程的各利益群體資深專家代表。保證每個群體均有人參加，除患者以外，需要考慮專家在健康領(lǐng)域的專長、級別和學(xué)術(shù)影響力。邀請中醫(yī)藥領(lǐng)域資深臨床專家尤其是本領(lǐng)域的院士、國醫(yī)大師、全國名中醫(yī)和學(xué)術(shù)團體負責人等，能夠保證共識會的水平，提高結(jié)果的公認度和權(quán)威性。（2）代表數(shù)量要求結(jié)合研究需要和實施條件，建議中醫(yī)藥COS研究共識會代表規(guī)模為20-30名。臨床專業(yè)代表不少于1/3。在確定每個相關(guān)群體代表的數(shù)量時，需要考慮以下5個原則：（1）中西醫(yī)臨床專家保持平衡；（2）盡可能增加資深專家的數(shù)量；（3）一定要有患者代表參加；（4）臨床研究者、系統(tǒng)評價員及指南制定者等COS使用者之間保持平衡；（5）專家地域分布具有代表性。11。4會議時間、地點會議地點和召開時間可事先征求參會者，以大多數(shù)參與者可參與為首選。會議時間根據(jù)討論內(nèi)容多少及共識情況確定。COS成果報告12。