肺動脈高壓診斷治療周裔忠

肺動脈高壓診治中國共識江西省人民醫(yī)院心內(nèi)1科周裔忠第1頁，共50頁。肺動脈高壓(PAH)：肺血管阻力進行性增加右心衰竭2003年WHO2004年ACCP（美國胸科醫(yī)師學院）、ESC問題：診斷術語混亂、缺乏規(guī)范的診斷標準及流程、缺乏統(tǒng)一的治療方案、缺乏對PAH新藥的認識，濫用CCB、前列腺素E。第2頁，共50頁。本專家共識的特點：充分尊重WHO、ACCP、ESC指南精神密些結(jié)合我國實際情況簡單實用、臨床操作性強明確患者的具體診斷分類，廢棄使用“原發(fā)性肺動脈高壓”、“無法解釋的肺動脈高壓”、“繼發(fā)性肺動脈高壓”等名詞。第3頁，共50頁。專用術語說明肺循環(huán)高壓（Pulmonaryhypertension）肺動脈高壓（Pulmonaryarterialhypertension）特發(fā)性肺動脈高壓(IdiopathicPulmonaryarterialhypertension)第4頁，共50頁。肺循環(huán)高壓:整個肺循環(huán)，任何系統(tǒng)患局部病變導致肺循環(huán)血壓增高。包括：肺動脈高壓、肺靜脈高壓、混合性高壓。肺動脈高壓：肺動脈壓力,而肺靜脈壓力正常。

（動脈型肺動脈高壓）特發(fā)性肺動脈高壓：無任何原因（遺傳、病毒、藥物等）發(fā)生的肺動脈高壓。第5頁，共50頁。肺循環(huán)高壓診斷分類：1998年前：原發(fā)性肺動脈高壓、繼發(fā)性肺動脈高壓；1998年法國Evian：肺高壓共分為5大類；2003年威尼斯會議：對Evian診斷分類進行修訂，將肺高壓共分為5大類，17個亞類；第6頁，共50頁。1.肺動脈高壓（又細分5類）；2.左心疾病相關性肺循環(huán)高壓；3.與呼吸系疾病或缺氧相關肺循環(huán)高壓；4.慢性血栓/栓塞性肺循環(huán)高壓；5.混合性肺循環(huán)高壓。肺高壓-五大類：第7頁，共50頁。2003年威尼斯會議肺循環(huán)高壓臨床診斷分類1.肺動脈高壓：

1.1特發(fā)性肺動脈高壓

1.5新生兒持續(xù)性肺動脈高壓

1.2家族性肺動脈高壓

1.3相關因素所致

：膠原性疾病

1.3.2分流性先天性心內(nèi)畸形

1.3.3門靜脈高壓

1.3.4HIV感染

1.3.5藥物/毒性物質(zhì)

1.3.6其他（I型糖原過多、甲狀腺

疾病、骨髓增生性疾病、脾切除等）

1.4因肺靜脈、毛細血管病變導致

1.4.1肺靜脈閉塞

1.4.2肺毛細血管瘤第8頁，共50頁。2.左心疾病相關性肺靜脈高壓

2.1主要累及左房、左室疾病2.2二尖瓣或主動脈瓣疾病3.與呼吸系疾病或缺氧相關肺循環(huán)高壓

3.1慢性阻塞性肺疾病3.2間質(zhì)性肺病3.3睡眠呼吸障礙3.4肺泡低通氣綜合征3.5慢性高原病3.6肺泡－毛細血管發(fā)育不良4.慢性血栓/栓塞性肺循環(huán)高壓

4.1血栓栓塞近、遠端肺動脈4.2遠端肺動脈梗阻4.3非血栓性肺栓塞（腫瘤、蟲卵等）5.混合性肺循環(huán)高壓

類肉瘤樣病、組織細胞增多癥、淋巴血管瘤、血管壓迫（腫瘤、纖維性縱隔炎）

第9頁，共50頁。目前肺高血壓的診斷標準是：在海平面狀態(tài)下、靜息時、右心導管檢查肺動脈收縮壓＞30mmHg（1mmHg＝0.133kPa）和（或）肺動脈平均壓＞25mmHg，或者運動時時肺動脈平均壓＞30mmHg。此外，診斷肺動脈高壓，除了上述肺高壓的標準之外，尚需包括PCWP≤15mmHg。診斷標準第10頁，共50頁。診斷：1.病史：癥狀、危險因素（既往史、個人史、婚育史、家族史）。2.體格檢查：紫紺、頸靜脈怒張、P2亢進。3.實驗室檢查：心電圖、胸片、心臟超聲、右心導管檢查、肺功能、睡眠監(jiān)測、胸部CT、肺動脈造影。4.功能評價：6分鐘步行距離試驗、WHO肺動脈高壓功能評級。5.早期篩查：思路：懷疑確診歸類評價.第11頁，共50頁。癥狀：活動后氣短、胸悶、眩暈、暈厥、胸痛等。既往史：慢支、肺氣腫、先心、貧血、睡眠障礙、靜脈血栓等。個人史：是否接觸危險因素（HIV感染者、吸毒者、印刷廠加油站工人接觸油類物品）?；橛罚号杂袩o習慣性流產(chǎn)，男性要詢問其母親、姐妹等直系親屬有無習慣性流產(chǎn)。家族史：家族中有無類似的肺動脈高壓患者。診斷-1病史：第12頁，共50頁。診斷-2體格檢查：體征多與右心衰有關；與肺動脈高壓相關疾病的特殊體征有重要的提示價值：上下肢紫紺：上下肢均存在狀指杵（趾）往往提示可診斷艾森曼格綜合征；單獨下肢出現(xiàn)狀趾，而上肢正常，多為動脈導管未閉；鼻、體表毛細血管擴張：遺傳性毛細血管擴張征；面部紅斑、血管畸形、外周血管雜音：結(jié)締組織疾病。第13頁，共50頁。診斷-3實驗室檢查－心電圖：心電圖無法確診肺動脈高壓；主要變化：電軸右偏、I導出現(xiàn)S波、右室肥厚高電壓；主要評估預后：II導的P波≥0.25mv，死亡率升高2.8倍；III導的P波每升高1mm，死亡率升高4.5倍。第14頁，共50頁。診斷-3實驗室檢查－胸片：對診斷和評價肺動脈高壓不如心電圖；可發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺部疾病，胸膜疾病，心包鈣化等；主要征象：主肺動脈、肺門動脈擴張，伴外周血管稀疏。第15頁，共50頁。診斷-3實驗室檢查－超聲心動圖：是篩選肺動脈高壓最重要的無創(chuàng)方法；目前國際推薦：超聲心動圖擬診肺動脈高壓的肺動脈收縮壓標準為：≥40mmHg；有些患者只有在運動時才發(fā)生肺動脈壓升高，因此對有危險因素的患者應進行運動負荷超聲心動圖檢查；超聲還可發(fā)現(xiàn)心臟畸形、大血管畸形。第16頁，共50頁。診斷-3實驗室檢查－右心導管檢查：是確診PAH的金標準：靜息mPAP＞25mmHg，運動mPAP＞30mmHg；是診斷和評價肺動脈高壓必不可少的手段；診斷肺動脈高壓時，肺毛細血管嵌頓壓＜15mmHg，推薦使用帶有球囊的漂浮導管完成右心導管檢查；右心導管檢查獲得的參數(shù)：HR和體循環(huán)血壓，上下腔靜脈壓和血氧飽和度，右心房、右心室收縮壓、舒張壓、平均壓、血氧飽和度，肺動脈收縮壓、舒張壓、平均壓、血氧飽和度，心排血量、心臟指數(shù)，全肺血管阻力，小肺動脈阻力，體循環(huán)阻力，肺毛細血管嵌頓壓。第17頁，共50頁。診斷-3實驗室檢查－胸部CT檢查：了解有無肺間質(zhì)病變及程度；肺及胸腔有無占位；肺血管有無占位；主肺動脈及左右肺動脈淋巴結(jié)有無擠壓。第18頁，共50頁。診斷-3實驗室檢查－肺功能檢查：所有肺動脈高壓患者均應完成肺功能檢查，了解有無各種通氣障礙。診斷-3實驗室檢查－睡眠監(jiān)測：約15％的睡眠障礙患者會合并有肺動脈高壓，因此對肺動脈高壓患者應常規(guī)進行睡眠監(jiān)測。第19頁，共50頁。臨床懷疑有血栓栓塞性肺動脈高壓，但無創(chuàng)檢查不能提供充分證據(jù)；臨床考慮有中心型慢性血栓栓塞性肺動脈高壓而有手術指征，術前需完成肺動脈造影，以指導手術；臨床診斷為肺血管炎，需了解肺血管受累程度。診斷-3實驗室檢查－肺動脈造影：第20頁，共50頁。診斷-4功能評價－六分鐘步行距離試驗：是評價肺動脈高壓患者活動耐量重要的方法；推薦對于每個肺動脈高壓患者的住院評價中，都要完成該試驗；在西方的肺動脈高壓治療中心，第一次入院的肺動脈高壓患者均要在治療前進行此項試驗，且試驗結(jié)果與預后相關。幾乎所有的肺動脈高壓新藥研究均采用6min步行距離作為主要觀察終點。第21頁，共50頁。6分鐘步行試驗方法（6WMT）：在平坦的地面劃出一段長達30.5米（100英尺）的直線距離，兩端各置一椅作為標志?；颊咴谄陂g往返運動，速度由自己決定，在旁的檢測人員每2分鐘報時一次，并記錄患者可能發(fā)生的不適（氣促、胸悶、胸痛）。如患者不能堅持可暫停試驗或中止試驗。6分鐘結(jié)束后計算其步行距離。1級：小于300米；2級：300-374.9米；3級：375-449.5米；4級：大于450米。（3-4級接近正?；蜻_到正常）

第22頁，共50頁。6WMT＜332m，IPAH患者的生存率顯著降低；6WMT每增加50m，患者死亡的風險降低18％；運動時動脈血氧飽和度下降超過10％時，患者死亡風險增加2.9倍。第23頁，共50頁。診斷-4功能評價－WHO肺動脈高壓功能評級：分級描述I級：體力活動不受限，活動后無氣短、乏力、胸悶等.II級：體力活動輕度受限，休息時無不適，但日常體力活動后有氣短、乏力、胸悶、黑蒙等.III級：體力活動明顯受限，休息時無不適，但日常輕微活動可有氣短、乏力、胸痛、近乎暈厥等.IV級：不能做任何體力活動，有右心衰的征象，休息時可有氣短、乏力等，任何體力活動和加重癥狀.第24頁，共50頁。診斷-5、早期篩查：目前已知結(jié)締組織病患者、先天性心臟病患者、特發(fā)性肺動脈高壓及家族性肺動脈高壓患者的親屬、肝硬化患者、溶血性貧血患者、服用減肥藥人群、HIV感染患者、遺傳性出血性毛細血管擴張癥患者及親屬等均是肺動脈高壓危險人群。建議臨床醫(yī)師應積極對肺動脈高壓高危人群定期進行超聲心動圖的篩查，必要時進行腺苷藥物負荷超聲心動圖篩查，以便于早期發(fā)現(xiàn)其中的肺動脈高壓患者并早進行干預治。第25頁，共50頁?？梢煞蝿用}高壓

藥物/毒性化合物藥物史、職業(yè)史左心疾病.瓣膜病.先心病心臟聽診、ECG、UCG、心導管結(jié)締組織病/肺血管炎/HIV感染自身抗體（HIV抗體）慢性肺疾病胸片、HRCT、肺功能、血氣睡眠呼吸障礙多導睡眠呼吸監(jiān)測CTEPH/肺動脈畸形CT-PA、肺通氣灌注顯像、肺動脈造影門靜脈高壓肝功能甲狀腺疾病甲狀腺功能鐮狀細胞病血紅蛋白電泳

特發(fā)性肺動脈高壓相關疾病導致肺動脈高壓第26頁，共50頁。治療：1、基本治療:2、傳統(tǒng)治療：3、肺血管擴張劑治療：4、手術治療：5、基因治療：第27頁，共50頁。治療-1

基本治療：主要針對基礎疾病和相關危險因素治療:低氧：吸氧；阻塞性呼吸睡眠障礙：持續(xù)正壓通氣、吸氧；慢性血栓栓塞性疾病：抗凝、肺動脈內(nèi)膜剝離;第28頁，共50頁。治療–2

傳統(tǒng)治療：主要針對右心功能不全、肺動脈原位血栓；氧療：第一大類肺動脈高壓患者（先心病相關肺動脈高壓除外）吸氧指征是血氧飽和度＜91%，余無此限制。地高辛：心排血量＜4L/min或心臟指數(shù)＜2.5L/min/m2是絕對指征，右室明顯擴張、基礎心率>100次/分、心室率偏快的房顫。利尿劑：合并右心功能不全患者起初要給予利尿劑，但要注意血鉀。華法令：為對抗肺動脈原位血栓形成，一般使INR在，如為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，INR維持在；多巴胺：是重度右心衰（心功IV級）、急性右心衰患者的首選，起始劑量為3-5ug/kg/min，可加至10-15ug/kg/min。第29頁，共50頁。鈣離子拮抗試劑前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑5型磷酸二酯酶抑制劑NO聯(lián)合治療治療–3肺血管擴張劑：第30頁，共50頁。鈣離子潔抗拮抗劑：只有急性血管擴張實驗陽性才能用CCB；不到1%的肺動脈高壓患者對CCB敏感；對CCB敏感的主要是特發(fā)性肺動脈高壓患者；強烈建議：

①

對沒有作急性血管擴張實驗或血管擴張實陰的患者應禁止使用CCB；

②對正在服用但療效不佳的患者應逐漸減量用，經(jīng)急性血管擴張實驗評價后再決定是否用。第31頁，共50頁。急性血管擴張實驗陽性的患者ＣＣＢ選擇：

根據(jù)HR情況決定:HR快：非洛地平（心臟選擇性小/負性肌力弱），不選用氨氯地平；HR慢：地爾硫卓；

小劑量開始，數(shù)周達最大耐受量；

使用1年再次做急性血管擴張實驗，只有長期敏感者才能長期使用；

第32頁，共50頁。試驗藥物與方法：目前國際上公認的藥物有3種：依前列醇（epoprostenol）、腺苷（adenosine）、一氧化氮（nitricoxide，NO）。在國內(nèi)主要有2種藥物：吸入用伊洛前列素液（商品名：萬他維，德國拜耳先靈公司）；腺苷注射液（商品名：艾朵，遼寧諾康醫(yī)藥有限公司）。急性血管擴張實驗第33頁，共50頁。吸入用伊洛前列素試驗方法：在右心導管檢查獲取了基線血液動力學資料之后，開始進行急性肺血管擴張試驗。吸入用伊洛前列素劑量是5～10μg，持續(xù)吸入約10min，吸入結(jié)束后立即重復測定肺動脈平均壓、心輸出量等參數(shù)，觀察吸入前后患者的血液動力學變化，判斷患者是否試驗陽性。腺苷注射液具體試驗方法：在右心導管檢查獲取了基線血液動力學資料之后，開始從中心靜脈或肺動脈泵入腺苷，起始劑量為50μg·kg-1·min－1，每2min遞增25μg·kg-1·min－1，直至達到最大劑量（200～300μg·kg-1·min－1）或最大耐受量。第34頁，共50頁。每１０-１５分鐘監(jiān)測一次血液動力學指標單出現(xiàn)下列一項時要終止實驗：①體循環(huán)SBP＜85mmHg或下降超過30，②心率增快>100次/分或增加超過40%，③HR＜65次/分并出現(xiàn)低血壓癥狀，④發(fā)生不可耐受的反應，⑤肺動脈壓下降到目標值，⑥實驗藥物達最大劑量。第35頁，共50頁。急性肺血管擴張試驗陽性標準：ACCP、ESC標準：mPAP至少下降10mmHg,絕對值下降至≤35mmHg，伴心輸出量的增加或不變。Groves標準：mPAP至少下降10％和肺血管阻力下降30％。Ricciardi標準：mPAP至少下降20％或肺血管阻力下降20％。Sitbon標準：mPAP和肺血管阻力至少下降20％。我國共識：平均肺動脈壓下降到40mmHg之下；平均肺動脈壓下降幅度超過10mmHg；心輸出量增加或至少不變。必須滿足此三項標準，才可將患者診斷為試驗結(jié)果陽性。第36頁，共50頁。前列環(huán)素類藥物：依前列醇：第一個在歐洲上市的藥物，對各種肺動脈高壓均有效，以后出現(xiàn)依洛前列素、曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素。目前我國只有吸入性依洛前列素（萬維它），半衰期短，起效快，每天可吸入6-9次。第37頁，共50頁。內(nèi)皮素受體拮抗劑：目前國外有波生坦、塞塔生坦。均可口服，其中波生坦2002年被批準在歐洲上市，可改善臨床癥狀，改善血液動力學指標，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量，提高生存率。我國只有波生坦，在我國注冊的適應征是：特發(fā)性肺動脈高壓、硬皮病相關性肺動脈高壓。起始劑量62.5mgbid，4W后125mgbid維持。使用波生坦每月檢查一次肝功能，轉(zhuǎn)氨酶＜3倍上限，可繼續(xù)使用；3-5倍，減半或暫停，同時每2周查一次肝功能；5-8倍，暫停，每2周查一次肝功能；8倍以上，停用，不再考慮重新用藥。第38頁，共50頁。5型磷酸二酯酶抑制劑：目前國外治療肺動脈高壓的此類藥物只有西地那非（sildenafil，美國輝瑞公司）正式上市，商品名為“REVATIO”。我國目前尚未批準西地那非用于肺動脈高壓的適應證，也沒有用于治療肺動脈高壓的專用劑型。需要注意，國內(nèi)已有患者正在使用西地那非或伐地那非（vardenafil）治療肺動脈高壓，但劑量與方法較混亂。西地那非的用法建議按照國外推薦的劑量即20mg，3次/d治療。而伐地那非治療劑量的國內(nèi)經(jīng)驗為5mg，1次/d持續(xù)2～4周后過渡為5mg，2次/d，略低于國外應用的劑量。聯(lián)合藥物治療：聯(lián)合藥物治療能夠增強療效，減輕單一藥物劑量過大引起的不良反應，是肺動脈高壓治療研究的方向。但目前國內(nèi)外尚無大規(guī)模、隨機對照臨床研究試驗循證醫(yī)學證據(jù)支持聯(lián)合藥物治療。其他：NO吸入治療，因無法監(jiān)測吸入濃度，不便長期應用，因此缺乏長期應用的臨床資料。國內(nèi)外均不建議將其作為長期治療藥物。精氨酸是合成NO的底物，補充L-精氨酸能增加NO的合成，降低肺動脈壓，是一種輔助性治療。浙江大學醫(yī)學院第一醫(yī)院陳君柱等嘗試使用內(nèi)皮祖細胞移植治療了15例特發(fā)性肺動脈高壓患者，初步取得較好的療效，但病例數(shù)尚少，且遠期預后有待觀察。第39頁，共50頁。治療–4手術治療：房間隔造口術肺移植術第40頁，共50頁。經(jīng)充分上述內(nèi)科治療之后，患者癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)，即可推薦患者進行房間隔造口。入選標準：重度肺動脈高壓（重度肺動脈高壓的標準為肺動脈收縮壓＞70mmHg）患者；經(jīng)過充分的內(nèi)科治療仍然反復發(fā)生暈厥和（或）右心衰竭等待肺移植或心肺聯(lián)合移植；靜息狀態(tài)下動脈血氧飽和度＞90%，紅細胞壓積＞35%，確保術后能維持足夠的體循環(huán)血氧運輸；患者及家屬同意進行治療并簽署知情同意書。排除標準：超聲心動圖或者右心導管證實存在解剖上的房間交通；右房壓＞20mmHg。目前房間隔造口術國內(nèi)報道較少，對于沒有條件使用前列環(huán)素的發(fā)展中國家和地區(qū)，WHO推薦開展此項技術。主要目的是減輕右心負荷，增加左心搏出量而改善癥狀。房間隔造口術第41頁，共50頁。

肺移植在國外，單側(cè)肺移植、雙肺移植、活體肺葉移植及心肺移植已較廣泛應用于肺動脈高壓患者的治療，主要指征：經(jīng)充分內(nèi)科治療而無明顯療效的患者。肺移植術明顯延長了這些患者的壽命和生活質(zhì)量，術后患者可以停止使用治療肺動脈高壓的藥物。我國已有肺移植治療肺動脈高壓的報道，建議有條件的單位，在嚴格掌握手術指征的前提下積極開展此項技術治療終末期肺動脈高壓。第42頁，共50頁。美國和加拿大有成功報道；距離臨床還有很遠距離。治療-5基因治療：第43頁，共50頁。小結(jié)：1、肺循環(huán)高壓尤其肺動脈高壓，已成為危害人們身心健康疾??；美國NIH注冊登記結(jié)果表明：特發(fā)性肺動脈高壓年發(fā)病率1-2/百萬，法國注冊登記資料表明肺動脈高壓患病率15/百萬；２、建議國內(nèi)廢除原發(fā)性肺動脈高壓、繼發(fā)性肺動脈高壓、原因不明性肺動脈高壓的診斷名詞；３、建議患者到肺血管疾病?？浦行闹委?，非肺血管病專業(yè)醫(yī)師在接診肺動脈高壓患者時，應及時轉(zhuǎn)診到附近的轉(zhuǎn)科醫(yī)師；第44頁，共50頁。４、建議患者首次入院時，明確首次出現(xiàn)癥狀、體征時間；完成6分鐘步行實驗，確立右心導管檢查在診斷PAH、IPAH中的價值，全面采納與國際接軌的肺循環(huán)高壓診斷分類方法；５、肺動脈高壓無特異性臨床癥狀，對出現(xiàn)不能用常見的心肺疾病解釋的癥狀時，要想到PAH的可能，盡早做心臟超聲篩查；６、如超聲心動圖示三尖瓣返流速度>2.5m/s,或有右房室擴大的危險征象，或靜息估測肺動脈SBP≥30mmHg要想到PAH的可能,進一步行右心導管檢查;如估測的肺動脈SBP≥40mmHg,基本能明確患者存在PAH,但不能憑超聲心動圖結(jié)果直接診斷PAH；７、對擬診PAH的患者需進行右心導管檢查，注意兩點：按照常規(guī)方法進行，確診IPAH時PCWP要＜15mmHg第45頁，共50頁。８、要對特發(fā)性、家族性PAH患者的家系成員及長期接觸危險因素者進行定期的超聲心動圖檢查；９、傳統(tǒng)治療是PAH治療的基石，特殊治療應建立在規(guī)范的傳統(tǒng)治療基礎上。CCB只能用于急性血管擴張實驗陽性的患者，并且應用1-2年后還應再次行急性血管擴張實驗，只有長期敏感者才能繼續(xù)應用。1０、建議口服的波生坦和吸入性依洛前列素作為治療IPAH的一線藥物。藥物治療無效者可考慮行房間隔造口術或肺移植術。第46頁，共50頁。傳統(tǒng)治療口服抗凝劑＋利尿劑＋吸氧＋地高辛急性肺血管擴張試驗心功能Ⅱ、Ⅲ級心功能Ⅳ級鈣通道阻滯劑持續(xù)敏感是否繼續(xù)應用鈣通道阻滯劑波生坦吸入伊洛前列素聯(lián)合治療沒有改善或惡化房間隔造口術或肺移植