二甲雙胍緩釋片產(chǎn)品介紹課件

二甲雙胍緩釋片產(chǎn)品知識市場部冀麗敏主要內(nèi)容二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)二甲雙胍臨床進(jìn)展二甲雙胍緩釋片優(yōu)勢雙胍類磺酰脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑類胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥分類商品名：降糖靈其化學(xué)名稱為：1-(2-苯乙基)雙胍鹽酸鹽。半衰期2～4小時(shí)，持續(xù)4～6小時(shí)。腎排率50%每片25毫克，每日劑量25～100毫克。缺點(diǎn)：易發(fā)生乳酸性酸中毒，許多國家已停用。胃腸道反應(yīng)較明顯。

苯乙雙胍phenformin

二甲雙胍二甲雙胍歷程1957年－最先在臨床使用1967年－出現(xiàn)兩種規(guī)格--500mg和850mg1995年－首次在美國使用1997年－UKPDS發(fā)表，評價(jià)其對并發(fā)癥及死亡率的長期益處1999年－在中國正式上市 2000年－全球超過116個(gè)國家、500萬的患者在使用2001年8月，又一里程碑意義的研究DPP發(fā)表證實(shí)其早期干預(yù)IGT的益處2004年4月,歐盟批準(zhǔn)二甲雙胍用于10-16歲兒童T2DM的治療2005IDF指南開始，二甲雙胍已經(jīng)作為治療二型糖尿病的一線基礎(chǔ)用藥目前，在美國等國家已有二甲雙胍的新型制劑（Glucovance、Glucophage-XL）相繼

上市二甲雙胍適應(yīng)證

適用于單用飲食和運(yùn)動(dòng)治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨(dú)用藥，也可與磺脲類或胰島素合用二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)-吸收

口服后從胃腸道吸收血藥濃度達(dá)峰時(shí)間平均值為7小時(shí)。與食物同時(shí)服用，可使鹽酸二甲雙胍吸收增加約50%。多次服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時(shí)，鹽酸二甲雙胍不會(huì)在血漿中蓄積。二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)-代謝和排泄鹽酸二甲雙胍以原形由尿中排出，不經(jīng)肝臟代謝，也不經(jīng)膽汁排泄。腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，表明經(jīng)腎小管排泄是鹽酸二甲雙胍消除的主要途徑?？诜o藥后，在24小時(shí)內(nèi)被吸收的藥物約90%經(jīng)腎臟途徑消除血漿清除半衰期約6.2小時(shí)，全血消除半衰期約為17.6小時(shí)。Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖作用弱主要作用作用弱二甲雙胍作用部位對AMP激活的蛋白激酶(AMPK)

二甲雙胍的分子靶點(diǎn)?DGHardie.Endocrinology2003AMPK參與二甲雙胍的降糖機(jī)制二甲雙胍是有效的降糖藥，能降低肝糖輸出、增加骨骼肌的葡萄糖攝取及改善脂代謝。研究發(fā)現(xiàn)在離體的大鼠肌細(xì)胞中，二甲雙胍促進(jìn)葡萄糖攝取的作用與AMPK活化同時(shí)發(fā)生;在用二甲雙胍處理的SD大鼠肝細(xì)胞中，乙酞輔酶A羧化酶活性降低，膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1)的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)被抑制，肝糖輸出被抑制，同時(shí)AMPK活性增強(qiáng)，而且用AMPK抑制劑能使以上抑制作用減弱，提示AMPK的激活是二甲雙胍多種作用的重要機(jī)制。與AMPK相關(guān)的脂肪酸代謝作用靶點(diǎn)

AMP激動(dòng)的蛋白激酶（AMPK）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）：細(xì)胞內(nèi)能量減少可以激活A(yù)MPK，進(jìn)而磷酸化ACC抑制其活性。ACC催化丙二酸單酰輔酶A的形成，而丙二酸單酰輔酶A又是一個(gè)強(qiáng)效的脂肪酸氧化抑制劑。AMPK活化和隨之發(fā)生的ACC失活將導(dǎo)致脂質(zhì)合成減少和脂肪氧化加強(qiáng)，AMPK活化減少肝臟SREBP-1，抑制下游有關(guān)脂肪合成的基因表達(dá)。AMPK改善脂代謝對AMPK改善脂代謝的分子機(jī)制的研究表明，AMPK激活可抑制高糖導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)中丙二酞輔酶A濃度的增加，降低乙酞輔酶A羧化酶活性而誘導(dǎo)脂肪酸氧化，抑制脂肪生成;并能抑制肝細(xì)胞中重要的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子—膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。AMPK與IRS-1的相互作用關(guān)系（一）Lochhead等發(fā)現(xiàn)用AICAR和胰島素分別處理肝細(xì)胞均可抑制關(guān)鍵的糖異生酶—磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的基因轉(zhuǎn)錄，AICAR處理組AMPK的活性增加，而胰島素處理組AMPK活性無明顯變化。提示AMPK的激活抑制了PEPCK及Wase的轉(zhuǎn)錄，而且與胰島素可能通過不同途徑而匯合在這兩個(gè)基因啟動(dòng)子上游的某一點(diǎn)。AMPK與IRS-1的相互作用關(guān)系（一）Jakobsen等用AICAR孵育體外培養(yǎng)小鼠C202成肌細(xì)胞及肌管，發(fā)現(xiàn)胰島素受體底物(IRS)一1的789位點(diǎn)絲氨酸發(fā)生特異性磷酸化，并發(fā)現(xiàn)AICAR獨(dú)自未增加PI3K活性，但與胰島素協(xié)同可使與IRS-1相連的PI3K活性增加65%。提示AMPK與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的上游成分—IRS-1有直接的相互作用關(guān)系。在糖原分解中的作用糖原磷酸化酶與糖原合酶分別是糖原分解和糖原合成的限速酶糖原磷酸化酶和糖原合酶的活性不會(huì)同時(shí)被激活或同時(shí)抑制，它們可以通過別構(gòu)調(diào)節(jié)和共價(jià)修飾調(diào)節(jié)兩種方式進(jìn)行活性的調(diào)節(jié)。當(dāng)肌肉劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌糖原分解增加，這過程涉及二個(gè)別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制。其中一個(gè)是AMP和ATP的別構(gòu)調(diào)節(jié)：AMP在劇烈運(yùn)動(dòng)的肌肉中積聚，別構(gòu)激活糖原磷酸化酶；當(dāng)ATP足夠時(shí)，ATP和別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，使糖原磷酸化酶失活。漿細(xì)胞膜糖蛋白-1漿細(xì)胞膜糖蛋白-1（PC-1）,是一穿膜糖蛋白，存在于多種組織，具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性，可抑制胰島素受體酪氨酸激酶活化和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。胰島素抵抗患者和正常人相比，前者成纖維纖維中PC-1表達(dá)明顯增高。研究提示，二甲雙胍能降低2型糖尿病患者的PC-1活性，這可能是二甲雙胍發(fā)揮增敏作用的機(jī)制。二甲雙胍降低危險(xiǎn)因素的可能機(jī)制

降糖效果體重調(diào)節(jié)

其他作用

血糖控制UKPDS

并發(fā)癥和糖化血紅蛋白發(fā)生率每增加1％HbA1c10203040500所有糖尿病相關(guān)性終點(diǎn)事件心肌梗死卒中微血管并發(fā)癥+21%+37%+12%+14%英國糖尿病前瞻性研究

06789246810HbA1c(%)隨機(jī)分組后年數(shù)正常上限=6.2%傳統(tǒng)治療格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素0UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854–865.二甲雙胍劑量和糖尿病嚴(yán)重性的關(guān)系Hermann.DiabeticMedicine1994;11:953-960高血糖基礎(chǔ)水平的影響1000mg2000mg輕度糖尿病空腹血糖(mmol/L)0周數(shù)12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg嚴(yán)重糖尿病空腹血糖(mmol/L)0周數(shù)12220200180160(mg/dl)二甲雙胍二甲雙胍678910910111213500mg500mg1500mg2000mg2500mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73)(n=72)研究期末HbA1C比安慰劑的平均差異（%）二甲雙胍每日劑量（11周）CannesSymposium98.Insistence,Type2DiabetesandMetform二甲雙胍的降糖療效呈劑量依賴性二甲雙胍抗高血糖效應(yīng)在500mg-3000mg的劑量范圍內(nèi)有效最佳控制血糖效果：2000mg每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。最大劑量每日3000mg。體重正常和超重患者均有效二甲雙胍單藥療效空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降

83mg/dlHbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo二甲雙胍降低危險(xiǎn)因素的可能機(jī)制

降糖作用

體重調(diào)節(jié)

其他作用

體重減輕10％的益處所有病因所導(dǎo)致的死亡減少20%糖尿病相關(guān)的死亡降低30%肥胖相關(guān)的癌癥降低40%空腹血糖降低50%WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-41LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-332型糖尿病人的腹內(nèi)脂肪量和CHD危險(xiǎn)性已對下列指標(biāo)進(jìn)行了校正:BMI，年齡，吸煙，心梗家族史，飲酒史，體力活動(dòng)，停經(jīng)狀態(tài)，激素替代，服用阿斯匹林，飽和脂肪酸及抗氧化分?jǐn)?shù)。RexrodeWetal.JAMA.1998;280:1843-1848.趨勢為P<0.001,*1英寸=2.54cm五等分12345腰圍(英寸*)15.0~<27.527.5~<29.229.2~<31.231.2~<34.034.0~<54.7CHD的相對危險(xiǎn)性1.01.272.082.312.44*****************-4-202468體重(%與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變)二甲雙胍磺脲類二甲雙胍和體重調(diào)節(jié)ClarkeRainsCollierJ-kuttyNouryHermannHermannBoydCampbell薈萃分析:磺脲類凈差別(+)4kg*p>0.05**p<0.01***p<0.001UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體重二甲雙胍格列苯脲氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機(jī)化后時(shí)間(年)平均改變(kg)UKPDS:體重結(jié)果常規(guī)治療胰島素二甲雙胍治療:身體指標(biāo)的改變KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時(shí)間:6個(gè)月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)瘦肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS二甲雙胍降低危險(xiǎn)因素的可能機(jī)制

降糖效果體重調(diào)節(jié)

其他作用-調(diào)節(jié)血脂

-

抑制血栓形成-改善內(nèi)皮功能

二甲雙胍對血脂的影響總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇甘油三酯平均變化值%P<0.05P<0.05P<0.05105-5-10-15-200DeFronzoetal.NEJM1995二甲雙胍對2型糖尿病患者纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平的影響NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare.1993;16:621-629.基礎(chǔ) 對照組 二甲雙胍PAI-1活性

(U/mL)12周結(jié)果35302520151050HbA1C=–1.3%空腹血糖=–55mg/dL**P<0.001與安慰劑比較.二甲雙胍全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素血糖降低血糖，但低血糖發(fā)生率低血脂降低甘油三酯、總膽固醇、LDL-C水平，升高HDL-C水平體重減輕體重血壓降低血壓動(dòng)脈粥樣硬化提高纖維蛋白溶解活性（降低PAI-1水平），降低血小板聚集，降低纖維蛋白原水平內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮舒張功能糖尿病預(yù)防項(xiàng)目(DPP)糖尿病累計(jì)發(fā)病率(%)研究年份相對危險(xiǎn)性

58%安慰劑二甲雙胍生活方式40302010000.51.01.52.02.53.03.54.0相對危險(xiǎn)性

31%NEnglJMed2002;346:393-403降糖藥的選擇:有效性=水平降低=水平升高=無明顯作用胰島素促泌劑二甲雙胍TZDsFPG/HbA1Ｃ1血漿胰島素水平1,2–胰島素抵抗3–胰島素分泌4有效性胰島素降糖藥α-糖苷酶抑制劑1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909–933.

3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585–618.

4RaptisSA&DimitriadisGD.JExpClinEndocrinol;2001;109(Suppl.2):S265–S287.–=單一治療中不常見選用安全且耐受性好的降糖藥=治療相關(guān)的不良事件安全性和耐受性低血糖的危險(xiǎn)性1,2體重增加1,2胃腸道副作用1乳酸性酸中毒1水腫3降糖藥α-糖苷酶抑制劑TZDs*胰島素1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.*TZDs=噻唑烷二酮胰島素促泌劑二甲雙胍二甲雙胍使用注意事項(xiàng)

禁忌癥

-腎功能不全:血清肌酐水平高于15mg/L(男)或14mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)-慢性心功能不全

-對鹽酸二甲雙胍過敏

-行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查

注意

-肝功能不全者慎用

-避免飲酒

-監(jiān)測腎功能(肌酐清除率)-不推薦在孕婦使用乳酸酸中毒

二甲雙胍積累造成的代謝性并發(fā)癥發(fā)生率很低,每年0.003%;死亡率高,約50%

糖尿病合并其他內(nèi)科和外科問題時(shí)易發(fā)生

-腎功能不全:腎實(shí)質(zhì)病變和腎灌注不足

-肝功能不全:乳酸清除能力受限

特點(diǎn):

二甲雙胍濃度>5ug/ml

血乳酸水平>5mmol/L、血PH下降乏力肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適體溫不升、低血壓、頑固性心動(dòng)過緩

乳酸酸中毒

定義患者存在有代謝性酸中毒，并且血漿乳酸濃度超過2mmol/L誘因:

糖尿病人 －服用雙胍類藥物（尤其在腎功能不良或感染時(shí)）－體力過度消耗，脫水，或酗酒發(fā)生率、診斷率低，死亡率極高二甲雙胍–不良反應(yīng)發(fā)生率作者/時(shí)期患者數(shù)目國家全部禁忌癥和風(fēng)險(xiǎn)的頻率(%)腎功能損害頻率(%)肝臟疾病頻率(%)心衰頻率(%)CHD頻率包括心肌梗死(%)乳酸酸中毒病例數(shù)Sulkinetal.[10]3個(gè)月89英格蘭南安普敦54222220Holsteinetal.[11]3.5年308德國利帕74191.32.5510Emslie-Smithetal.[12]3年1847蘇格蘭泰賽德區(qū)24.54.82.825.23.51Horlenetal.[13]9個(gè)月100美國北卡羅萊納州225未指出14未指出0Calabreseetal.[14]6個(gè)月204美國匹茲堡6212未指出未指出未指出0KennedyandHerman[36]4838美國未指出4.5未指出未指出未指出未指出Rakovacetal[37]5年4401奧地利18.93.1未指出13.6未指出未指出HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005

胃腸道反應(yīng)

-輕度、短暫、自限

-與食物同服可減輕

維生素B12

吸收減少

-長期治療產(chǎn)生,無顯著臨床意義

乳酸水平增高

-輕度增高,餐后明顯

-減少乳酸糖異生,但不增加骨骼肌的乳酸生成

-伴嚴(yán)重腎功能不全可導(dǎo)致乳酸中毒二甲雙胍安全性大于1000mg/天時(shí)胃腸道副作用

無劑量依賴