中國(guó)抗結(jié)核藥引起肝損傷的現(xiàn)狀課件

中國(guó)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷現(xiàn)狀

概要抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議概要抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議藥物性肝損傷的一些名詞內(nèi)源性DILI對(duì)所有人存在不同級(jí)別潛在肝毒性，模式固定，劑量依賴性（如對(duì)乙酰氨基酚）特異質(zhì)性DILI僅對(duì)很少一些易感人群產(chǎn)生肝毒性，很少有劑量依賴，潛伏期、臨床表現(xiàn)及病程多變慢性DILI肝酶或膽紅素未能徹底恢復(fù)至發(fā)病前基線水平，和/或肝病的癥狀體征持續(xù)（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血障礙）至發(fā)病后6月以上可能導(dǎo)致特異質(zhì)性肝損傷的因素

藥物性肝損傷的隨訪藥肝隨訪的5個(gè)特點(diǎn)：1、急性藥肝隨訪應(yīng)當(dāng)直到病情恢復(fù)2、約有13.6%的藥肝會(huì)慢性化3、表現(xiàn)為膽汁淤積的藥肝比肝細(xì)胞性的更易慢性化4、慢性藥肝可以類似自身免疫性肝炎，血清學(xué)檢查及病理可能支持，對(duì)激素治療有效5、急性藥肝也有見(jiàn)到發(fā)展到肝硬化及并發(fā)癥者，但少見(jiàn)NewDrugsPatientsSAFETYSAFETYProvingsafetyisbecomingabottleneckindrugdevelopmentCurrentDrugMetabolism,2009,Vol.10,No.9流行病學(xué)冰島25萬(wàn)成人，享有良好醫(yī)療保障，所有醫(yī)生和消化專家參與，為前瞻性研究提供很好基礎(chǔ)2年確診DILI96例，推算年發(fā)病率為19/10萬(wàn)發(fā)病率男、女相似，但隨著年齡增長(zhǎng)顯著增加（15至29歲為9/10萬(wàn)，70歲以上為41/10萬(wàn)）16%DILI由草藥和營(yíng)養(yǎng)保健品引起，臨床表型是典型輕到中度急性或“混合性”肝損傷

Gastroenterology.2013處方率處方率年發(fā)病率為19/10萬(wàn)，隨著年齡顯著增長(zhǎng)15~29歲為9/10萬(wàn)，70歲以上為41/10萬(wàn)Gastroenterology.2013指在使用抗結(jié)核藥過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過(guò)程可以表現(xiàn)為無(wú)癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎血清生化檢測(cè)顯示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)>2倍ULN土耳其美國(guó)巴塞羅那英國(guó)印度中國(guó)<1％0.8-18.8％3.3％4％8-10％2.55％？還是更高？結(jié)核病分布及危害李春香.中國(guó)醫(yī)師雜志,2002,4(5):538.黃漢平,張麗.臨床內(nèi)科雜志,2007,5(24):310-312.陳向榮,等.臨床肺科雜志,2008,6(13):741-743.郭虹.北華大學(xué)學(xué)報(bào).2005，6：425.肝損傷發(fā)生率DILI的易感人群及相關(guān)因素國(guó)內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析夏愔愔詹思延.中華結(jié)核和呼吸雜志2007，30：419-423段英等.藥物性亞急性肝衰竭臨床特點(diǎn)及預(yù)后.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）2012,VOL6,NO3NeilKaplowitz,LaurieDeleve.Drug-InducedLiverDisease,3E異煙肼治療中肝臟毒性的發(fā)生率

2009年-2012年4年間抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI住院90例診斷“肝衰竭”22例死亡6例，4例自動(dòng)出院，2例行肝移植后死亡異煙肼導(dǎo)致肝損傷作用機(jī)制示意圖藥物性肝損傷的臨床分類傳統(tǒng)概念:長(zhǎng)期服用損害肝臟藥物導(dǎo)致慢性DILI新概念：停用損害肝臟藥物后，病程仍呈慢性化進(jìn)展ClinPharmacolTher.2011;89(6):806-15.doi:10.1038/clpt.2011.58.KleinerDE.Hepatology2014Feb;59(2):661-70.

KleinerDE.Hepatology2014Feb;59(2):661-70.

抗癆治療所致藥物性肝損傷--肝衰竭--肝硬化米x，女，25歲2010/09/18：左肺結(jié)核應(yīng)用對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸阿米卡星、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鹽酸莫西沙星抗癆治療，期間出現(xiàn)惡心、嘔吐2010/09/25：ALT212U/L，AST101U/L，膽紅素正常，考慮為藥物性肝損傷，暫停全部抗結(jié)核藥物，保肝治療，患者癥狀減輕，繼續(xù)應(yīng)用原方案抗結(jié)核治療2010/10/18：ALT51U/L2010/11/08：惡心、嘔吐、尿黃、眼黃，ALT575U/L，TBIL487umol/L，DBIL403umol/L收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院2010/11/18：轉(zhuǎn)入我院2014/05/28：再次因上消化道出血住院，胃鏡示食道胃底靜脈曲張破裂出血，行胃鏡下止血治療將來(lái)？抗結(jié)核藥所致慢性藥物性肝損傷？劉**，男，17歲，主因“肝功異常5個(gè)月，乏力、厭油、納差、尿黃3天”于2014年2月12日收入院。2013/08/16：右側(cè)結(jié)核性胸膜炎，予異煙肼3片qd、利福平3片qd、乙胺丁醇3片qd及保肝藥口服2013/08/26：ALT61U/L，AST48U/L.停用利福平口服。8月30日復(fù)查肝功能，ALT80U/L，AST34U/L，停用所有抗結(jié)核藥物2013/09/09：復(fù)查肝功能恢復(fù)正常，再次加用抗結(jié)核藥物。于9月23日因肝功能ALT升至106U/L，再度停藥。加用雙環(huán)醇保肝、降酶。10月15日肝功能正常后加用異煙肼及乙胺丁醇抗癆。定期監(jiān)測(cè)肝功能正常。11月18日加用吡嗪酰胺0.5gbid口服。12月5日加用利福噴丁3片qd口服。12月16日復(fù)查肝功能示ALT35U/L，AST40U/L，膽紅素正常2014/02/09：因乏力惡心尿黃眼黃，查ALT1578U/L，AST1747U/L，TBIL290.7umol/L，DBIL148.9umol/L，ALB44.4g/L，GGT88.5U/L，CHE2509U/L，TBA255.7umol/L2014/05/20：再次肝功能異常中國(guó),抗結(jié)核藥所致

慢性DILI被嚴(yán)重低估？

概要抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議DILI高危因素基因易感性預(yù)防性保肝治療是否有必要？病毒性肝炎或攜帶者酗酒營(yíng)養(yǎng)不良HIV感染重癥結(jié)核病患者高齡概要抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議年齡、性別、體重、發(fā)育營(yíng)養(yǎng)狀況基礎(chǔ)疾病免疫功能異常的疾病免疫功能過(guò)強(qiáng)（過(guò)敏性疾病史）免疫功能低下（糖尿?。┖喜IV感染合并HCV感染合并HBV感染避免或減少任何可能加重或誘導(dǎo)DILI的治療措施全面評(píng)估全身情況，尤其是肝臟功能盡可能避免選擇肝毒性強(qiáng)的抗結(jié)核藥物嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用劑量嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用種類嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟功能和病毒復(fù)制情況必要時(shí)進(jìn)行保肝治療及時(shí)和準(zhǔn)確處理合并的DILI抗結(jié)核治療過(guò)程中需要注意的問(wèn)題很多藥物代謝與某些代謝酶基因SNP表達(dá)有關(guān)NAT1﹠NAT2genewithRifator?FDA關(guān)于利福平、異煙肼及吡嗪酰胺三聯(lián)藥物REFATER的應(yīng)用警告1、異煙肼治療可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致死性肝炎，它可以在治療幾個(gè)月后出現(xiàn)。發(fā)展到肝炎的風(fēng)險(xiǎn)與年齡相關(guān)，發(fā)病最高的是50-64歲組，為23/1000。2、肝炎的風(fēng)險(xiǎn)與每日酒精攝取量有關(guān)。3、美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)監(jiān)測(cè)13838例服用異煙肼患者，8例死亡。4、服用者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)，大約10%-20%服藥者會(huì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，這可以在任何時(shí)間出現(xiàn)，通常在開(kāi)始服藥的幾個(gè)月內(nèi)。通常繼續(xù)服藥轉(zhuǎn)氨酶也可復(fù)常，但一些病例出現(xiàn)肝功能異常進(jìn)展。在出現(xiàn)以下肝炎前期癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告醫(yī)生：疲勞、無(wú)力、萎靡不振、惡心、嘔吐等。當(dāng)有以上癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)立即停用異煙肼，繼續(xù)服用已有報(bào)道會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟損傷。5、應(yīng)當(dāng)給與替代藥物，如果必須再次給藥，則必須肝功能恢復(fù)正常，而且由小劑量逐漸增加，一旦有肝損害相關(guān)表現(xiàn)出現(xiàn)應(yīng)立即停用。6、患有急性肝炎的患者應(yīng)當(dāng)推遲治療。預(yù)防性使用保肝藥物的指征合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良等高危人群初治時(shí)有肝損傷者，復(fù)治時(shí)可能要預(yù)防性保肝聯(lián)合用藥種類多者考慮預(yù)防性保肝聯(lián)用其他慢性病藥物治療中應(yīng)當(dāng)預(yù)防性保肝藥物過(guò)敏或DILI史者，預(yù)防性保肝？肝衰竭傾向者停止抗結(jié)核治療加保肝預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷多中心、隨機(jī)開(kāi)放

臨床研究

對(duì)照組每月復(fù)查肝功能，血常規(guī)2月后復(fù)查胸片、痰結(jié)核菌涂片及培養(yǎng)觀察藥物不良反應(yīng)初治肺結(jié)核患者總結(jié)療效觀察2月研究組（預(yù)防性保肝治療）開(kāi)始入組完成入組完成觀察統(tǒng)計(jì)結(jié)題12年11月13年5月13年10月14年6月568份病例納入分析，其中試驗(yàn)組277例，對(duì)照組291例同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院顧瑾等研究方案注：如果研究過(guò)程中，受試者出現(xiàn)中、重度肝損傷，應(yīng)及時(shí)調(diào)整或停止抗結(jié)核藥物，并積極采取其他藥物聯(lián)合保肝，對(duì)癥治療。輕度肝損傷，研究者應(yīng)根據(jù)患者的具體病情，綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)/利益，決定是否停用引起肝損傷的可疑藥物，積極保肝治療。ALTASTAKP療效分析--兩組患者各觀察期肝功能指標(biāo)——試驗(yàn)組——對(duì)照組

療效分析--兩組患者各觀察期肝功能指標(biāo)——試驗(yàn)組——對(duì)照組ALTAST注：雖然兩組不良反應(yīng)發(fā)生率都較低，但試驗(yàn)組在改善與肝損傷相關(guān)的厭食、惡心等癥狀上效果明現(xiàn)好于對(duì)照組、且隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)癥狀改善有更明顯的好轉(zhuǎn)。厭食癥狀發(fā)生率（%）惡心癥狀發(fā)生率（%）

療效分析--消化道癥狀肝功能異常占比（%）試驗(yàn)組對(duì)照組

抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性肝功能異?；虬Y狀的情況較多

試驗(yàn)組的發(fā)生率為34.30％，對(duì)照組為27.49％

但出現(xiàn)肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結(jié)核治療的發(fā)生率僅為治療組3.25％，對(duì)照組6.19％

這一現(xiàn)象可能為肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)，試驗(yàn)組的肝臟適應(yīng)性反應(yīng)較多，但發(fā)生DILI并停用抗結(jié)核治療的機(jī)率低，僅為對(duì)照組的一半左右，可能擴(kuò)大樣本量會(huì)出現(xiàn)停藥中斷率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異抗結(jié)核藥導(dǎo)致DILI的處理停止使用抗結(jié)核藥物，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及獲益進(jìn)行評(píng)估“剔除”致DILI的抗結(jié)核藥使用二線抗結(jié)核藥物，減少DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整保肝治療：增加藥物種類和使用劑量？合理使用糖皮質(zhì)激素合理選擇保肝藥物貝達(dá)喹啉，47年來(lái)第一個(gè)全新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物，作用于ATP合成酶的質(zhì)子泵，干擾能量產(chǎn)生，從而殺滅復(fù)制或非復(fù)制狀態(tài)下的MTB,