臨床藥學第5章 藥物不良反應(yīng)課件

長沙醫(yī)學院藥理教研室第五章藥物不良作用（Adversedrugreactions，ADR

）1了解：藥物不良反應(yīng)現(xiàn)狀及定義藥物不良反應(yīng)的分類掌握：藥物不良反應(yīng)特點及發(fā)生原因藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測2

目前國外由于藥物不良反應(yīng)而急癥住院的占3%，有15-30%病人在住院期間因不良反應(yīng)延長住院期或因此而死亡。

第一節(jié)概述3

藥物不良反應(yīng)典型事例菌甲素注射液導致急性腎功能衰竭癥狀

2006年4月，中山大學附屬第三醫(yī)院使用“齊二藥”生產(chǎn)的亮菌甲素注射液（二甘醇）出現(xiàn)急性腎功能衰竭癥狀。5魚腥草“奪命”事件2006年，魚腥草注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉、復方蒲公英注射液等7類含魚腥草或新魚腥草素鈉的注射液在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)，甚至有引起死亡病例報告。6欣弗事件

2006年7月，患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)癥狀：出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。7藥物不良反應(yīng)基本概念1藥物不良反應(yīng)發(fā)生的分類2藥物不良反應(yīng)發(fā)生原因3藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測4第二節(jié)藥物不良反應(yīng)8分類依據(jù)根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機制分類根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分類二、藥物不良反應(yīng)分類10藥代動力學方面：藥物的吸收、分布、與血漿蛋白和組織的結(jié)合、排泄、生物轉(zhuǎn)化等。如：嬰兒、老年人及腎功能不全者使用氨基糖苷類抗生素、頭孢類抗生素、地高辛等藥物時，易出現(xiàn)A型不良反應(yīng)。A型不良反應(yīng)影響因素：12

與藥物劑量無關(guān)，分為藥物異常性與病人異常性兩種。

藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等所引起的異常作用。

2.B型不良反應(yīng)（質(zhì)變性異常）14

病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。此外，藥物的過敏反應(yīng)、致癌作用和致畸作用也屬于B型不量反應(yīng)。其特點是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預測，用一般的毒理學篩選難以發(fā)現(xiàn)。15A型與B型藥物不良反應(yīng)的比較A型B型量效關(guān)系與劑量有關(guān)與劑量無關(guān)反應(yīng)性質(zhì)定量定性可預見性可不可發(fā)生率高低死亡率低高肝腎功能毒性增加不影響預防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥16（二）根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分類

1、副作用（sideeffect）2、毒性反應(yīng)（toxicreaction）3、變態(tài)反應(yīng)4、后遺效應(yīng)（residualeffect）5、繼發(fā)效應(yīng)6、特異質(zhì)反應(yīng)177、依賴性（dependence）8、過度作用9、首劑效應(yīng)10、撤藥反應(yīng)18腺體，分泌減少眼，瞳孔放大

平滑肌，舒張心臟，心率加快微血管，舒張中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮阻斷

阿托品M

(Atropine)202.毒性反應(yīng)(toxicreaction):指藥物劑量過大或蓄積過多時機體發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般較嚴重，可以預知也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。(1)急性毒性(acutetoxication)(2)慢性毒性（chronictoxication）:特殊毒性(致癌、致畸、致突變)

21乙烯雌酚陰道腺癌“致癌作用”23反應(yīng)停海豹樣畸形24機體接受藥物刺激后發(fā)生的異常的免疫反應(yīng)。藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。特點：

a.有藥物接觸史b.反應(yīng)程度與劑量無關(guān)、反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用無關(guān),藥理拮抗劑解救無效.c.過敏體質(zhì)者易發(fā)生d.原因:病理免疫反應(yīng)3.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):26環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜27環(huán)丙沙星致光敏性皮炎285.繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction)

是由藥物的治療作用所引起的不良后果。如：長期使用廣譜抗生素導致的二重感染306.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

:

少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴重度與劑量成比例。特點：

a.少數(shù)人發(fā)生

b.反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用有關(guān)用,藥理拮抗劑解救有效,反應(yīng)程度與劑量成正比

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反復使用某種藥物后停藥時可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復使用某種藥物停藥后強烈要求繼續(xù)服藥，以達到精神上欣快感。7.依賴性（dependence）32338.過度作用

使用正常劑量時出現(xiàn)過強的藥理作用。過度作用是由于機體對藥物的敏感性高引起的。如：鎮(zhèn)靜藥引起的嗜睡、降壓藥引起的血壓過低。349.首劑效應(yīng)某些藥物初次使用時，機體對藥物的反應(yīng)較為強烈。如：受體阻滯劑治療高血壓時出現(xiàn)的“首劑現(xiàn)象”。3510.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction):

長期用藥后突然停藥出現(xiàn)的癥狀，也稱停藥反應(yīng)。長期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。

如何防止停藥反應(yīng)呢36由于藥物或其代謝產(chǎn)物刺激機體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)副反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)感染毒性反應(yīng)因病人個體差異、病理狀態(tài)或聯(lián)用其他藥物引起的某種功能或器質(zhì)性損害與藥品的藥理學活性相關(guān)但與用藥目的無關(guān)的作用臨床上最常見的藥品不良反應(yīng)主要在應(yīng)用抗菌藥物后出現(xiàn)的生態(tài)不良反應(yīng)，也稱二重感染常見的藥品不良反應(yīng)及臨床癥狀37藥物方面的因素1機體方面的因素2三、藥物不良反應(yīng)的發(fā)病原因38藥理作用藥物方面的因素藥物本身的不良作用可引起患者產(chǎn)生不期望的或有害的反應(yīng)，造成損害。

例如：鏈霉素的毒性作用可引起第八對腦神經(jīng)損害，造成聽力減退或永久性耳聾；長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑，同時出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥等。39藥物不良相互作用藥物與藥物、藥物與食物、藥物與疾病的不良相互作用一方面造成藥物治療作用減弱，導致治療失敗，另一方面使毒副作用增加或治療作用過度減弱而危害機體。

例如：異煙肼引發(fā)肝損傷的發(fā)生率為0.1%,但與利福平合用時，肝損傷的發(fā)生率比單用時高10倍。藥物方面的因素40藥物制劑、藥物雜質(zhì)、藥物污染制劑的安全與主要成分、分解產(chǎn)物和副產(chǎn)物，以及制劑中的溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等對引起藥品不良反應(yīng)都有一定的關(guān)聯(lián)。例如：

1937年美國發(fā)生的磺胺酏劑中毒事件是由于二甘醇代替乙醇作溶劑而造成107人死亡。藥物方面的因素41機體方面的因素用藥者的種族和民族一些藥品不良反應(yīng)在不同種族、民族用藥者身上的情況存在差別。例如：抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺引起肝臟損害的發(fā)生率在非洲黑人中約為3.6%，而在香港人中可達27.3%。甲基多巴誘發(fā)的溶血性貧血，高加索人直接抗球蛋白試驗陽性者可達15%，但印度人非洲人和中國人中卻很少出現(xiàn)陽性者。42用藥者性別的影響女性在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期時發(fā)生藥品不良反應(yīng)的幾率較往常要大；尤其在妊娠期、哺乳期還可能累積到胎兒或新生兒的健康。例如：保泰松和氯霉素引起的粒細胞缺乏癥，女性的發(fā)生率為男性的3倍。嗎啡可通過胎盤引起胎兒的呼吸中樞損害，可使新生兒出現(xiàn)戒斷癥狀。沙丁胺醇可使孕婦的胎兒心跳加快等。機體方面的因素43用藥者年齡的影響嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，所以較成人而言，其對藥物作用的敏感性更高，不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而且其臨床表現(xiàn)與可與成年人不同。例如：兒童往往對中樞抑制藥、影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。機體方面的因素44用藥者血型的影響血型對藥品不良反應(yīng)的影響目前報道雖還不是不多。但目前也有一些報道和研究。例如：少數(shù)婦女服用口服避孕藥以后能引起靜脈血栓，A型血的婦女中出現(xiàn)這種不良反應(yīng)的發(fā)生率比O型血的婦女高。機體方面的因素45用藥者病理狀態(tài)的影響用藥者的病理狀態(tài)也能影響藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和發(fā)生率。例如：本身患腦膜炎或腦血管疾病的，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本身有中耳或有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖甙類抗生素也能引起的聽神經(jīng)的損害。機體方面的因素46肝臟疾病的影響許多藥物進入人體后，主要經(jīng)過肝臟進行代謝轉(zhuǎn)化，因此當用藥者患有肝病時，容易引起藥品不良反應(yīng)。例如：安定在一般人的半衰期約為46.6小時，在肝硬化患者可達105.6小時，所以肝臟病人服用安定后，引起的嗜睡時間更長。機體方面的因素47腎臟疾病的影響機體方面的因素腎臟不僅是藥物及其代謝藥物的重要排泄器官，也是人體內(nèi)僅次于肝臟的藥物代謝器官。所以在腎臟疾病或腎功能不良時，水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、等這些部分在腎小管內(nèi)進行代謝的藥物，更容易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。例如：據(jù)報道，在腎功能正常者，多粘菌素的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率約為7%，而在腎功能不良者可達80%。48飲酒和食物的影響飲酒使消化道血管擴張、增加藥物的吸收，從而引起一些不良反應(yīng)。長期飲酒也可造成肝功能的損害，使許多藥物的不良反應(yīng)增加。乙醇本身還是許多藥物代謝酶的誘導劑，可以加速一些藥物在人體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，降低療效。例如：雷尼替丁能減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害。甲硝唑有抑制乙醛脫氫酶的作用，可加重乙醇的中毒反應(yīng)。機體方面的因素49四、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測

5051上市前安全性試驗研究的局限性病例有限時間太短試驗對象選擇范圍有限入組標準控制嚴格研究目的單純?yōu)楹我訌娝幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測?2022/12/25152及時發(fā)現(xiàn)嚴重罕見的ADR避免重復發(fā)生藥品再評價的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學與臨床藥理學研究基礎(chǔ)促進生產(chǎn)商的自律行為

ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價中的作用2022/12/25253自發(fā)呈報系統(tǒng)醫(yī)院全面監(jiān)測系統(tǒng)病例對照研究(針對可疑ADR研究藥物暴露)隊列研究(針對藥物研究其一種或多種ADR)ADR監(jiān)測的主要方法

2022/12/25354自發(fā)呈報系統(tǒng)

這是目前許多國家對可疑性藥物不良反應(yīng)進行監(jiān)測的最基本的方法。正式呈報與非正式呈報是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物相互作用的唯一可行方法漏報導致無法計算發(fā)生率

2022/12/254

為了弄清某種藥物的不良反應(yīng)，有目的地集中力量在一定時期內(nèi)進行全面監(jiān)測，這是全面了解藥物不良反應(yīng)的較好的方法。

醫(yī)院全面監(jiān)測系統(tǒng)

55這種監(jiān)測是以醫(yī)院或病房為單位，有醫(yī)師、護士、臨床藥理學家、臨床藥師共同合作，利用三個月、半年或一年時間對藥物不良反應(yīng)進行集中監(jiān)測。所獲得的監(jiān)測結(jié)果比自覺呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠、豐富，但缺點是人力、物力消耗大。5657病例對照研究

懷疑某種不良事件是藥物的不良反應(yīng)時，在有這種反應(yīng)的病人和沒有這種反應(yīng)的病人中比較藥物暴露情況病例對照研究可發(fā)現(xiàn)引起罕見不良反應(yīng)己烯雌酚引起子代陰道腺癌反應(yīng)停引起“海豹肢畸形”嬰兒2022/12/25758隊列研究常用和有效的藥物流行病學方法，有回顧性和前瞻性研究兩種回顧性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料也可以是雙向的2022/12/258

重要藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)方式不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征普