糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用課件

糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用1糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）的特點(diǎn):腎上腺皮質(zhì)分泌多種激素，糖皮質(zhì)激素是類固醇中最主要的，由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶產(chǎn)生。對三大代謝，尤其是糖代謝有重要影響，超生理量的糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗毒、抗免疫等作用。糖皮質(zhì)激素分為天然及人工合成兩種。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）的特點(diǎn):腎上腺皮2糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)3糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)4吸收與排泄-外源性的糖皮質(zhì)激素在空腸上端被吸收，人工合成的糖皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的能力低于內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素，因此，合成的糖皮質(zhì)激素有更多的游離部份可以被利用。-內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌入血后，80%~90%與血漿蛋白結(jié)合，極少部份游離。。-糖皮質(zhì)激素的分解代謝主要在肝臟中進(jìn)行吸收與排泄-外源性的糖皮質(zhì)激素在空腸上端被吸收，人工合成的糖5正常下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）ACTH和皮質(zhì)醇均有晝夜節(jié)律ACTH在睡眠3~5小時后，凌晨4時左右，分泌幅度開始上升，在覺醒前或覺醒時達(dá)到高峰，上午呈下降趨勢，夜晚達(dá)到最低水平。在ACTH的作用下，腎上腺皮質(zhì)的束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素，主要是氫化可的松，尚有少量可的松。正常人一日分泌的基礎(chǔ)量為20mg~30mg/d氫化可的松（相當(dāng)于人工合成激素潑尼松5mg~7.5mg/d）早晨6~8時分泌量最多，約占一日總量的2/3，下午4~5時為早晨量的一半，0時最低。短期（2~3天）缺乏睡眠不會改變其節(jié)律，較長時間改變睡眠一覺醒習(xí)慣，需要1~2周時間重建節(jié)律正常下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）6作用機(jī)制1,糖皮質(zhì)激素受體的作用（GCR）

在血循環(huán)中糖皮質(zhì)激素以結(jié)合型和游離型二種型式存在，只有游離的糖皮質(zhì)激素能夠以擴(kuò)散形式通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞漿內(nèi)高親和力的糖皮質(zhì)激素受體（GCR）特異性結(jié)合，GCR就被激活了，激活了的GCR易位至細(xì)胞核內(nèi)，作用于DNA的特異性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性元件，從而引發(fā)靶基因轉(zhuǎn)錄的激活或抑制。糖皮質(zhì)激素的功能是作為這些基因的激動劑（agonists）或拮抗劑（antagonists），糖皮質(zhì)激素受體遍布全身。

作用機(jī)制1,糖皮質(zhì)激素受體的作用（GCR）7轉(zhuǎn)錄因子的作用炎癥應(yīng)答中轉(zhuǎn)錄因子：NFKB、AP-1

糖皮質(zhì)激素能夠抑制NFKB和AP-1的作用，具體途徑為：①糖皮質(zhì)激素與GCR復(fù)合物可以增加KB抑制因子（IKB）的生成，當(dāng)NFKB與IKB結(jié)合時，NFKB即失去活性。②糖皮質(zhì)激素與GCR復(fù)合物可以直接與NFKB結(jié)合，使NFKB失去活性。③糖皮質(zhì)激素阻止了AP-1激活與DNA的結(jié)合，進(jìn)一步加強(qiáng)了糖皮質(zhì)激素抑制NFKB的生物活性作用。轉(zhuǎn)錄因子的作用炎癥應(yīng)答中轉(zhuǎn)錄因子：NFKB、AP-18糖皮質(zhì)激素引起凋亡.直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)。糖皮質(zhì)激素抑制磷酸酯酶A2，繼而使各種前列腺素，白三烯，12-羥基二十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎癥介質(zhì)下降，糖皮質(zhì)激素還作用在環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2抑制劑糖皮質(zhì)激素引起凋亡.直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡9糖皮質(zhì)激素的生理作用

和臨床應(yīng)用中的病理作用

糖皮質(zhì)激素的生理作用

和臨床應(yīng)用中的病理作用

101.對糖代謝的影響促進(jìn)糖異生，對抗胰島素，減少外周組織對糖的利用；糖耐量減退

類固醇性糖尿病1.對糖代謝的影響促進(jìn)糖異生，對抗胰島素，減少112.對蛋白質(zhì)代謝的影響肝臟對氨基酸的攝取增加，外周組織對氨基酸的攝取減少——抑制蛋白質(zhì)合成，促使蛋白質(zhì)分解，形成氮負(fù)平衡增加尿鈣排瀉低蛋白血癥、皮膚變薄、肌肉萎縮、兒童生長發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松2.對蛋白質(zhì)代謝的影響肝臟對氨基酸的攝取增加，外周組織對氨基123．對脂肪代謝的影響動員脂庫中脂肪分解阻礙脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，抑制脂肪合成血糖升高興奮胰島素分泌，促進(jìn)機(jī)體某些部位的脂肪合成；脂肪異常分布，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多癥的體態(tài)3．對脂肪代謝的影響動員脂庫中脂肪分解134．對水鹽代謝的影響增加腎血流量和濾過率，對抗醛固酮和抗利尿激素利尿作用；化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮有類似，因而有部分鹽皮質(zhì)激素的潴鈉排鉀作用高血壓、低血鉀4．對水鹽代謝的影響增加腎血流量和濾過率，對抗醛固酮和抗利尿145．對心血管系統(tǒng)的影響提高心肌收縮功能，加速傳導(dǎo)系統(tǒng)作用，抑制傳導(dǎo)組織的炎性反應(yīng)，增加小血管對兒茶酚胺的敏感性——改善微循環(huán)大劑量、長時間使心肌發(fā)生退行性變和損害久用后使心肌收縮力下降5．對心血管系統(tǒng)的影響提高心肌收縮功能，加速傳導(dǎo)系統(tǒng)作用，抑156.對消化系統(tǒng)的影響增加胃蛋白酶分泌，抑制成纖維細(xì)胞活力和粘液分泌胃、十二指腸潰瘍形成，出血、穿孔6.對消化系統(tǒng)的影響增加胃蛋白酶分泌，抑制成纖維細(xì)胞167．對血液系統(tǒng)的影響延長紅細(xì)胞壽命，抑制紅細(xì)胞被吞噬促使骨髓中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞向外周釋放，邊緣池向循環(huán)池轉(zhuǎn)移抑制骨髓嗜酸性粒細(xì)胞釋放，加速該細(xì)胞破壞抑制淋巴組織增生并溶解淋巴細(xì)胞，淋巴組織萎縮，細(xì)胞減少活躍巨核細(xì)胞，使血小板增高。7．對血液系統(tǒng)的影響延長紅細(xì)胞壽命，抑制紅細(xì)胞被吞噬178．對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對下丘腦一垂體有抑制（負(fù)反饋）作用，CRH和ACTH減少，腎上腺皮質(zhì)分泌下降腎上腺皮質(zhì)萎縮，應(yīng)激狀況易發(fā)生腎上腺危象8．對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對下丘腦一垂體有抑制（負(fù)反饋）作用，189．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響阻止內(nèi)原性致熱原——對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用使顱內(nèi)血管通透性降低——利于降低腦脊液壓力和減輕腦水腫海馬、杏仁核和大腦有激素的特異受體，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性興奮、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神癥狀9．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響阻止內(nèi)原性致熱原——對體溫調(diào)節(jié)中樞的1910.對皮膚的影響皮膚創(chuàng)面不愈合痤瘡、毛囊炎皮膚變薄10.對皮膚的影響皮膚創(chuàng)面不愈合20糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用21藥物與糖皮質(zhì)激素的相互作用水平下降、療效降低：卡馬西平本巴比妥苯妥英利福平抑制代謝，療效增強(qiáng)：酮康唑大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物與糖皮質(zhì)激素的相互作用水平下降、療效降低：抑制代謝，療效22如何定義糖皮質(zhì)激素的劑量？FButtgereit

etal:AnnalsoftheRheumaticDiseases2002;61:718-722

如何定義23基因組效應(yīng)與胞漿受體結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄任何治療劑量都與基因組效應(yīng)有關(guān)在與胞漿受體結(jié)合后30分鐘出現(xiàn)

潑尼松≤30mg/日，“劑量依賴性”顯著30mg～100mg，“劑量依賴性”越來越小≥100mg/日，“劑量依賴性”接近于零基因組效應(yīng)與胞漿受體結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄24非基因組效應(yīng)由生物膜介導(dǎo)其效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)只有在濃度較高時產(chǎn)生30～250mg/日，“劑量依賴性”最顯著大于250mg/日，“劑量依賴性”越來越小非基因組效應(yīng)由生物膜介導(dǎo)25總效應(yīng)基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和潑尼松≤7.5mg/日時，基因組效應(yīng)幾乎等于總效應(yīng)≤100mg/日，總效應(yīng)與潑尼松劑量呈現(xiàn)顯著的“劑量依賴性”≥250mg/日，即使再增加激素劑量，而總效應(yīng)的增長非常有限。總效應(yīng)基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和26小劑量每日≤7.5mg潑尼松的等效劑量占據(jù)50%以下的受體幾乎無副作用（如骨質(zhì)疏松）用于維持治療或替代療法

小劑量每日≤7.5mg潑尼松的等效劑量27中劑量7.5mg＜每日潑尼松的等效劑量≤30mg

占據(jù)所有受體的50%以上，小于100%大部分自身免疫病的起始治療劑量都不會大于30mg/日

副作用隨劑量與時間的增長而加大中劑量7.5mg＜每日潑尼松的等效劑量≤30mg28大劑量

30mg＜每日潑尼松的等效劑量≤100mg受體飽和度隨劑量而增加，當(dāng)達(dá)到100mg潑尼松時幾乎全部受體被結(jié)合，基因組效應(yīng)達(dá)最大值。用于亞急性起病、急進(jìn)進(jìn)展的結(jié)締組織疾病或嚴(yán)重內(nèi)臟并發(fā)癥的自身免疫??；由于副反應(yīng)嚴(yán)重，不能長期使用。

大劑量30mg＜每日潑尼松的等效劑量≤100mg29超大劑量100mg＜每日潑尼松的等效劑量將胞漿受體全部結(jié)合，再增加劑量會影響藥代動力學(xué)和受體的合成、表達(dá)盡管受體飽和度不再增加，但還可能通過“非基因組效應(yīng)”增加療效，即由膜結(jié)合受體介導(dǎo)或直接影響膜的生理功能而達(dá)到用于急性起病或威脅生命的CTD或血管炎等療效是否直接與劑量相關(guān)尚不得知由于戲劇般的副作用，不能作為長期治療

超大劑量100mg＜每日潑尼松的等效劑量30沖擊治療

大于250mg/日潑尼松等效劑量（靜脈）一日或連續(xù)幾日（不超過5日）

強(qiáng)調(diào)的是劑量“非常大”，不是“間歇”用藥關(guān)于“沖擊療法”有兩點(diǎn)爭議：將250mg或>250mg的潑尼松就命名為“沖擊”是否合適，因在數(shù)天就減量或停止；此劑量的“非基因效應(yīng)”如何起作用。沖擊治療大于250mg/日潑尼松等效劑量（靜脈31不同糖皮質(zhì)激素的基因效應(yīng)

與非基因效應(yīng)不同糖皮質(zhì)激素的基因效應(yīng)

與非基因效應(yīng)32糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用課件33糖皮質(zhì)激素停藥后

的

不良反應(yīng)及對策1．反跳現(xiàn)象糖皮質(zhì)激素停藥后

的

不良反應(yīng)及對策1．反跳現(xiàn)象342．虛弱征群出現(xiàn)乏力、情緒消沉甚至發(fā)熱、嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等產(chǎn)生依賴性，對停用糖皮質(zhì)激素有感恐懼，主觀感覺周身不適和病情復(fù)發(fā)2．虛弱征群出現(xiàn)乏力、情緒消沉甚至發(fā)熱、嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等353．應(yīng)激危象長期應(yīng)用使下丘腦一垂體－腎上腺軸功能被抑制，停用后該軸功能分期恢復(fù)，需9～12個月或更長時間完成，ACTH水平先達(dá)到正常遇感染、外傷、分娩、手術(shù)、吐瀉、脫水、饑餓、寒冷和過勞等應(yīng)激狀態(tài)時可因體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌不足而發(fā)生皮質(zhì)功能衰竭。因此，各種應(yīng)激狀態(tài)均應(yīng)加大激素用量，己停用者可再用3．應(yīng)激危象長期應(yīng)用使下丘腦一垂體－腎上腺軸功能被抑制，停用36糖皮質(zhì)類固醇的常見副反應(yīng)

及

長程治療中的對策醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥類固醇性糖尿病骨質(zhì)疏松和股骨頭無菌性壞死肌無力(10-20mg/日)和肌萎縮電解質(zhì)紊亂低蛋白血癥糖皮質(zhì)類固醇的常見副反應(yīng)

及

長程治療中的對策醫(yī)源性皮質(zhì)醇增37感染（真菌、結(jié)核菌，≥0.3mg/kg）誘發(fā)或加重消化道潰瘍（10mg/日）

誘發(fā)精神癥狀（≥30mg/日）

誘發(fā)育光眼、白內(nèi)障、霉菌性角膜炎生長抑制（0.5mg/kg則較輕)

偶可至胎兒先天性畸形感染（真菌、結(jié)核菌，≥0.3mg/kg）38糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在皮膚科的39（一）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的誤區(qū)1.濫用沖擊療法（PulseTherapy）2.非自身免疫性、慢性皮膚病用激素治療3.重視皮膚損害，忽視系統(tǒng)表現(xiàn)4.治療“自身抗體”5.抗生素“保駕”（一）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的誤區(qū)1.濫用沖擊療法（PulseTh406.激素種類選擇不當(dāng)類固醇性肌病（<80mg潑尼松不會引起）（潑尼松11酮脫氫酶無活性）胎盤精神癥狀孕婦6.激素種類選擇不當(dāng)類固醇性肌?。?lt;80mg潑尼松不會引起）41(二).減少皮質(zhì)類固醇用量，

提高療效治療原則：個體化(二).減少皮質(zhì)類固醇用量，

提高療效治療原則：個體化42激素分類學(xué)類別藥物等效量（mg）抗炎強(qiáng)度(比值)

鹽代謝(比值)短效 可的松氫化可的松25200.81.00.81.0中效潑尼松潑尼松龍甲潑尼松龍曲安奈德554444550.60.60.60長效地塞米松倍他米松0.750.6303500激素分類學(xué)類別藥物等效量抗炎強(qiáng)度鹽代謝短效 可的松250.43得寶松（Diprospan）每ml含二丙酸倍它米松5mg，倍它米松磷酸鈉2mg

優(yōu)點(diǎn)：長效，方便，抗炎效價高（潑尼松5倍以上），

鈉水潴留輕，對ACTH抑制潑尼松

缺點(diǎn)：易致激素性肌??；能透過胎盤；無法精確定量得寶松（Diprospan）每ml含二丙酸倍它米44得寶松迅速緩解癥狀血漿濃度（mcg%）倍他米松磷酸鈉——立即起效小時得寶松迅速緩解癥狀血漿濃度（mcg%）倍他米松磷酸鈉——立45得寶松—療效持久天排泄百分比%二丙酸倍他米松——排泄緩慢注射后第19天，只有51.9%的代謝產(chǎn)物被排出體外得寶松—療效持久天排泄百分比%二丙酸倍他米松——排泄緩慢注射46得寶松與強(qiáng)的松的不良反應(yīng)比較得寶松與強(qiáng)的松的不良反應(yīng)比較47適應(yīng)癥與特點(diǎn)：在短期內(nèi)能顯著改善病情而無需精確定量的疾病有助于縮短病程局部注射適應(yīng)癥與特點(diǎn)：在短期內(nèi)能顯著改善病情而無需精確定量的疾病48得寶松與地塞米松產(chǎn)生副作用的比較地塞米松：血糖升高3例，

食欲增加、心悸或失眠5例得寶松：未見夏群力等：《臨床皮膚科雜志》2000；29：292-93得寶松與地塞米松產(chǎn)生副作用的比較地塞米松：血糖升高3例，49變態(tài)反應(yīng)性皮膚病輕型藥疹急性蕁麻疹丘疹性蕁麻疹接觸性皮炎及急性濕疹變態(tài)反應(yīng)性皮膚病輕型藥疹50

帶狀皰疹（頭面部、高齡者必須）（嚴(yán)重的）玫瑰糠疹帶狀皰疹（頭面部、高齡者必須）（嚴(yán)重的）玫瑰糠疹51局部注射疤痕疙瘩斑禿（七星針）狼瘡性脂膜炎（LEP）皮膚T細(xì)胞性淋巴瘤（PNCTCL）DLE、神經(jīng)性皮炎環(huán)狀肉芽腫局部注射疤痕疙瘩斑禿（七星針）狼瘡性脂膜炎（LEP）皮膚T細(xì)52結(jié)締組織疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎初期全身癥狀重的SCLE、皮膚血管炎急性皮膚型紅斑狼瘡（ACLE）硬皮病結(jié)締組織疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎初期53糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用54糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）的特點(diǎn):腎上腺皮質(zhì)分泌多種激素，糖皮質(zhì)激素是類固醇中最主要的，由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶產(chǎn)生。對三大代謝，尤其是糖代謝有重要影響，超生理量的糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗毒、抗免疫等作用。糖皮質(zhì)激素分為天然及人工合成兩種。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）的特點(diǎn):腎上腺皮55糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)56糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)類固醇的結(jié)構(gòu)57吸收與排泄-外源性的糖皮質(zhì)激素在空腸上端被吸收，人工合成的糖皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的能力低于內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素，因此，合成的糖皮質(zhì)激素有更多的游離部份可以被利用。-內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌入血后，80%~90%與血漿蛋白結(jié)合，極少部份游離。。-糖皮質(zhì)激素的分解代謝主要在肝臟中進(jìn)行吸收與排泄-外源性的糖皮質(zhì)激素在空腸上端被吸收，人工合成的糖58正常下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）ACTH和皮質(zhì)醇均有晝夜節(jié)律ACTH在睡眠3~5小時后，凌晨4時左右，分泌幅度開始上升，在覺醒前或覺醒時達(dá)到高峰，上午呈下降趨勢，夜晚達(dá)到最低水平。在ACTH的作用下，腎上腺皮質(zhì)的束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素，主要是氫化可的松，尚有少量可的松。正常人一日分泌的基礎(chǔ)量為20mg~30mg/d氫化可的松（相當(dāng)于人工合成激素潑尼松5mg~7.5mg/d）早晨6~8時分泌量最多，約占一日總量的2/3，下午4~5時為早晨量的一半，0時最低。短期（2~3天）缺乏睡眠不會改變其節(jié)律，較長時間改變睡眠一覺醒習(xí)慣，需要1~2周時間重建節(jié)律正常下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）59作用機(jī)制1,糖皮質(zhì)激素受體的作用（GCR）

在血循環(huán)中糖皮質(zhì)激素以結(jié)合型和游離型二種型式存在，只有游離的糖皮質(zhì)激素能夠以擴(kuò)散形式通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞漿內(nèi)高親和力的糖皮質(zhì)激素受體（GCR）特異性結(jié)合，GCR就被激活了，激活了的GCR易位至細(xì)胞核內(nèi)，作用于DNA的特異性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性元件，從而引發(fā)靶基因轉(zhuǎn)錄的激活或抑制。糖皮質(zhì)激素的功能是作為這些基因的激動劑（agonists）或拮抗劑（antagonists），糖皮質(zhì)激素受體遍布全身。

作用機(jī)制1,糖皮質(zhì)激素受體的作用（GCR）60轉(zhuǎn)錄因子的作用炎癥應(yīng)答中轉(zhuǎn)錄因子：NFKB、AP-1

糖皮質(zhì)激素能夠抑制NFKB和AP-1的作用，具體途徑為：①糖皮質(zhì)激素與GCR復(fù)合物可以增加KB抑制因子（IKB）的生成，當(dāng)NFKB與IKB結(jié)合時，NFKB即失去活性。②糖皮質(zhì)激素與GCR復(fù)合物可以直接與NFKB結(jié)合，使NFKB失去活性。③糖皮質(zhì)激素阻止了AP-1激活與DNA的結(jié)合，進(jìn)一步加強(qiáng)了糖皮質(zhì)激素抑制NFKB的生物活性作用。轉(zhuǎn)錄因子的作用炎癥應(yīng)答中轉(zhuǎn)錄因子：NFKB、AP-161糖皮質(zhì)激素引起凋亡.直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)。糖皮質(zhì)激素抑制磷酸酯酶A2，繼而使各種前列腺素，白三烯，12-羥基二十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎癥介質(zhì)下降，糖皮質(zhì)激素還作用在環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2抑制劑糖皮質(zhì)激素引起凋亡.直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡62糖皮質(zhì)激素的生理作用

和臨床應(yīng)用中的病理作用

糖皮質(zhì)激素的生理作用

和臨床應(yīng)用中的病理作用

631.對糖代謝的影響促進(jìn)糖異生，對抗胰島素，減少外周組織對糖的利用；糖耐量減退

類固醇性糖尿病1.對糖代謝的影響促進(jìn)糖異生，對抗胰島素，減少642.對蛋白質(zhì)代謝的影響肝臟對氨基酸的攝取增加，外周組織對氨基酸的攝取減少——抑制蛋白質(zhì)合成，促使蛋白質(zhì)分解，形成氮負(fù)平衡增加尿鈣排瀉低蛋白血癥、皮膚變薄、肌肉萎縮、兒童生長發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松2.對蛋白質(zhì)代謝的影響肝臟對氨基酸的攝取增加，外周組織對氨基653．對脂肪代謝的影響動員脂庫中脂肪分解阻礙脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，抑制脂肪合成血糖升高興奮胰島素分泌，促進(jìn)機(jī)體某些部位的脂肪合成；脂肪異常分布，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多癥的體態(tài)3．對脂肪代謝的影響動員脂庫中脂肪分解664．對水鹽代謝的影響增加腎血流量和濾過率，對抗醛固酮和抗利尿激素利尿作用；化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮有類似，因而有部分鹽皮質(zhì)激素的潴鈉排鉀作用高血壓、低血鉀4．對水鹽代謝的影響增加腎血流量和濾過率，對抗醛固酮和抗利尿675．對心血管系統(tǒng)的影響提高心肌收縮功能，加速傳導(dǎo)系統(tǒng)作用，抑制傳導(dǎo)組織的炎性反應(yīng)，增加小血管對兒茶酚胺的敏感性——改善微循環(huán)大劑量、長時間使心肌發(fā)生退行性變和損害久用后使心肌收縮力下降5．對心血管系統(tǒng)的影響提高心肌收縮功能，加速傳導(dǎo)系統(tǒng)作用，抑686.對消化系統(tǒng)的影響增加胃蛋白酶分泌，抑制成纖維細(xì)胞活力和粘液分泌胃、十二指腸潰瘍形成，出血、穿孔6.對消化系統(tǒng)的影響增加胃蛋白酶分泌，抑制成纖維細(xì)胞697．對血液系統(tǒng)的影響延長紅細(xì)胞壽命，抑制紅細(xì)胞被吞噬促使骨髓中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞向外周釋放，邊緣池向循環(huán)池轉(zhuǎn)移抑制骨髓嗜酸性粒細(xì)胞釋放，加速該細(xì)胞破壞抑制淋巴組織增生并溶解淋巴細(xì)胞，淋巴組織萎縮，細(xì)胞減少活躍巨核細(xì)胞，使血小板增高。7．對血液系統(tǒng)的影響延長紅細(xì)胞壽命，抑制紅細(xì)胞被吞噬708．對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對下丘腦一垂體有抑制（負(fù)反饋）作用，CRH和ACTH減少，腎上腺皮質(zhì)分泌下降腎上腺皮質(zhì)萎縮，應(yīng)激狀況易發(fā)生腎上腺危象8．對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對下丘腦一垂體有抑制（負(fù)反饋）作用，719．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響阻止內(nèi)原性致熱原——對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用使顱內(nèi)血管通透性降低——利于降低腦脊液壓力和減輕腦水腫海馬、杏仁核和大腦有激素的特異受體，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性興奮、欣快、多食、肥胖、失眠甚至精神癥狀9．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響阻止內(nèi)原性致熱原——對體溫調(diào)節(jié)中樞的7210.對皮膚的影響皮膚創(chuàng)面不愈合痤瘡、毛囊炎皮膚變薄10.對皮膚的影響皮膚創(chuàng)面不愈合73糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用74藥物與糖皮質(zhì)激素的相互作用水平下降、療效降低：卡馬西平本巴比妥苯妥英利福平抑制代謝，療效增強(qiáng)：酮康唑大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物與糖皮質(zhì)激素的相互作用水平下降、療效降低：抑制代謝，療效75如何定義糖皮質(zhì)激素的劑量？FButtgereit

etal:AnnalsoftheRheumaticDiseases2002;61:718-722

如何定義76基因組效應(yīng)與胞漿受體結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄任何治療劑量都與基因組效應(yīng)有關(guān)在與胞漿受體結(jié)合后30分鐘出現(xiàn)

潑尼松≤30mg/日，“劑量依賴性”顯著30mg～100mg，“劑量依賴性”越來越小≥100mg/日，“劑量依賴性”接近于零基因組效應(yīng)與胞漿受體結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄77非基因組效應(yīng)由生物膜介導(dǎo)其效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)只有在濃度較高時產(chǎn)生30～250mg/日，“劑量依賴性”最顯著大于250mg/日，“劑量依賴性”越來越小非基因組效應(yīng)由生物膜介導(dǎo)78總效應(yīng)基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和潑尼松≤7.5mg/日時，基因組效應(yīng)幾乎等于總效應(yīng)≤100mg/日，總效應(yīng)與潑尼松劑量呈現(xiàn)顯著的“劑量依賴性”≥250mg/日，即使再增加激素劑量，而總效應(yīng)的增長非常有限?？傂?yīng)基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和79小劑量每日≤7.5mg潑尼松的等效劑量占據(jù)50%以下的受體幾乎無副作用（如骨質(zhì)疏松）用于維持治療或替代療法

小劑量每日≤7.5mg潑尼松的等效劑量80中劑量7.5mg＜每日潑尼松的等效劑量≤30mg

占據(jù)所有受體的50%以上，小于100%大部分自身免疫病的起始治療劑量都不會大于30mg/日

副作用隨劑量與時間的增長而加大中劑量7.5mg＜每日潑尼松的等效劑量≤30mg81大劑量

30mg＜每日潑尼松的等效劑量≤100mg受體飽和度隨劑量而增加，當(dāng)達(dá)到100mg潑尼松時幾乎全部受體被結(jié)合，基因組效應(yīng)達(dá)最大值。用于亞急性起病、急進(jìn)進(jìn)展的結(jié)締組織疾病或嚴(yán)重內(nèi)臟并發(fā)癥的自身免疫?。挥捎诟狈磻?yīng)嚴(yán)重，不能長期使用。

大劑量30mg＜每日潑尼松的等效劑量≤100mg82超大劑量100mg＜每日潑尼松的等效劑量將胞漿受體全部結(jié)合，再增加劑量會影響藥代動力學(xué)和受體的合成、表達(dá)盡管受體飽和度不再增加，但還可能通過“非基因組效應(yīng)”增加療效，即由膜結(jié)合受體介導(dǎo)或直接影響膜的生理功能而達(dá)到用于急性起病或威脅生命的CTD或血管炎等療效是否直接與劑量相關(guān)尚不得知由于戲劇般的副作用，不能作為長期治療

超大劑量100mg＜每日潑尼松的等效劑量83沖擊治療

大于250mg/日潑尼松等效劑量（靜脈）一日或連續(xù)幾日（不超過5日）

強(qiáng)調(diào)的是劑量“非常大”，不是“間歇”用藥關(guān)于“沖擊療法”有兩點(diǎn)爭議：將250mg或>250mg的潑尼松就命名為“沖擊”是否合適，因在數(shù)天就減量或停止；此劑量的“非基因效應(yīng)”如何起作用。沖擊治療大于250mg/日潑尼松等效劑量（靜脈84不同糖皮質(zhì)激素的基因效應(yīng)

與非基因效應(yīng)不同糖皮質(zhì)激素的基因效應(yīng)

與非基因效應(yīng)85糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用課件86糖皮質(zhì)激素停藥后

的

不良反應(yīng)及對策1．反跳現(xiàn)象糖皮質(zhì)激素停藥后

的

不良反應(yīng)及對策1．反跳現(xiàn)象872．虛弱征群出現(xiàn)乏力、情緒消沉甚至發(fā)熱、嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等產(chǎn)生依賴性，對停用糖皮質(zhì)激素有感恐懼，主觀感覺周身不適和病情復(fù)發(fā)2．虛弱征群出現(xiàn)乏力、情緒消沉甚至發(fā)熱、嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等883．應(yīng)激危象長期應(yīng)用使下丘腦一垂體－腎上腺軸功能被抑制，停用后該軸功能分期恢復(fù)，需9～12個月或更長時間完成，ACTH水平先達(dá)到正常遇感染、外傷、分娩、手術(shù)、吐瀉、脫水、饑餓、寒冷和過勞等應(yīng)激狀態(tài)時可因體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌不足而發(fā)生皮質(zhì)功能衰竭。因此，各種應(yīng)激狀態(tài)均應(yīng)加大激素用量，己停用者可再用3．應(yīng)激危象長期應(yīng)用使下丘腦一垂體－腎上腺軸功能被抑制，停用89糖皮質(zhì)類固醇的常見副反應(yīng)

及

長程治療中的對策醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥類固醇性糖尿病骨質(zhì)疏松和股骨頭無菌性壞死肌無力(10-20mg/日)和肌萎縮電解質(zhì)紊亂低蛋白血癥糖皮質(zhì)類固醇的常見副反應(yīng)

及

長程治療中的對策醫(yī)源性皮質(zhì)醇增90感染（真菌、結(jié)核菌，≥0.3mg/kg）誘發(fā)或加重消化道潰瘍（10mg/日）

誘發(fā)精神癥狀（≥30mg/日）

誘發(fā)育光眼、白內(nèi)障、霉菌性角膜炎生長抑制（0.5mg/kg則較輕)

偶可至胎兒先天性畸形感染（真菌、結(jié)核菌，≥0.3mg/kg）91糖皮質(zhì)激素在皮膚科的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在皮膚科的92（一）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的誤區(qū)1.濫用沖擊療法（PulseTherapy）2.非自身免疫性、慢性皮膚病用激素治療3.重視皮膚損害，忽視系統(tǒng)表現(xiàn)4.治療“自身抗體”5.抗生素“保駕”（一）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的誤區(qū)1.濫用沖擊療法（PulseTh936.激素種類選擇不當(dāng)類固醇性肌?。?lt;80mg潑尼松不會引起）（潑尼松11酮脫氫酶無活性）胎盤