終抗炎保肝在肝炎肝硬化治療中的地位

主要內(nèi)容肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療1肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎1隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進展為肝硬化和肝癌2肝臟炎癥是各型慢性肝炎及肝硬化共同病理基礎5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%5年發(fā)生率20-30%肝癌正常肝臟肝衰竭王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-77.AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol.2003;39(s1):s3-25.肝硬化肝臟炎癥肝纖維化肝病發(fā)展進程2炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路SzaboG,etal.JHepatol.2012;57(3)642-54.肝臟炎癥發(fā)生機制病毒APAP/毒素/藥物酒精缺血/再灌注熱損傷飽和游離脂肪酸酰胺脂肪組織肝臟肝細胞DAMPS肝細胞損傷的肝細胞腸道LPS微生物產(chǎn)物LPS微生物產(chǎn)物枯否細胞肝星狀細胞肝竇內(nèi)皮細胞3PAMPt病原相關分子模式;DAMP,損傷相關分子模式慢性肝炎患者進展為肝硬化和肝癌的

發(fā)生率、預后？長期隨訪顯示，CHB患者進展為肝硬化和肝癌的比例分別為12%和6.56%，死亡率為10.93%%22/1830/24712/1830/24720/1836/247*:P<0.005***WuGC,etal.HBPDInt.2003;2:566-570.1982年-1993年重慶醫(yī)科大學收治183例慢性乙型肝炎接受抗病毒治療，對照組247例HBsAg陰性，隨訪時間02年-18年，檢查包括肝功能，凝血酶原時間，體征等4藥物性肝損傷易進展為肝硬化、肝癌，

且預后不佳延展為慢性，表現(xiàn)為長期肝功能異常、肝硬化和肝癌，甚至死亡1,2Bj?rnssonE,etal.JHepatol.2009;50(3):511-7.

Bj?rnssonE,etal.Hepatology.2005;42(2):481-9.3%~10%急性藥物性肝損傷5有研究顯示，脂肪肝繼續(xù)進展，最終會有約20%發(fā)展成為肝硬化，部分甚至發(fā)展至肝癌，并且脂肪肝30%~40%會死于肝臟相關疾病，預后不佳脂肪肝易進展為肝硬化、肝癌，且預后不佳Neuschwander-TetriBA.AmJMedSci.2005;330(6):326-35.肝硬化脂肪肝肝癌約20%死亡30%~40%死于肝臟相關疾病63個相互聯(lián)系的病理過程肝硬化發(fā)展的三部曲肝細胞炎癥、壞死——始動因素肝細胞再生——機體的適應性反應纖維化和肝硬化——機體過度反應7肝組織病理損傷—炎細胞浸潤大量淋巴細胞浸潤8肝組織病理損傷—

細胞變性氣球樣變毛玻璃樣變性嗜酸性變細胞水腫—氣球樣變毛玻璃樣變性嗜酸性變9肝組織病理損傷—

細胞壞死點狀壞死橋接壞死碎片狀壞死大片狀壞死10肝組織病理損傷—

假小葉形成11小結(jié)肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化的共同病理基礎各型慢性肝炎進展為肝硬化、肝癌比例高，預后不佳肝臟炎癥進展為肝硬化主要包括：炎癥細胞浸潤、變形、壞死等病理改變12主要內(nèi)容肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療2什么是判定肝臟存在炎癥的標準？肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學檢查的組合，實驗室檢查常被用于臨床預測肝炎活動研究顯示與肝臟炎癥有較好相關性的血清生化標志物主要包括：Chenongjy,etal.LiverInt.2011;31(9):1352-1358.ALTASTGGTHAPⅢNPⅢ型前膠原氨基端前肽透明質(zhì)酸谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶14ALT是肝臟炎癥、肝纖維化進展的重要標志ALT越高，肝炎疾病進展的發(fā)生率就越高1肝纖維化進展主要發(fā)生在ALT升高的患者22:1980年-2000年收治符合標準的123例慢性丙型肝炎患者，在4-212個月(平均44個月)內(nèi)經(jīng)歷2次肝活檢，進行不干預治療，肝臟組織學評估和預測纖維化進展速率平均肝纖維化進展評分(年)初步肝活檢ALT(升高倍數(shù))SinnDH,etal.WorldJGastroenterol.2013;19(14):2256-2261.GhanyMG,etal.GASTROENTEROLOGY.2003;124:97–104.

累計發(fā)病率%隨訪時間(yr)n=16n=33n=47n=221:對232ALT正常（<40IU/L）的慢性丙型肝炎患者進星分析升值高于正常(>41IU/L)仍在“正常高值”仍在“正常低值”15ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率相關,ALT越高，肝癌、肝硬化的風險越高ALT越高，肝癌、肝硬化的風險越高ChenCJ,etal.JGastroenterolHepatol.2011;26(4):628-638.

肝癌累積風險年齡肝硬化累積風險年齡研究一項以社區(qū)為基礎的前瞻性隊列，1991-1992年間，對臺灣7個鄉(xiāng)鎮(zhèn)的23820HBV學員進行研究，對HBV進展的風險預測因子進行評價16ALT高于2ULN肝組織學炎性病變程度？有研究表明，ALT高于2ULN患者中有68.3%，其肝組織學存在明顯炎癥表現(xiàn)ZhuangL,etal.JCliniHepatol.2011;27(12)1278-1284.將HBeAg陽性和陰性的兩種ALT輕度升高的CHB患者120例，按不同HBVDNA水平分組，再以ALT正常值上限的二倍（80U/L）分為ALT≥80U/L和ALT＜80U/L兩組進行肝組織學研究,探討ALT輕度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者ALT正常值上限二倍上下的肝臟組織學改變有無差異17ALT輕度升高的慢性肝病患者的炎癥、

纖維化是如何？研究顯示，在年齡大于40歲、ALT>60IU/L的患者肝組織病變也處于活動期，仍有炎癥存在≥G274.5%及≥S284.3%DaiXF,etal.JClinHepatol.2012;15(3):229-231.不同年齡及ALT水平CHB患者肝組織病理學改變(％)的比較年齡ALT例數(shù)炎癥分級(G)纖維化分期(S)G1G2G3-4≥G2S1S2S3-4≥S2＜40歲40~60U/L6132(52.5)15(24.6)14(22.9)29(47.5)26(42.6)23(37.7)12(19.7)35(57.4)60~80U/L6336(57.1)17(27.0)10(15.9)27(42.9)33(52.4)16(25.4)14(22.2)30(47.6)＞40歲40~60U/L4115(36.6)13(31.7)13(31.7)26(63.4)15(36.6)10(24.4)16(39.0)26(63.4)60~80U/L5113(25.5)11(21.6)27(52.9)38(74.5)8(15.7)12(23.5)31(60.8)43(84.3)選擇216例ALT輕度升高的慢性乙型肝炎患者及83例慢性HBV攜帶者，進行肝活檢，分析肝臟炎癥分級(G)及纖維化分期(s)與ALT及年齡的關系18ALT正?；蜉p度升高的慢性肝病患者的炎癥、

纖維化程度？ChenongJY,etal.LiverInt.2011;31(9)1352-1358.一項研究顯示，228例ALT正?；颉?0IU/L患者METAVIR結(jié)果顯示≥G276.5%及≥S294.3%，炎癥、纖維化明顯類型所有患者(N=227)年齡（平均，歲）44.7±12.9（17-75）性別（男/女）134/93病因HBVHCV156(68.7%)71(31.2%)AST(U/L)32.67±10.13ALT(U/L)34.97±13.01GGT(U/L)41.05±39.70炎癥分級G1G2G3G453(23.3%)118(51.9%)48(21.1%)8(3.5%)纖維化分期F0F1F2F3F413(5.7%)59(26.0%)56(24.7%)46(20.3%)53(23.3%)患者基線特征對2005-2009年間4個中心的227名HBV、HCV患者，進行肝活檢，研究ALT正?；蜉p度升高的慢性肝病患者炎癥情況19肝硬化患者抗病毒治療后，ALT復常率及

轉(zhuǎn)陰率并不理想研究顯示，肝硬化患者經(jīng)過抗病毒治療后，患者的ALT復常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率并不太理想%對97例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機分為3組，觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋對失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效姜宏偉,等.中華醫(yī)院感染學雜志.2013;23(4):902-903.20炎癥是肝硬化產(chǎn)生的主要原因，

有必要進行抗炎保肝肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎1，隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進展為肝硬化2，在肝硬化的治療中行抗炎保肝，能阻斷病情進一步進展，保護肝細胞王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-77AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol.2003;39(s1):s3-25GressnerOA,etal.CompHepatol.2007;6:7HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質(zhì)細胞募集HSC活化肝星狀細胞肌成纖維細胞骨髓纖維細胞單核細胞MFB-pool增值膠原↑彈性↑蛋白聚糖↑糖蛋白↑透明質(zhì)酸↑原發(fā)性肝細胞肝癌肝硬化機制321肝炎重癥化后，抗炎保肝的地位尤為重要王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-77.一旦因病毒所誘導的過強免疫反應已經(jīng)激發(fā)，抗病毒治療已不能阻止重癥化進程此時糖皮質(zhì)激素也難以改善病情和預后，且易引起不良反應因大多數(shù)患者的重癥化常發(fā)生于原有慢性肝病基礎上，包括肝炎、脂肪肝、肝纖維化及肝硬化，故一旦發(fā)病，從肝臟到全身內(nèi)環(huán)境均發(fā)生很大變化，故保肝抗炎治療顯得更為重要22對因治療對癥治療抗肝纖維化抗肝硬化治療抗癌治療肝臟移植病毒性肝炎酒精性肝炎藥物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代謝性疾病等抗病毒戒酒停藥改變生活習慣加強運動細胞異常增生基質(zhì)增加炎癥反應肝細胞膜的損傷脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂自由基引起損傷肝纖維化肝硬化肝細胞壞死抗炎保肝肝細胞癌肝功能衰竭及時把握抗炎時機23長期抗炎保肝可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生，

延緩肝硬化和肝癌發(fā)生研究顯示，采用長期抗炎保肝治療有效降低肝硬化和肝癌進展肝癌發(fā)生率(%)在長期采用復方甘草酸苷治療的178名患者中，與100名患者的對照組相比，肝硬化發(fā)生率頻繁減少(28vs40%，在13年的時候

，P<0.002)。長期使用甘草酸最顯著的優(yōu)點是減少肝癌發(fā)生率KumadaH.Oncology.2002;62Suppl1:94-100.年SNMC(+)SNMC(－)24長期抗炎保肝可逆轉(zhuǎn)肝硬化患者：36歲，女性，無癥狀丙肝5年，干擾素治療無反應，腹腔鏡顯示肝硬化HCVRNA+，AST/ALT288/372IU/L)治療：甘草酸60ml，3次/周，治療2年結(jié)果：腹腔鏡檢查顯示慢性肝炎IU/LHCVRNA降低為3.2kcopies/mlAST/ALT30/39IU/LWatanabeM,etal.AmJGastroenterol.2001;96(6):1947-1949.25小結(jié)ALT水平常作為評價肝臟炎癥的主要指標，高ALT水平患者的預后較差；肝活檢仍為判斷肝臟炎癥的金標準肝臟炎癥越嚴重，出現(xiàn)疾病進展的患者比例越高臨床抗病毒治療并不能延緩炎癥進展，抗炎保肝治療是有必要的及時把握抗炎保肝用藥時機長期抗炎保肝治療可以降低肝硬化、肝癌的發(fā)生，延緩纖維化的進展26主要內(nèi)容肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療3抗炎保肝藥分類（作用機制）分類作用機制抗炎類(1)抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子(2)免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強NK細胞活性；(3)可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物異甘草酸鎂注射液(天晴甘美)非抗炎類修復肝細胞膜類與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進修復代表藥物為GSH(還原型谷胱甘肽)、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強肝細胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，達到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.中華肝臟病雜志.2014;22(1):95-10428不同保肝藥的作用靶點其他損傷物質(zhì)，如ROSPLC：磷脂酶CDAG：二酰基甘油PKC：蛋白激酶CMAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2脂質(zhì)神經(jīng)酰胺甘草酸制劑磷脂酰膽堿抗氧化劑DavidH,etal.TOXICOLOGICALSCIENCES.2010;115(2):307–321.李敏,等.中國藥理學通報.2004;20(4):361-365.3.XinshengGu,etal.ExpertRevMolMed.2013;14:e4.29甘美可以阻斷多條炎癥通路鐘才云.南京醫(yī)科大.2014（INPROGRESS）.促炎細胞因子(TNFα,IL-1β,…)病毒、細菌……炎癥反應TLRs,TNFR,IL-1RIGIGIGp38,JNK,ERKMAPKIKKPGE,PGI,TBX2,LTB4COXLOXPLA2細胞因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)趨化因子(IL-8)酶(iNOS,COX-2,LOX,PLA2)AAAP-1IκBα/NF-κB(p65/p50)研究表明，甘美（α