中藥學(xué)專業(yè)教學(xué)第3-4章課件

Chapter3

Pharmacokinetics掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律和影響因素，首過(guò)消除、血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶及腎臟排泄的意義和影響因素，一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)和基本參數(shù)的概念，連續(xù)給藥時(shí)的血藥穩(wěn)態(tài)濃度熟悉零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)藥物的體內(nèi)過(guò)程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(transportofcrossmembranes)吸收(absorption)分布(distribution)生物轉(zhuǎn)化(biotransformation=Metabolism)排泄(excretion)RelationshiptoA.D.M.E.DISTRIBUTION需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性ActiveTransport消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性Facilitateddiffusion順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不需要載體無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性Simplediffusion順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定?？捎绊懰幬锟缒け粍?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響藥物吸收分布排泄。pKa:藥物在溶液中50％離子化時(shí)的pH離子障體液pH對(duì)藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥

酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴(kuò)散易 擴(kuò)散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴(kuò)散難 擴(kuò)散易Absorption定義：藥物自體外或給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)RouteofdrugadministrationAccordingtothedrug’sPropertiesandthetherapeuticobjectives,therearethreetypesofrouteEnteralParenteralOtherOralSublingualRectalIntravascularIntravenousintra-arteriallyIntramuscularSubcutaneousInhalationIntranasalIntrathecal/IntraventricularTopicalTransdermal不同給藥途徑的吸收速度排序：

靜脈、吸入、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關(guān)消除”Firstpasselimination：藥物在腸道吸收后，通過(guò)門(mén)脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進(jìn)入體循環(huán)的量減少FirstPassElimination–

VeryImportantDistribution定義：藥物通過(guò)血液循環(huán)向全身各部輸送的過(guò)程影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤(pán)）兩種結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類(lèi)置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多IV硫賁妥鈉：（再分布）先到血量多、類(lèi)脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時(shí)間短）BloodBrainBarrierBiotransformation=Metabolism消除:生物轉(zhuǎn)化+排泄首關(guān)消除不包括在內(nèi)！生物轉(zhuǎn)化分兩步：第一步使多數(shù)藥物滅活第二步使藥物極性增加。Hepaticmicrosomalenzyme（微粒體細(xì)胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限、個(gè)體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制（誘導(dǎo)劑、抑制劑）DrugEXCRETION

腎，膽汁，乳汁，肺，唾液．．．排泄消血藥濃度↓生物轉(zhuǎn)化除分布Kidney

DiaphragmKidneysUretersUrinarybladderUrethraDiagramofNephronBrowmann’scapsuleAfferentarteriolefromrenalarteryEfferentarteriolefromglomerulusGlomerulusProximaltubulePeritubularcapillariesDistaltubuleCollectingductLoopofHenleBranchofrenalveinDescendinglimbAscendinglimbVasarecta藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收

有些藥物可在近曲小管主動(dòng)分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制（丙磺舒+青霉素）肝腸循環(huán)

藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后經(jīng)膽道排入小腸，再被腸道細(xì)菌水解經(jīng)門(mén)脈重吸收入血液循環(huán)

藥時(shí)曲線CmaxTpeakt1/2有效時(shí)間AUC起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時(shí)間與消除速率有關(guān)AUC意義：1.表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的相對(duì)量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度生物利用度，F(xiàn)定義：經(jīng)肝臟首關(guān)消除后藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速度絕對(duì)F=

口服后AUC

靜注后AUC相對(duì)F=

受試藥AUC

標(biāo)準(zhǔn)藥AUC藥物消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=keCn

n=0:零級(jí)動(dòng)力學(xué)

n=1:一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上的時(shí)量曲線為直線,斜率為Ke消除速度與C相關(guān)，恒比消除t1/2恒定

大多數(shù)藥物按此消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)普通坐標(biāo)上的時(shí)量曲線為直線，斜率為Ke消除速度與C無(wú)關(guān)，恒量消除

t1/2隨C下降而縮短發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過(guò)高時(shí)半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次給

藥后，

經(jīng)5個(gè)

t1/2后

體內(nèi)藥

物基本

消除血漿清除率,CL表示單位時(shí)間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈

CL=RE/CpRE:rateofelimination,單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量Cp:

當(dāng)時(shí)的血漿濃度C表觀分布容積,Vd一次靜注并分布平衡后，按C計(jì)算的該藥應(yīng)占的血漿容積Vd不是藥物在體內(nèi)的實(shí)際分布容積

Vd=A/C0它的大小受藥物與血漿蛋白或組織蛋白的親和力的影響Vd越大，說(shuō)明藥物與組織蛋白的親和力越高Vd越小，說(shuō)明藥物與血漿蛋白的親和力越高

連續(xù)恒速給藥

每隔一個(gè)t1/2給一次藥A————————————————————

t1/2數(shù)累積量消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

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連續(xù)恒速給藥

Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個(gè)t1/2達(dá)到Css，此時(shí)RE=RA改變D或τ，Css都會(huì)改變，但達(dá)到Css的時(shí)間不變Css的高低與τ負(fù)相關(guān)Css的高低與Dm正相關(guān)Css的波幅與τ正相關(guān)Css的波幅與Dm正相關(guān)臨床意義

負(fù)荷量,DL:可立即達(dá)到有效C的藥量

維持量,Dm:

用于維持有效Css的藥量當(dāng)τ=t1/2時(shí)，

DL=2Dm最佳給藥方案:

每隔一個(gè)t1/2給予半個(gè)有效量，首劑加倍第4章影響藥物作用的因素藥物方面的因素藥物制劑生物當(dāng)量（達(dá)到相同血藥濃度的劑量比）特殊劑型（緩釋和控釋制劑）

藥物相互作用配伍禁忌藥動(dòng)學(xué)影響（吸收、分布、代謝、排泄）藥效學(xué)影響（整體、受體、遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)）藥代動(dòng)力學(xué)方面相互影響

機(jī)體方面因素年齡和性別遺傳因素病理因素心理因素

機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性變化發(fā)生于連續(xù)用藥之后，由于藥效學(xué)因素引起,特別多見(jiàn)于藥物的濫用（Drugabuse）

tolerance

dependence耐受性：機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性遞減，要增加劑量才能保持療效快速耐受性：短期內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次，藥效迅速減弱至消失抗藥性：