第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類抗炎藥_第1頁
第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類抗炎藥_第2頁
第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類抗炎藥_第3頁
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文檔簡介

章節(jié)目錄解熱鎮(zhèn)痛藥

非甾類抗炎藥第一頁,共一百二十七頁。解熱使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛對(duì)慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等解熱鎮(zhèn)痛藥的作用第二頁,共一百二十七頁。作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞使發(fā)熱的體溫降至正常對(duì)正常的體溫?zé)o影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位第三頁,共一百二十七頁。作用于外周抑制環(huán)氧酶對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位第四頁,共一百二十七頁。前列腺素(Prostaglandine,PG)作用機(jī)理:抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù):體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行作用靶點(diǎn)第五頁,共一百二十七頁。前列環(huán)素及血栓素的生物合成作用靶點(diǎn)第六頁,共一百二十七頁。作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮性解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較第七頁,共一百二十七頁。水楊酸類(阿司匹林*)苯胺類(對(duì)乙酰氨基酚*)吡唑酮類(安乃近)發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時(shí)間較久分類(結(jié)構(gòu))第八頁,共一百二十七頁。Aspirin乙酰水楊酸阿司匹林第九頁,共一百二十七頁。2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid結(jié)構(gòu)和化學(xué)名阿司匹林第十頁,共一百二十七頁。在公元前十五世紀(jì)Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛發(fā)現(xiàn)阿司匹林第十一頁,共一百二十七頁。1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來發(fā)現(xiàn)阿司匹林第十二頁,共一百二十七頁。1860年Kolbe合成水楊酸開辟了工業(yè)生產(chǎn)的道路發(fā)現(xiàn)阿司匹林第十三頁,共一百二十七頁。不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床發(fā)現(xiàn)阿司匹林第十四頁,共一百二十七頁。乙酰水楊酸于1853年被合成1899年開始藥用發(fā)現(xiàn)阿司匹林第十五頁,共一百二十七頁。合成阿司匹林第十六頁,共一百二十七頁。未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢查法用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色合成阿司匹林第十七頁,共一百二十七頁。合成中可能有乙酰水楊酸酐生成可引起過敏反應(yīng)含量不超過0.003%(W/W)時(shí),則無影響限量檢查合成阿司匹林第十八頁,共一百二十七頁。藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物酯類雜質(zhì)合成阿司匹林第十九頁,共一百二十七頁。水解及產(chǎn)物的變化氧化鑒別理化性質(zhì)阿司匹林第二十頁,共一百二十七頁。水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S,紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行理化性質(zhì)阿司匹林第二十一頁,共一百二十七頁。理化性質(zhì)阿司匹林第二十二頁,共一百二十七頁。Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng),呈紫堇色理化性質(zhì)阿司匹林第二十三頁,共一百二十七頁。Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)析出白色沉淀,并發(fā)出醋酸臭氣理化性質(zhì)阿司匹林第二十四頁,共一百二十七頁。主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物腎臟排出體外代謝阿司匹林第二十五頁,共一百二十七頁。阿司匹林代謝第二十六頁,共一百二十七頁。有效的解熱鎮(zhèn)痛藥廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等作用阿司匹林第二十七頁,共一百二十七頁。不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用作用靶點(diǎn)阿司匹林第二十八頁,共一百二十七頁。用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明:對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展阿司匹林第二十九頁,共一百二十七頁。對(duì)胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥(鹽、酰胺或酯)不良反應(yīng)阿司匹林第三十頁,共一百二十七頁。貝諾酯Aspirin衍生物阿司匹林第三十一頁,共一百二十七頁。羧基陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)酸性降低,保持鎮(zhèn)痛作用,但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位構(gòu)效關(guān)系阿司匹林第三十二頁,共一百二十七頁。Paracetamol撲熱息痛對(duì)乙酰氨基酚第三十三頁,共一百二十七頁。N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide對(duì)乙酰氨基酚第三十四頁,共一百二十七頁。在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用,稱退熱冰并在臨床上使用毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸臨床上已不用發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚第三十五頁,共一百二十七頁。對(duì)氨基酚的羥基被醚化后,藥理作用增強(qiáng)而毒性降低在1887年合成非那西?。≒henacetin)對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著廣泛用于臨床發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚第三十六頁,共一百二十七頁。70年代非那西汀對(duì)腎有持續(xù)性的毒性可導(dǎo)致腎臟和膀胱癌對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性各國陸續(xù)廢棄使用發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚第三十七頁,共一百二十七頁。Paracetamol1893年上市良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等毒性低于Phenacetin發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚第三十八頁,共一百二十七頁。上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西汀被撤消后,成為主要用藥發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚第三十九頁,共一百二十七頁。合成對(duì)乙酰氨基酚第四十頁,共一百二十七頁。藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚

對(duì)氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色合成對(duì)乙酰氨基酚第四十一頁,共一百二十七頁。穩(wěn)定性水解性鑒別反應(yīng)理化性質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚第四十二頁,共一百二十七頁。在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)對(duì)乙酰氨基酚理化性質(zhì)第四十三頁,共一百二十七頁。在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚對(duì)乙酰氨基酚理化性質(zhì)第四十四頁,共一百二十七頁。水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng),呈藍(lán)紫色對(duì)乙酰氨基酚理化性質(zhì)第四十五頁,共一百二十七頁。其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,再與堿性-萘酚反應(yīng),呈紅色對(duì)乙酰氨基酚理化性質(zhì)第四十六頁,共一百二十七頁。代謝對(duì)乙酰氨基酚第四十七頁,共一百二十七頁。對(duì)乙酰氨基酚代謝第四十八頁,共一百二十七頁。解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)無抗炎作用對(duì)Aspirin有過敏的患者,對(duì)Paracetamol有很好的耐受性對(duì)乙酰氨基酚第四十九頁,共一百二十七頁。章節(jié)目錄解熱鎮(zhèn)痛藥

非甾類抗炎藥第五十頁,共一百二十七頁。機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫,疼痛等炎癥第五十一頁,共一百二十七頁。前列環(huán)素及血栓素的生物合成作用靶點(diǎn)第五十二頁,共一百二十七頁。治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病抗炎藥物的作用第五十三頁,共一百二十七頁。始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用,Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展簡介第五十四頁,共一百二十七頁。甾體抗炎藥簡介第五十五頁,共一百二十七頁。吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它分類第五十六頁,共一百二十七頁。Oxyphenbutazone羥基保泰松羥布宗第五十七頁,共一百二十七頁。4-丁基-1-(4-羥基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione羥布宗第五十八頁,共一百二十七頁。1884年合成安替比林(Antipyrinee)研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物羥布宗發(fā)現(xiàn)第五十九頁,共一百二十七頁。Antipyrinee分子中引入二甲氨基

氨基比林受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrinee優(yōu)但作用稍慢羥布宗發(fā)現(xiàn)第六十頁,共一百二十七頁。氨基比林曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等淘汰羥布宗發(fā)現(xiàn)第六十一頁,共一百二十七頁。在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉,得到安乃近主要用于解熱毒性較低,但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥

水溶性大,可以制成注射劑羥布宗發(fā)現(xiàn)第六十二頁,共一百二十七頁。1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松

作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱,而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對(duì)肝臟及血象有不良的影響羥布宗發(fā)現(xiàn)第六十三頁,共一百二十七頁。1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗(Oxyphenbutazone)具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低,副作用小羥布宗發(fā)現(xiàn)第六十四頁,共一百二十七頁。羥布宗安替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗發(fā)現(xiàn)第六十五頁,共一百二十七頁。酸性鑒別理化性質(zhì)羥布宗第六十六頁,共一百二十七頁。3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液理化性質(zhì)羥布宗第六十七頁,共一百二十七頁。酸水解后重排,呈芳伯氨反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀理化性質(zhì)羥布宗第六十八頁,共一百二十七頁。構(gòu)效關(guān)系羥布宗第六十九頁,共一百二十七頁。代謝羥布宗第七十頁,共一百二十七頁。

MefenamicAcid甲芬那酸2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoicacid第七十一頁,共一百二十七頁。采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)發(fā)現(xiàn)甲芬那酸第七十二頁,共一百二十七頁。傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”很多方面存在相似性分子大小、分子形狀(包括鍵角,雜化度)構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等甲芬那酸第七十三頁,共一百二十七頁。苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求甲芬那酸第七十四頁,共一百二十七頁。氮原子若以O(shè),S,CH2,SO2,NCH3或COCH3置換,活性降低。若將氨基移到羧基的對(duì)位或間位,與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低,活性消失。構(gòu)效關(guān)系甲芬那酸第七十五頁,共一百二十七頁。代謝甲芬那酸第七十六頁,共一百二十七頁。甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸同類藥物甲芬那酸第七十七頁,共一百二十七頁。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用為Mefenamicacid的25倍臨床作用甲芬那酸第七十八頁,共一百二十七頁。Indometacin消炎痛吲哚美辛第七十九頁,共一百二十七頁。1-(4-氯苯甲?;?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid吲哚美辛第八十頁,共一百二十七頁。5-羥色胺(Serotonin,5-HT)為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)5-HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸(Tryptophan)有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高吲哚美辛發(fā)現(xiàn)第八十一頁,共一百二十七頁。對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin

吲哚美辛發(fā)現(xiàn)第八十二頁,共一百二十七頁。不能拮抗5-HT,不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性吲哚美辛發(fā)現(xiàn)第八十三頁,共一百二十七頁。吲哚美辛合成第八十四頁,共一百二十七頁。酸性水解性鑒別反應(yīng)理化性質(zhì)吲哚美辛第八十五頁,共一百二十七頁。pKa=4.5幾乎不溶于水,可溶于氫氧化鈉溶液理化性質(zhì)吲哚美辛第八十六頁,共一百二十七頁。可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定,但對(duì)光敏感理化性質(zhì)吲哚美辛第八十七頁,共一百二十七頁。脫羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)理化性質(zhì)吲哚美辛第八十八頁,共一百二十七頁。本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng),呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng),呈綠色,放置后漸變黃色理化性質(zhì)吲哚美辛第八十九頁,共一百二十七頁??诜昭杆?~3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合(97%)酸性物質(zhì)(pKa=4.5)代謝失活大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合吸收與代謝吲哚美辛第九十頁,共一百二十七頁。強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重作用吲哚美辛第九十一頁,共一百二十七頁。Indometacin的作用機(jī)理不是對(duì)抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成作用機(jī)理吲哚美辛第九十二頁,共一百二十七頁。齊多美辛(Zidometacin)為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng),且毒性較低同類藥物吲哚美辛第九十三頁,共一百二十七頁。Ibuprofen異丁苯丙酸布洛芬

α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸

α-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaciticacid第九十四頁,共一百二十七頁。研究某些植物生長刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用發(fā)現(xiàn)布洛芬第九十五頁,共一百二十七頁。苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸(Ibufenac)首先應(yīng)用于臨床發(fā)現(xiàn)布洛芬第九十六頁,共一百二十七頁。大劑量4-異丁基苯乙酸,谷草轉(zhuǎn)胺酶增高乙酸基的α-碳原子上引入甲基,消炎作用增強(qiáng),且毒性也有所降低臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥,即Ibuprofen發(fā)現(xiàn)布洛芬第九十七頁,共一百二十七頁。合成布洛芬第九十八頁,共一百二十七頁。酸性(pKa5.2)易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液理化性質(zhì)布洛芬第九十九頁,共一百二十七頁。代謝迅速主要在異丙基的-1和-2氧化首先氧化為醇,再氧化為酸所有的代謝物都失活代謝布洛芬第一百頁,共一百二十七頁。無論服用Ibuprofen的哪種異構(gòu)體,其主要代謝產(chǎn)物為S(+)-構(gòu)型R(-)體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S(+)體兩種異構(gòu)體生物活性等價(jià)體內(nèi)消旋布洛芬第一百零一頁,共一百二十七頁。構(gòu)效關(guān)系布洛芬第一百零二頁,共一百二十七頁。氟比洛芬萘普生酮洛芬吲哚洛芬同類藥物布洛芬第一百零三頁,共一百二十七頁。Piroxicam炎痛昔康吡羅昔康第一百零四頁,共一百二十七頁。2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物吡羅昔康第一百零五頁,共一百二十七頁。合成吡羅昔康第一百零六頁,共一百二十七頁。Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng),顯玫瑰紅色鑒別反應(yīng)吡羅昔康第一百零七頁,共一百二十七頁。人體中主要代謝為在吡啶核上羥基化產(chǎn)物及與葡萄糖醛酸結(jié)合物,只有小部分為苯核上的羥基化,還有水解,脫羧等產(chǎn)物代謝物失去活性代謝吡羅昔康第一百零八頁,共一百二十七頁。代謝吡羅昔康第一百零九頁,共一百二十七頁。抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強(qiáng),與Indometacin相似鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強(qiáng)。與Aspirin相似,低于Indometacin吡羅昔康第一百一十頁,共一百二十七頁。Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性,從而抑制Prostaglandins的生物合成作用靶點(diǎn)吡羅昔康第一百一十一頁,共一百二十七頁。此類藥物多顯酸性,其pka值在4~6之間芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物酸性更強(qiáng),且更有利于電荷分散而穩(wěn)定構(gòu)效關(guān)系吡羅昔康第一百一十二頁,共一百二十七頁。酸性吡羅昔康第一百一十三頁,共一百二十七頁。類似藥物吡羅昔康第一百一十四頁,共一百二十七頁。小結(jié)前列腺素(Prostaglandins)已被公認(rèn)是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時(shí),便可釋放Prostaglandins體內(nèi)的花生四烯酸(Arachid

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