蛋白質(zhì)工程專題蛋白質(zhì)折疊病

關(guān)于蛋白質(zhì)工程專題蛋白質(zhì)折疊病第1頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六“分子病”--由于基因突變?cè)斐傻鞍踪|(zhì)分子中僅一個(gè)氨基酸殘基的變化就引起的疾病?！罢郫B病”--蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列沒(méi)有改變，只是結(jié)構(gòu)或者構(gòu)象改變引起的疾病。2第2頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六常見(jiàn)分子病鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥先天性缺陷型糖尿病3第3頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥原因：患者的血紅蛋白（用Hb-S表示）與正常人的血紅蛋白（用Hb-A表示）相比，在574個(gè)氨基酸中有兩個(gè)氨基酸的差異而引起的。病人的血紅蛋白分子的β-鏈的第六位為纈氨酸β-鏈N端的氨基酸排列順序：Hb-A纈-組-亮-蘇-脯-谷-谷-賴-Hb-S纈-組-亮-蘇-脯-纈-谷-賴-123456784第4頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六先天性缺陷型糖尿病

機(jī)理：

胰島素分子中B鏈第24或25位的氨基酸都為Phe(苯丙氨酸)，被Ile(異亮氨酸)所取代，致使胰臟分泌出來(lái)的胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不具有生物活性，失去了胰島素在人體內(nèi)的調(diào)節(jié)功能。5第5頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六瘋牛病蛋白質(zhì)折疊病

死亡率100%——可能威脅人類生存比愛(ài)滋病更可怕——無(wú)法找到防治疫苗瘋牛病毒殺不死——常規(guī)消毒殺不死，非常規(guī)消毒玉石俱焚瘋牛病防不勝防——醫(yī)療用品食品傳播化妝品也不能排除6第6頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六瘋牛病瘋牛病全稱為“牛海綿狀腦病”（BEC）是一種發(fā)生在牛身上的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性的病變，與腦組織中異?！捌绽锇翰《镜鞍住庇嘘P(guān)。7第7頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六起因與傳播

可能是因?yàn)榻o牛喂養(yǎng)了含有患瘙癢病的羊的各種組織制成的肉骨粉而引起。這種通過(guò)喂養(yǎng)肉骨粉提供牲畜蛋白質(zhì)的方式已經(jīng)被普遍采用數(shù)十年了。大量可能帶有瘋牛病因子的飼料及危險(xiǎn)性牛制品的出口是瘋牛病流行的主要原因。

8第8頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六人會(huì)被傳染上“瘋牛病”嗎？

瘋牛病無(wú)法引起生物體免疫系統(tǒng)的警覺(jué)，并可以自由地從一個(gè)物種傳播到另外一個(gè)物種。

從1921年開(kāi)始，醫(yī)學(xué)界就發(fā)現(xiàn)人也可患有被稱為“傳染性海綿狀腦病”的疾病，便用開(kāi)始發(fā)現(xiàn)該病的兩個(gè)人的名字Creutzfeldt和Jakob命名，稱之為“克雅氏病”（CJD）。9第9頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六

人類對(duì)于TSE存在易感性。一種在家族中遺傳的基因變異導(dǎo)致了5%至10%的人類瘋牛病。致命的克雅氏病還可能通過(guò)移植組織或輸血傳染。人類還會(huì)因?yàn)槭秤帽桓腥镜呐Ｈ猱a(chǎn)品感染瘋牛病。通過(guò)這種途徑感染的瘋牛病稱為vCJD。與傳統(tǒng)的CJD不同，vCJD的受害者更加年輕，平均年齡為29歲，而遺傳性CJD發(fā)病年齡通常為65歲。vCJD的潛伏期也較長(zhǎng)，平均為14個(gè)月，而CJD是4.5個(gè)月。10第10頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六病理：蛋白“折疊”錯(cuò)誤

屬于傳染型海綿狀腦病(TSE)，是因?yàn)榻衅绽锇?Prion)的病變蛋白造成的。無(wú)肉眼可見(jiàn)的病理變化，也無(wú)生物學(xué)和血液學(xué)異常變化。典型的組織病理學(xué)和分子學(xué)變化都集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。11第11頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六細(xì)胞按照基因的指令排列形成不同形狀和功能的蛋白質(zhì)。如果蛋白被“折疊”成錯(cuò)誤形狀時(shí)，就無(wú)法正常工作。通常情況下，細(xì)胞會(huì)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤“折疊”蛋白，令其自動(dòng)分解。但這一監(jiān)督機(jī)制并非100%保險(xiǎn)。錯(cuò)誤折疊的普里昂蛋白分解的速度不夠迅速，它們積聚起來(lái)改變細(xì)胞的新陳代謝，并最終殺死細(xì)胞。在大腦中，這一過(guò)程導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。死去的神經(jīng)元分解釋放出更多的普里昂蛋白進(jìn)入生物機(jī)制。12第12頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六三個(gè)典型的非炎性病理變化：出現(xiàn)雙邊對(duì)稱的神經(jīng)空泡。這是牛海綿狀腦病的主要空泡病變。牛海綿狀腦病很少見(jiàn)有其他類型的大空泡星型細(xì)胞肥大常伴隨于空泡的形成大腦淀粉樣病變

13第13頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六分子病理學(xué)變化

從染病的牛腦組織提取液中含有大量的異常纖維(SAF)，可用電鏡負(fù)染技術(shù)觀察到。

SAF容易從正常的膜糖蛋白（PrP）中提取，PrP存在于許多組織中，尤其是腦組織。在感染過(guò)程中，正常的蛋白經(jīng)不正常的轉(zhuǎn)錄后修飾，從而具有形成原纖維的能力，這種修飾過(guò)的蛋白對(duì)蛋白水解酶具有部分抵抗力，聚積在腦組織中，常比正常蛋白的濃度高約10倍。

14第14頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六Prion病毒的特點(diǎn)沒(méi)有核酸，是正常的蛋白質(zhì)由良性轉(zhuǎn)為惡性，由沒(méi)有感染性轉(zhuǎn)化為感染性；沒(méi)有病毒的形態(tài)，是纖維狀的東西；對(duì)所有殺滅病毒的物理化學(xué)因素均有抵抗力，現(xiàn)在的消毒方法都無(wú)用，只有在136℃高溫和2h的高壓下才能滅活;病毒潛伏期長(zhǎng)，從感染到發(fā)病平均28年，一旦出現(xiàn)癥狀半年到一年100%死亡;

15第15頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)43分，星期六正常與變異的Prion蛋白正常和變異的Prion成分相同，都由253個(gè)氨基酸構(gòu)成。正常普里昂：氨基酸鏈扭曲折疊成為“阿爾法螺旋構(gòu)造”的特殊結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)比較脆弱，容易發(fā)生變異。變異普里昂：具有非常穩(wěn)定的“貝塔板狀構(gòu)造”，能夠促使正常普里昂發(fā)生變