藥物代謝動力學(xué)(0818)課件

第三章藥物代謝動力學(xué)第三章藥物代謝動力學(xué)1與生物體內(nèi)的靶點具有強烈相互作用的藥物，并不能保證這些藥物具有臨床的高活性，藥物在進入生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除也極大地影響藥物活性的發(fā)揮。研究藥物在生物體內(nèi)的這些過程的科學(xué)稱為藥物代謝動力學(xué)。與生物體內(nèi)的靶點具有強烈相互作用的藥物，并不能保證這些藥物具25的原則根據(jù)對現(xiàn)有化學(xué)合成藥物的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)口服有效的藥物：相對分子量低于500，lgP<5,具有不多于5個氫鍵供體和10個氫鍵受體基團。在新藥研究中，盡早地考慮藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)是非常明智的，因為如果藥物不能有效地到達作用靶點，那么要獲得良好的療效是不可能的。5的原則根據(jù)對現(xiàn)有化學(xué)合成藥物的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)口服有效的藥物3本章內(nèi)容1、藥物的吸收2、藥物分布3、藥物代謝4、藥物排泄5、給藥途徑6、藥物計量控制本章內(nèi)容1、藥物的吸收4一、藥物的吸收口服藥物要達到特定的靶點必須經(jīng)過腸壁才能進入血液。一、藥物的吸收口服藥物要達到特定的靶點必須經(jīng)過腸壁才能進入血5細胞膜細胞膜：主要成份由磷脂，構(gòu)成的雙分子層，厚度約80A。磷脂酰膽堿細胞膜細胞膜：主要成份由磷脂，構(gòu)成的雙分子層，厚度約80A。6藥物的疏水性藥物的疏水性7補三藥物代謝和失活第一節(jié)代謝反應(yīng)藥物的代謝，一般是經(jīng)一些酶促化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)物往往比原藥具有較大的極性和水溶性，利于被排泄或和一些內(nèi)源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）結(jié)合而促進排泄速率，減少這些外源物（藥物及其代謝物）對機體的有害性。但代謝不僅是去毒，有時代謝可使原藥生成生物活性物質(zhì)，從而發(fā)生更好的療效。藥物進入體內(nèi)后的生物轉(zhuǎn)化可包括兩個主要階段：官能團反應(yīng)和軛合（結(jié)合）反應(yīng)?；钚源x物非活性代謝物藥物軛合物（無活性）肝臟腎Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)藥物(脂溶性)代謝物(水溶性)尿膽汁代謝物(水溶性)腸肝循環(huán)補三藥物代謝和失活第一節(jié)代謝反應(yīng)藥物的代謝，一般是經(jīng)8一、氧化氧化反應(yīng)主要是由動物肝細胞內(nèi)的酶催化，能代謝藥物的酶大部分在肝組織的微粒部分，它們的附著物是脂蛋白，所以，一些類脂性特征較大的外源性物質(zhì)一般可和微粒酶作用。微粒氧化作用主要包括脂肪側(cè)鏈氧化、芳環(huán)羥基化，N－去烴基、O－，S－去烴基和二價硫氧化成亞砜。催化的關(guān)鍵酶是亞鐵細胞色素P-4501.芳烴羥基化苯巴比妥引入羥基，得相應(yīng)的酚類。優(yōu)先在芳環(huán)的對位,有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生地西泮一、氧化氧化反應(yīng)主要是由動物肝細胞內(nèi)的酶催化，能代謝藥物的酶92.側(cè)鏈脂烴基羥基化甲丙胺酯甲苯磺丁脲芐位碳易氧化，烷基經(jīng)常在位或－1位，伯醇會進一步氧化成羧基：2.側(cè)鏈脂烴基羥基化甲丙胺酯甲苯磺丁脲芐位碳易氧化，烷基經(jīng)103.O、S－去烴基作用可待因嗎啡硫利噠嗪醚及硫醚的氧化是通過含-H的碳上羥基化后，引起碳-氧鍵斷裂，甲基醚最易被脫去：3.O、S－去烴基作用可待因嗎啡硫利噠嗪醚及硫醚的氧114.氧化去氨苯丙胺與氮相連的烴基碳上的-氫被氧化，進而發(fā)生碳-氮鍵斷裂5.N－去烴基作用丙米嗪通過N－氧化作用，仲胺、叔胺脫烴基，叔胺脫烴基的速度較快：4.氧化去氨苯丙胺與氮相連的烴基碳上的-氫被氧化，進而發(fā)126.氧化為亞砜氯丙嗪8.醇脫氫（氧化）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHCl3CCH2OHCl3CCOOH7.脫硫（硫氧置換）6.氧化為亞砜氯丙嗪8.醇脫氫（氧化）CH3CH2OH13二、還原還原是生物體內(nèi)十分重要的生物轉(zhuǎn)化過程，在肝內(nèi)存在許多可將醛，酮、硝基、偶氮的酶，碳碳雙鍵，二硫鍵亦可被還原。1.醛酮還原成醇Cl3CCHO

Cl3CCH2OH醋磺已脲2.硝基還原成氨基氯霉素二、還原還原是生物體內(nèi)十分重要的生物轉(zhuǎn)化過程，在肝內(nèi)存在許多143.偶氮還原斷裂百浪多息磺胺4.二硫鍵還原斷裂雙硫侖三、甲基化在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進行，對一些兒茶酚胺的滅活代謝起著重大的作用，其它含N、O、S的基團都能進行3.偶氮還原斷裂百浪多息磺胺4.二硫鍵還原斷裂雙硫侖三、15四、乙?；疾匪幬镌诖x時大都被乙?；Y(jié)合，一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物。N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時間在不同民族的人群中有種族差異。磺胺嘧啶四、乙酰化芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y(jié)合，一般藥物經(jīng)N16能在體內(nèi)發(fā)生水解代謝的主要是酯和酰胺，酯酶在血漿和肝中使相對非極性的酯水解成極性水溶性的醇和酸。類似地，酰胺可被相應(yīng)的酶水解成酸和胺。普魯卡因青霉素類五、水解能在體內(nèi)發(fā)生水解代謝的主要是酯和酰胺，酯酶在血漿和肝中使相對17第二節(jié)軛合反應(yīng)（Conjugation）軛合反應(yīng)是藥物、藥物經(jīng)代謝生成的代謝產(chǎn)物和一定的內(nèi)源性組分的結(jié)合，參與軛合反應(yīng)的內(nèi)源性物質(zhì)經(jīng)常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。藥物結(jié)構(gòu)中參與軛合反應(yīng)的功能基是－COOH，－OH，－SH，和－NH2。當(dāng)藥物本已有這些基團，一旦吸收很易結(jié)合，如藥物本無這些基團，則代謝中生成的這些基團參與軛合。軛合產(chǎn)物一定比藥物或第一代代謝物具有更大極性和水溶性，作為結(jié)構(gòu)，軛合物都是低毒或無毒，并且?guī)缀醵疾淮嬖谒幚砘钚?。催化這些軛合反應(yīng)的酶主要存在肝中。軛合產(chǎn)物主要由尿排泄，也能經(jīng)膽汁排泄。經(jīng)膽汁排泄的軛合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解，游離出的藥物又可被腸重吸收，使藥物在體內(nèi)保持的時間較長。腸肝循環(huán)第二節(jié)軛合反應(yīng)（Conjugation）軛合反應(yīng)是藥物、181.葡萄糖醛酸軛合：C6H9O6能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合，成O-、N-、S-苷鍵1.葡萄糖醛酸軛合：C6H9O6能與含羥基、羧基、氨基、巰193.谷氨酰胺軛合：HOOCCH(H2N)CH2CH2CONH24.硫酸軛合：H2SO42.甘氨酸軛合：H2NCH2COOH含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個重要的代謝途經(jīng)：3.谷氨酰胺軛合：HOOCCH(H2N)CH2CH2CO20第三節(jié)抗代謝的藥物抗代謝物與代謝底物間僅存在微小的結(jié)構(gòu)上的差別，這些微小差別導(dǎo)致一些酶的錯誤利用而使代謝過程阻斷，或造成酶催化活性被抑制，從而發(fā)生療效。一、葉酸類代謝拮抗葉酸R＝NH2，R’＝H氨基蝶呤R＝NH2，R’＝CH3甲氨蝶呤苯甲酸磺胺0.23nm0.24nm0.67nm0.69nm第三節(jié)抗代謝的藥物抗代謝物與代謝底物間僅存在微小的結(jié)構(gòu)上21二、嘌呤類代謝拮抗腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤巰嘌呤硫鳥嘌呤阿糖腺苷氨基咪唑酰胺核苷AICAR鳥苷利巴韋林二、嘌呤類代謝拮抗腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤巰嘌呤硫鳥嘌呤阿糖腺苷222.胞嘧啶類三、嘧啶類代謝拮抗劑1.尿嘧啶類尿嘧啶氟尿嘧啶胞嘧啶胞苷脫氧胞苷阿糖胞苷2.胞嘧啶類三、嘧啶類代謝拮抗劑1.尿嘧啶類尿嘧啶氟尿嘧233.胸腺嘧啶類脫氧胸腺苷胸腺嘧啶齊多夫定曲氟腺苷3.胸腺嘧啶類脫氧胸腺苷胸腺嘧啶齊多夫定曲氟腺苷24第四節(jié)影響膜的藥物生物膜是細胞內(nèi)容物和它的外環(huán)境間的滲透壁壘，同時還具有細胞內(nèi)外物質(zhì)運轉(zhuǎn)的功能。一、影響膜性質(zhì)（運轉(zhuǎn)）的藥影響膜的運轉(zhuǎn)過程，特別是影響特殊運轉(zhuǎn)是影響膜的藥物作用機制的重要方面。這是局部麻醉藥、各種影響離子通道的心血管藥的作用機制。二、破壞膜或阻礙膜生成的藥由于哺乳動物真核細胞的膜與細菌、真菌原核細胞的膜有巨大差異的的特點，一些物質(zhì)可選擇性作用于原核細胞，破壞膜的功能、阻礙膜的形成，而對哺乳動物沒類似的影響。這是一些重要抗菌藥的作用機制。第四節(jié)影響膜的藥物生物膜是細胞內(nèi)容物和它的外環(huán)境間的滲透25補一藥物活性的基礎(chǔ)因素第一節(jié)理化性質(zhì)藥物分子結(jié)構(gòu)決定藥物的性質(zhì)，直接影響其在生物體內(nèi)的吸收、分布，與靶物質(zhì)的相互作用及代謝，直至最終活性的體現(xiàn)。一、藥物的溶解度和分配系數(shù)物質(zhì)在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內(nèi)主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/Cw補一藥物活性的基礎(chǔ)因素第一節(jié)理化性質(zhì)藥物分子結(jié)構(gòu)決定26分子結(jié)構(gòu)改變對分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極性基團使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團使其脂水分配系數(shù)減小。引入下列基團至脂肪烴類化合物，其lgP遞降順序大致為引入下列基團至芳香烴類化合物，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2－C6H5>－CH3>－I>－Cl>－OCH3>

－NO2

－COOH>－COCH3>－CHO>－OH>－NHCOCH3－NH3>－CONH2>－SO2NH2分子結(jié)構(gòu)改變對分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極27一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短時R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2中時R＝－CH2CH3R’＝－C6H5長時奎尼卡因同系物R＝H局麻持續(xù)時間為10minR＝－C2H5局麻持續(xù)時間為121minR＝－C4H9局麻持續(xù)時間為514min一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用28二、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們在體內(nèi)的離解程度相關(guān)，實際上較大地受體內(nèi)介質(zhì)pH的影響。弱酸HAH++A－pKa＝pH+pKa＝pH+弱酸B+H+BH+因此，弱酸類藥物主要被胃吸收；而弱堿類藥物則主要通過小腸吸收。（一般胃中pH＝1，小腸pH＝8）二、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅29第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)方面一、電子云密度大多數(shù)藥物和受體作用度涉及電荷間的相互作用，因此藥物分子結(jié)構(gòu)中有關(guān)原子的電荷狀況會對藥效產(chǎn)生明顯的影響。DNA烷基化相對活性10.1局麻活性RED50

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mol?ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.4第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)方面一、電子云密度大多數(shù)藥物和受體作用度涉30二、鍵合類型1.共價鍵在生物體內(nèi)，鍵能大于40kj?mol-1的鍵，沒有酶催化，不可能斷裂，藥物一般不與受體或生物大分子形成共價鍵。但一旦形成共價鍵結(jié)合，受體不能再復(fù)原，導(dǎo)致機體形成很大毒性或效用很長。2.氫鍵氫鍵僅短距離有效，在生理情況下，藥物分子中含有孤對電子的O，N和鹵素特別是F能與受體，生物大分子間形成氫鍵，藥物與受體的相互作用中氫鍵是重要的。另外，氫鍵對增加藥物的溶解度起重要的作用。二、鍵合類型1.共價鍵在生物體內(nèi)，鍵能大于40kj?mol313.靜電鍵靜電鍵包括離子相互作用，偶極相互作用和離子偶極相互作用。在藥物-受體復(fù)合物中，最經(jīng)常出現(xiàn)的是離子-偶極相互作用和偶極偶極相互作用。當(dāng)同時存在氫鍵等短距離鍵時，靜電鍵可得到加強。4.范德華引力分子間的范德華引力由組成分子的原子所提供，引力強度隨相對原子質(zhì)量增大而增大。當(dāng)分子相對質(zhì)量和其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加時，分子與分子間的可接觸的位點隨之增加，因此當(dāng)藥物分子和生物大分子接觸時，特別是藥物和受體結(jié)構(gòu)可達到相嵌互補時，這種引力將對藥物-受體復(fù)合物穩(wěn)定性有較明顯的影響。當(dāng)同時存在疏水性相互作用時，范德華引力的作用可得到加強。3.靜電鍵靜電鍵包括離子相互作用，偶極相互作用和離子偶極相325.疏水性相互作用疏水性相互作用發(fā)生在烴類或含有O、N原子的烴結(jié)構(gòu)部分間，在水中烴類或烴結(jié)構(gòu)部分可相互吸引，排擠水分子，因此描述為疏水性。藥物與蛋白質(zhì)（包括受體和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用。藥物（特別是脂溶性藥物）和血漿蛋白結(jié)合時，疏水性相互作用是一個明顯因素。5.疏水性相互作用疏水性相互作用發(fā)生在烴類或含有O、N原子336.電荷轉(zhuǎn)移相互作用富電子分子（電子供體）和缺電子分子（電子受體）間可通過電荷轉(zhuǎn)移相互作用形成復(fù)合物，這種作用相距較遠。藥物-受體相互作用常常存在電荷轉(zhuǎn)移相互作用，在一些情況中是藥物作用機制的最初階段。6.電荷轉(zhuǎn)移相互作用富電子分子（電子供體）和缺電子分子（電34三、等排異構(gòu)體1.有關(guān)概念一些在最外電子層具有相同數(shù)目的電子和相同的電子排列形式的化合物、基團或原子間的相互關(guān)系。生物電子等排不僅應(yīng)在外層電子總數(shù)，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角）、構(gòu)象、電荷分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛相應(yīng)和偶極等）、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相應(yīng)性）和氫鍵形成能力等方面有相似性。①經(jīng)典的生物電子等排體：②非典的生物電子等排體：一價原子和基團；二價原子和基團；三價原子和基團；四價原子和基團；環(huán)系等價體。環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)互換；類似極性效應(yīng)基團間互換；官能團逆轉(zhuǎn)。三、等排異構(gòu)體1.有關(guān)概念一些在最外電子層具有相同數(shù)目的電35官能團mEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16-CF30.430.88-0.16-SCF30.491.44-COMe0.31-0.55-CHO0.36-0.65-COOMe0.32-0.01-CH＝CHNO20.320.11某些官能團的等電性、等疏水性和等立體性實際上生物電子等排體并不要求全部參數(shù)都相似，僅在某些重要參數(shù)上要求其相近，并和生物活性存在相關(guān)性。官能團mEsF0.340.140.78Cl0.370.7362.經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用（1）一價原子或基團的互換嘌呤巰嘌呤乙酰膽堿卡巴膽堿蝶啶氨基蝶啶2.經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用（1）一價原子或基團的互換嘌呤37（2）二價原子或基團的互換鍵角相似的二價基團111.5±3111±3112±2108±3鍵角/(°)－CH2－－NH－－S－－O－基團二價生物電子等排體互換時常考慮借助鍵角相似性的立體相似性。普魯卡因普魯卡因胺（2）二價原子或基團的互換鍵角相似的二價基團111.5±3138（3）三價原子或基團的互換三價原子或基團的互換的生物電子等排體也較常見，特別是環(huán)中原子或基團互換。氯氮平抗精神病藥奧匹哌醇抗抑郁藥酮替芬抗組胺藥（3）三價原子或基團的互換三價原子或基團的互換的生物電子等排393.非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用（1）環(huán)或非環(huán)結(jié)構(gòu)互換非蔓嗪厭食劑苯丙胺中樞興奮劑3.非經(jīng)典生物電子等排體的應(yīng)用（1）環(huán)或非環(huán)結(jié)構(gòu)互換非蔓嗪40（2）具有類似極性效應(yīng)基團的互換pKa4.44.9降低血中膽固醇活性13（3）官能團的逆轉(zhuǎn)哌替啶鎮(zhèn)痛藥安那度爾鎮(zhèn)痛活性強于哌替啶（2）具有類似極性效應(yīng)基團的互換41第三節(jié)空間因素一、分子容積和原子間距離538pm538pm720pm360pm550pm苯海拉明550pm普魯卡因1450pm十烴季銨第三節(jié)空間因素一、分子容積和原子間距離538pm538p42二、立體化學(xué)1.順反異構(gòu)反式無雌激素活性已烯雌酚雌激素活性1450pm抗精神病活性反式>順式抑制纖維蛋白酶原激活因子反式>順式二、立體化學(xué)1.順反異構(gòu)反式已烯雌酚1450pm432.光學(xué)異構(gòu)D-(-)-麻黃素L-(+)-麻黃素D-(-)-偽麻黃素L-(＋)-偽麻黃素異構(gòu)體相對活性D-(-)-偽麻黃素1DL-偽麻黃素4L-(＋)-偽麻黃素7L-(+)-麻黃素11DL-麻黃素26D-(-)-麻黃素36麻黃素類增壓活性2.光學(xué)異構(gòu)D-(-)-麻黃素L-(44鉀通道啟開劑(3S,4R)-(-)-色卡林(3R,4S)-(+)-色卡林(3R,4R)-(+)-色卡林相對活性2.50.01413.藥物的構(gòu)象藥物并不一定以其優(yōu)勢構(gòu)象和受體作用，因此，藥物與受體作用的構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。因為當(dāng)藥物與受體結(jié)合時，為適應(yīng)受體的需要，可改變成相對不穩(wěn)定的構(gòu)象與之結(jié)合，這種構(gòu)象改變所需能量可由結(jié)合過程釋放的能量來彌補。鉀通道啟開劑(3S,4R)-(-)-色卡林(345第三章藥物代謝動力學(xué)第三章藥物代謝動力學(xué)46與生物體內(nèi)的靶點具有強烈相互作用的藥物，并不能保證這些藥物具有臨床的高活性，藥物在進入生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除也極大地影響藥物活性的發(fā)揮。研究藥物在生物體內(nèi)的這些過程的科學(xué)稱為藥物代謝動力學(xué)。與生物體內(nèi)的靶點具有強烈相互作用的藥物，并不能保證這些藥物具475的原則根據(jù)對現(xiàn)有化學(xué)合成藥物的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)口服有效的藥物：相對分子量低于500，lgP<5,具有不多于5個氫鍵供體和10個氫鍵受體基團。在新藥研究中，盡早地考慮藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)是非常明智的，因為如果藥物不能有效地到達作用靶點，那么要獲得良好的療效是不可能的。5的原則根據(jù)對現(xiàn)有化學(xué)合成藥物的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)口服有效的藥物48本章內(nèi)容1、藥物的吸收2、藥物分布3、藥物代謝4、藥物排泄5、給藥途徑6、藥物計量控制本章內(nèi)容1、藥物的吸收49一、藥物的吸收口服藥物要達到特定的靶點必須經(jīng)過腸壁才能進入血液。一、藥物的吸收口服藥物要達到特定的靶點必須經(jīng)過腸壁才能進入血50細胞膜細胞膜：主要成份由磷脂，構(gòu)成的雙分子層，厚度約80A。磷脂酰膽堿細胞膜細胞膜：主要成份由磷脂，構(gòu)成的雙分子層，厚度約80A。51藥物的疏水性藥物的疏水性52補三藥物代謝和失活第一節(jié)代謝反應(yīng)藥物的代謝，一般是經(jīng)一些酶促化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)物往往比原藥具有較大的極性和水溶性，利于被排泄或和一些內(nèi)源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）結(jié)合而促進排泄速率，減少這些外源物（藥物及其代謝物）對機體的有害性。但代謝不僅是去毒，有時代謝可使原藥生成生物活性物質(zhì)，從而發(fā)生更好的療效。藥物進入體內(nèi)后的生物轉(zhuǎn)化可包括兩個主要階段：官能團反應(yīng)和軛合（結(jié)合）反應(yīng)。活性代謝物非活性代謝物藥物軛合物（無活性）肝臟腎Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)藥物(脂溶性)代謝物(水溶性)尿膽汁代謝物(水溶性)腸肝循環(huán)補三藥物代謝和失活第一節(jié)代謝反應(yīng)藥物的代謝，一般是經(jīng)53一、氧化氧化反應(yīng)主要是由動物肝細胞內(nèi)的酶催化，能代謝藥物的酶大部分在肝組織的微粒部分，它們的附著物是脂蛋白，所以，一些類脂性特征較大的外源性物質(zhì)一般可和微粒酶作用。微粒氧化作用主要包括脂肪側(cè)鏈氧化、芳環(huán)羥基化，N－去烴基、O－，S－去烴基和二價硫氧化成亞砜。催化的關(guān)鍵酶是亞鐵細胞色素P-4501.芳烴羥基化苯巴比妥引入羥基，得相應(yīng)的酚類。優(yōu)先在芳環(huán)的對位,有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生地西泮一、氧化氧化反應(yīng)主要是由動物肝細胞內(nèi)的酶催化，能代謝藥物的酶542.側(cè)鏈脂烴基羥基化甲丙胺酯甲苯磺丁脲芐位碳易氧化，烷基經(jīng)常在位或－1位，伯醇會進一步氧化成羧基：2.側(cè)鏈脂烴基羥基化甲丙胺酯甲苯磺丁脲芐位碳易氧化，烷基經(jīng)553.O、S－去烴基作用可待因嗎啡硫利噠嗪醚及硫醚的氧化是通過含-H的碳上羥基化后，引起碳-氧鍵斷裂，甲基醚最易被脫去：3.O、S－去烴基作用可待因嗎啡硫利噠嗪醚及硫醚的氧564.氧化去氨苯丙胺與氮相連的烴基碳上的-氫被氧化，進而發(fā)生碳-氮鍵斷裂5.N－去烴基作用丙米嗪通過N－氧化作用，仲胺、叔胺脫烴基，叔胺脫烴基的速度較快：4.氧化去氨苯丙胺與氮相連的烴基碳上的-氫被氧化，進而發(fā)576.氧化為亞砜氯丙嗪8.醇脫氫（氧化）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHCl3CCH2OHCl3CCOOH7.脫硫（硫氧置換）6.氧化為亞砜氯丙嗪8.醇脫氫（氧化）CH3CH2OH58二、還原還原是生物體內(nèi)十分重要的生物轉(zhuǎn)化過程，在肝內(nèi)存在許多可將醛，酮、硝基、偶氮的酶，碳碳雙鍵，二硫鍵亦可被還原。1.醛酮還原成醇Cl3CCHO

Cl3CCH2OH醋磺已脲2.硝基還原成氨基氯霉素二、還原還原是生物體內(nèi)十分重要的生物轉(zhuǎn)化過程，在肝內(nèi)存在許多593.偶氮還原斷裂百浪多息磺胺4.二硫鍵還原斷裂雙硫侖三、甲基化在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進行，對一些兒茶酚胺的滅活代謝起著重大的作用，其它含N、O、S的基團都能進行3.偶氮還原斷裂百浪多息磺胺4.二硫鍵還原斷裂雙硫侖三、60四、乙酰化芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y(jié)合，一般藥物經(jīng)N-乙酰化代謝后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物。N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時間在不同民族的人群中有種族差異?；前粪奏に?、乙?；疾匪幬镌诖x時大都被乙?；Y(jié)合，一般藥物經(jīng)N61能在體內(nèi)發(fā)生水解代謝的主要是酯和酰胺，酯酶在血漿和肝中使相對非極性的酯水解成極性水溶性的醇和酸。類似地，酰胺可被相應(yīng)的酶水解成酸和胺。普魯卡因青霉素類五、水解能在體內(nèi)發(fā)生水解代謝的主要是酯和酰胺，酯酶在血漿和肝中使相對62第二節(jié)軛合反應(yīng)（Conjugation）軛合反應(yīng)是藥物、藥物經(jīng)代謝生成的代謝產(chǎn)物和一定的內(nèi)源性組分的結(jié)合，參與軛合反應(yīng)的內(nèi)源性物質(zhì)經(jīng)常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。藥物結(jié)構(gòu)中參與軛合反應(yīng)的功能基是－COOH，－OH，－SH，和－NH2。當(dāng)藥物本已有這些基團，一旦吸收很易結(jié)合，如藥物本無這些基團，則代謝中生成的這些基團參與軛合。軛合產(chǎn)物一定比藥物或第一代代謝物具有更大極性和水溶性，作為結(jié)構(gòu)，軛合物都是低毒或無毒，并且?guī)缀醵疾淮嬖谒幚砘钚浴４呋@些軛合反應(yīng)的酶主要存在肝中。軛合產(chǎn)物主要由尿排泄，也能經(jīng)膽汁排泄。經(jīng)膽汁排泄的軛合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解，游離出的藥物又可被腸重吸收，使藥物在體內(nèi)保持的時間較長。腸肝循環(huán)第二節(jié)軛合反應(yīng)（Conjugation）軛合反應(yīng)是藥物、631.葡萄糖醛酸軛合：C6H9O6能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合，成O-、N-、S-苷鍵1.葡萄糖醛酸軛合：C6H9O6能與含羥基、羧基、氨基、巰643.谷氨酰胺軛合：HOOCCH(H2N)CH2CH2CONH24.硫酸軛合：H2SO42.甘氨酸軛合：H2NCH2COOH含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個重要的代謝途經(jīng)：3.谷氨酰胺軛合：HOOCCH(H2N)CH2CH2CO65第三節(jié)抗代謝的藥物抗代謝物與代謝底物間僅存在微小的結(jié)構(gòu)上的差別，這些微小差別導(dǎo)致一些酶的錯誤利用而使代謝過程阻斷，或造成酶催化活性被抑制，從而發(fā)生療效。一、葉酸類代謝拮抗葉酸R＝NH2，R’＝H氨基蝶呤R＝NH2，R’＝CH3甲氨蝶呤苯甲酸磺胺0.23nm0.24nm0.67nm0.69nm第三節(jié)抗代謝的藥物抗代謝物與代謝底物間僅存在微小的結(jié)構(gòu)上66二、嘌呤類代謝拮抗腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤巰嘌呤硫鳥嘌呤阿糖腺苷氨基咪唑酰胺核苷AICAR鳥苷利巴韋林二、嘌呤類代謝拮抗腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤巰嘌呤硫鳥嘌呤阿糖腺苷672.胞嘧啶類三、嘧啶類代謝拮抗劑1.尿嘧啶類尿嘧啶氟尿嘧啶胞嘧啶胞苷脫氧胞苷阿糖胞苷2.胞嘧啶類三、嘧啶類代謝拮抗劑1.尿嘧啶類尿嘧啶氟尿嘧683.胸腺嘧啶類脫氧胸腺苷胸腺嘧啶齊多夫定曲氟腺苷3.胸腺嘧啶類脫氧胸腺苷胸腺嘧啶齊多夫定曲氟腺苷69第四節(jié)影響膜的藥物生物膜是細胞內(nèi)容物和它的外環(huán)境間的滲透壁壘，同時還具有細胞內(nèi)外物質(zhì)運轉(zhuǎn)的功能。一、影響膜性質(zhì)（運轉(zhuǎn)）的藥影響膜的運轉(zhuǎn)過程，特別是影響特殊運轉(zhuǎn)是影響膜的藥物作用機制的重要方面。這是局部麻醉藥、各種影響離子通道的心血管藥的作用機制。二、破壞膜或阻礙膜生成的藥由于哺乳動物真核細胞的膜與細菌、真菌原核細胞的膜有巨大差異的的特點，一些物質(zhì)可選擇性作用于原核細胞，破壞膜的功能、阻礙膜的形成，而對哺乳動物沒類似的影響。這是一些重要抗菌藥的作用機制。第四節(jié)影響膜的藥物生物膜是細胞內(nèi)容物和它的外環(huán)境間的滲透70補一藥物活性的基礎(chǔ)因素第一節(jié)理化性質(zhì)藥物分子結(jié)構(gòu)決定藥物的性質(zhì)，直接影響其在生物體內(nèi)的吸收、分布，與靶物質(zhì)的相互作用及代謝，直至最終活性的體現(xiàn)。一、藥物的溶解度和分配系數(shù)物質(zhì)在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內(nèi)主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/Cw補一藥物活性的基礎(chǔ)因素第一節(jié)理化性質(zhì)藥物分子結(jié)構(gòu)決定71分子結(jié)構(gòu)改變對分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極性基團使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團使其脂水分配系數(shù)減小。引入下列基團至脂肪烴類化合物，其lgP遞降順序大致為引入下列基團至芳香烴類化合物，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2－C6H5>－CH3>－I>－Cl>－OCH3>

－NO2

－COOH>－COCH3>－CHO>－OH>－NHCOCH3－NH3>－CONH2>－SO2NH2分子結(jié)構(gòu)改變對分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極72一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短時R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2中時R＝－CH2CH3R’＝－C6H5長時奎尼卡因同系物R＝H局麻持續(xù)時間為10minR＝－C2H5局麻持續(xù)時間為121minR＝－C4H9局麻持續(xù)時間為514min一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用73二、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們在體內(nèi)的離解程度相關(guān)，實際上較大地受體內(nèi)介質(zhì)pH的影響。弱酸HAH++A－pKa＝pH+pKa＝pH+弱酸B+H+BH+因此，弱酸類藥物主要被胃吸收；而弱堿類藥物則主要通過小腸吸收。（一般胃中pH＝1，小腸pH＝8）二、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅74第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)方面一、電子云密度大多數(shù)藥物和受體作用度涉及電荷間的相互作用，因此藥物分子結(jié)構(gòu)中有關(guān)原子的電荷狀況會對藥效產(chǎn)生明顯的影響。DNA烷基化相對活性10.1局麻活性RED50

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mol?ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.4第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)方面一、電子云密度大多數(shù)藥物和受體作用度涉75二、鍵合類型1.共價鍵在生物體內(nèi)，鍵能大于40kj?mol-1的鍵，沒有酶催化，不可能斷裂，藥物一般不與受體或生物大分子形成共價鍵。但一旦形成共價鍵結(jié)合，受體不能再復(fù)原，導(dǎo)致機體形成很大毒性或效用很長。2.氫鍵氫鍵僅短距離有效，在生理情況下，藥物分子中含有孤對電子的O，N和鹵素特別是F能與受體，生物大分子間形成氫鍵，藥物與受體的相互作用中氫鍵是重要的。另外，氫鍵對增加藥物的溶解度起重要的作用。二、鍵合類型1.共價鍵在生物體內(nèi)，鍵能大于40kj?mol763.靜電鍵靜電鍵包括離子相互作用，偶極相互作用和離子偶極相互作用。在藥物-受體復(fù)合物中，最經(jīng)常出現(xiàn)的是離子-偶極相互作用和偶極偶極相互作用。當(dāng)同時存在氫鍵等短距離鍵時，靜電鍵可得到加強。4.范德華引力分子間的范德華引力由組成分子的原子所提供，引力強度隨相對原子質(zhì)量增大而增大。當(dāng)分子相對質(zhì)量和其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加時，分子與分子間的可接觸的位點隨之增加，因此當(dāng)藥物分子和生物大分子接觸時，特別是藥物和受體結(jié)構(gòu)可達到相嵌互補時，這種引力將對藥物-受體復(fù)合物穩(wěn)定性有較明顯的影響。當(dāng)同時存在疏水性相互作用時，范德華引力的作用可得到加強。3.靜電鍵靜電鍵包括離子相互作用，偶極相互作用和離子偶極相775.疏水性相互作用疏水性相互作用發(fā)生在烴類或含有O、N原子的烴結(jié)構(gòu)部分間，在水中烴類或烴結(jié)構(gòu)部分可相互吸引，排擠水分子，因此描述為疏水性。藥物與蛋白質(zhì)（包括受體和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用。藥物（特別是脂溶性藥物）和血漿蛋白結(jié)合時，疏水性相互作用是一個明顯因素。5.疏水性相互作用疏水性相互作用發(fā)生在烴類或含有O、N原子786.電荷轉(zhuǎn)移相互作用富電子分子（電子供體）和缺電子分子（電子受體）間可通過電荷轉(zhuǎn)移相互作用形成復(fù)合物，這種作用相距較遠。藥物-受體相互作用常常存在電荷轉(zhuǎn)移相互作用，在一些情況中是藥物作用機制的最初階段。6.電荷轉(zhuǎn)移相互作用富電子分子（電子供體）和缺電子分子（電79三、等排異構(gòu)體1.有關(guān)概念一些在最外電子層具有相同數(shù)目的電子和相同的電子排列形式的化合物、基團或原子間的相互關(guān)系。生物電子等排不僅應(yīng)在外層電子總數(shù)，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角）、構(gòu)象、電荷分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛相應(yīng)和偶極等）、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相應(yīng)性）和氫鍵形成能力等方面有相似性。①經(jīng)典的生物電子等排體：②非典的生物電子等排體：一價原子和基團；二價原子和基團；三價原子和基團；四價原子和基團；環(huán)系等價體。環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)互換；類似極性效應(yīng)基團間互換；官能團逆轉(zhuǎn)。三、等排異構(gòu)體1.有關(guān)概念一些在最外電子層具有相同數(shù)目的電80官能團mEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16-CF30.430.88-0.16-SCF30.491.44-COMe0.31-0.55-CHO0.36-0.65-COOMe0.32-0.01-CH＝CHNO20.320.11某些官能團的等電性、等疏水性和等立體性實際上生物電子等排體并不要求全部參數(shù)都相似，僅在某些重要參數(shù)上要求其相近，并和生物活性存在相關(guān)性。官能團mEs