醫(yī)學遺傳學16遺傳與腫瘤發(fā)生課件

16遺傳與腫瘤

CancerGenetics

2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達到2000萬人，死亡將達到1200萬人，癌癥將成為新世紀人類第一殺手，對人類生存構成最嚴重的威脅（WHO)。

世界銀行：1990年我國因癌癥造成的經(jīng)濟損失高達1432.3億元。2000年我國死亡140萬，發(fā)病180萬，每年用于癌癥病人醫(yī)療費約800億元，占衛(wèi)生總費用20%，遠高于其他慢性病的醫(yī)療藥費。中國癌癥所致經(jīng)濟損失2001年我國死因順位損傷和中毒損傷和中毒5心血管疾病呼吸系病4腫瘤心臟病3腦血管病腦血管病2呼吸系病腫瘤1農(nóng)村城市順位資料來源：全國衛(wèi)生統(tǒng)計年報腫瘤發(fā)生的危險因素？BiologicalRisksVirusHBVHCVHPHPVEBHTLVHIVBacteria

黃曲霉菌Parasite埃及血吸蟲（schistosomahaematobium）膀胱癌中華分枝單吸蟲（clonorchissinensis）膽管型肝癌日本血吸蟲（schistosomajaponicum）大腸癌RacialDifferencesCancerFamiliesSusceptibilityChromosomalAbnormalitiesHereditarySyndromeGeneticRisks2CancerFamilies視網(wǎng)膜母細胞瘤家系Retinoblastoma1.眼底視網(wǎng)膜上的惡性腫瘤2.發(fā)病率在眼部腫瘤中占據(jù)首位3.早期較難發(fā)現(xiàn)3GeneticSusceptibility（1）Familyaggregation乳腺癌患者的一級親屬與一般人群相比，患乳腺癌的危險性增加2～3倍雙側比單側乳腺癌患者的親屬發(fā)病率高絕經(jīng)前患者的一級親屬發(fā)病風險增加9倍絕經(jīng)后患者的一級親屬發(fā)病危險增加4倍（2）Polymorphisms-CYP1A1

吸煙為肺癌的主要誘因，但肺癌易感性也與遺傳因素有關，AHH（ArylHydrocarbonHydroxylase,芳烴化酶）誘導活性與肺癌易感性相關。（多環(huán)碳氫化合物→環(huán)氧化物,Hydrocarbon→epoxide）4ChromosomalAberrant1960,PeterNowellfromUniversityofPennsylvaniaandDavidHungerfordfromFoxChaseCancerCenter’sInstituteforCancer1973，JanetD.RowelyattheUniversityofChicagoPhiladelphiaChromosome(Ph小體）Chronicmyelogenousleukemia(CML)

干系（stemline）在某種腫瘤內，如果某種細胞系生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)，此細胞系就稱為該腫瘤的干系.

干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)（modelnumber）旁系（sideline）細胞生長處于劣勢的其他核型細胞稱為旁系。在腫瘤細胞內常見到結構異常的染色體如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細胞內，就稱為標志染色體（markerchromosome）。

5HereditarySyndrome共濟失調性毛細血管擴張癥Bloom綜合征著色性干皮病Fanconi貧血癥疾病染色體異常易患腫瘤Fanconi貧血

兒童期的骨髓疾病表現(xiàn)為全血細胞減少，又稱先天性全血細胞減少單體斷裂、裂隙雙著絲粒染色體自發(fā)斷裂白血病Bloom綜合征

患者身材矮小，對日光敏感,面部血管擴張性紅斑四射體、SCE比正常人高10倍、染色體畸變腫瘤、白血病疾病染色體異常易患腫瘤共濟失調毛細血管擴張癥表現(xiàn)小腦性共濟失調染色體斷裂14/14易位DNA修復能力下降Ly細胞白血病淋巴瘤網(wǎng)織細胞瘤著色性干皮病對Uv敏感、皮疹、色素沉著染色體自發(fā)斷裂、DNA修復酶缺乏血管瘤基底細胞癌例如：Bloomsyndrome

多見于東歐猶太人的后裔。患者身材矮小，對日光敏感，故面部常有微血管擴張性紅斑。早年發(fā)生的癌癥（如白血病、淋巴瘤）。Cancer(malignantneoplasm)isaclassofdiseasesinwhichagroupofcellswithabnormalproliferation,displayinguncontrolledgrowth(divisionbeyondthenormallimits),invasion(intrusiononanddestructionofadjacenttissues),andsometimesmetastasis(spreadtootherlocationsinthebodyvialymphorblood).腫瘤細胞的特征：無限生長(Immortalization)；轉化(Transformation)；轉移(Metastasis)。癌基因（oncogene）

能夠使細胞發(fā)生癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因。原是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉化。PeytonRous（1879-1970）1Virus-oncogene早在上世紀初（1911年）PeytonRous便報道了將雞肉瘤的無細胞濾液注射給雞后，可誘導發(fā)生肉瘤，說明無細胞濾液中的感染顆粒是引起Rous雞肉瘤的原因，這種感染性顆粒后來被證實是逆轉錄病毒(Retrovirus，RNA病毒）。

1971年美國的分子遺傳學家H．M．特明發(fā)現(xiàn)了致癌的RNA病毒中存在著與致癌直接有關的核苷酸序列，同時他在上述病毒中又發(fā)現(xiàn)了（Reverse-Transcriptase）反轉錄酶，于是提出了原病毒假說，認為RNA病毒通過反向轉錄和正向轉錄以及與宿主細胞DNA發(fā)生交換或重組，能形成癌基因。

70年代后期對RNA致癌病毒的致癌機理進行了研究，發(fā)現(xiàn)上述病毒進入細胞后通過反向轉錄形成相應的前病毒，并整合到宿主細胞DNA上。導致細胞癌變的是這些前病毒和病毒的基因產(chǎn)物——轉化蛋白。Provirus：一種細胞內病毒DNA，它可以整合到宿主細胞基因組，或已整合在宿主細胞基因組中，可隨細胞的傳代而垂直傳播

調節(jié)和啟動轉錄

LTR

gag

pol

env

src

LTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸蛋白激酶TyrosineKinase

病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）就是指一類存在于腫瘤病毒中，能使宿主細胞發(fā)生惡性轉化的基因。

Bishop分離鳥類肉瘤病毒的癌基因后，用分子雜交的方法證明了宿主細胞中存在與病毒癌基因相同的序列，我們稱為細胞癌基因（cellularoncogene,c-onc)細胞癌基因的特點：廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質來體現(xiàn)；被激活后，使得正常細胞發(fā)生癌變。正常情況下，這些c-onc細胞的增殖、分化和胚胎發(fā)育中具有重要的功能，只有在發(fā)生突變或者畸變時才和腫瘤的形成有關，我們稱之為原癌基因（proto-oncogene）癌基因（oncogene）病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）GrowthFactors

sis---p28ReceptorTyrosineKinasec-srcc-ablc-mosc-rafCytoplasmickinase

c-srcc-ablc-rasc-masH-rasK-rasN-rasv-crkTranscriptionFactors

myc、fos二、原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生點突變(PointMutation）原癌基因中由于單個堿基突變而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活并出現(xiàn)功能變異。

例如：膀胱癌細胞系的ras癌基因第12位密碼子GGC突變?yōu)镚TC，使甘氨酸變?yōu)槔i氨酸。

RasGDPRasGTP染色體易位（Translocation)

由于染色體斷裂與重排導致細胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，并使其激活及具有惡性轉化的功能。bcr/abl融合基因編碼的蛋白具有增強酪氨酸激酶的活性，改變了細胞多種蛋白質酪氨酸磷酸化水平和細胞微絲機動蛋白的功能，從而擾亂了細胞內正常的信號傳導途徑，使細胞失去了對周圍環(huán)境的反應性，并抑制了凋亡的發(fā)生.Mantlecelllymphoma基因擴增(GeneAmplification)

如在40％的神經(jīng)母細胞瘤細胞中，N-myc原癌基因被擴增了200倍以上。這種基因擴增被認為可產(chǎn)生原癌基因的過量表達。Homogeneouslystainingregion(HSR)DoubleMinute病毒誘導與啟動子插入（Insertion）原癌基因附近一旦被插入一個強大的啟動子,如逆轉錄病毒基因組中的長末端重復序列（longterminalrepeatsequence，LTR），也可被激活。gagpolenv病毒宿主Int生長因子病毒LTRLTR拓展：Epigenetics腫瘤抑制基因（Recessiveoncogene）腫瘤抑制基因也稱抑癌基因或隱性癌基因。遺傳性腫瘤與散發(fā)性腫瘤的比較及二次突變假說的解釋

1982,Knudson推測具有腫瘤抑制效應的的等位隱性基因發(fā)生突變以后才能導致視網(wǎng)膜膜細胞瘤的發(fā)生，并且在1976年推測視網(wǎng)膜母細胞瘤是染色體缺失的結果。1983年，研究著發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細胞瘤患者13號染色體發(fā)生了缺失，意味著抑制腫瘤發(fā)生的基因被刪除。1986年，科學家成功克隆了RB1基因。細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞

Rb基因比較大，位于人13號染色體q14，定位于核內，有磷酸化和非磷酸化兩種形式，非磷酸化形式稱活性型，能促進細胞分化，抑制細胞增殖。

Rb基因對腫瘤的抑制作用與轉錄因子（E2F）有關。E2F是一類激活轉錄作用的活性蛋白，在G0、G1期，低磷酸化型的Rb蛋白與E2F結合成復合物，使E2F處于非活化狀態(tài)；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，結合狀態(tài)的E2F變成游離狀態(tài)，細胞立即進人增殖階段。E2FRbActiveTargetGeneE2FRbInactiveTargetGenePPPPPPP

p53基因是一種核內磷酸化蛋白。P53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關性最高的基因。過去一直把它當成一種癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突變p53，后來證實野生型p53是一種抑癌基因。

DNAdamageCellcycleabn