藥物溶液的形成理論

關(guān)于藥物溶液的形成理論第1頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六object

掌握溶解度、溶解速度的概念；增加藥物溶解度的藥劑學(xué)方法。

熟悉藥用溶劑種類、特性；影響藥物溶解度的因素。第2頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六溶液的形成

------制備液體制劑的基礎(chǔ)第3頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六§1藥用溶劑的種類及性質(zhì)溶液狀態(tài)的制劑注射劑合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑……洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑……高分子溶液劑第4頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六一、藥用溶劑的種類

1、水

water

最常用純化水、注射用水或無菌注射用水等。

2、非水溶劑

醇與多元醇類乙醇、丙二醇、甘油…醚類四氫糠醛聚乙二醇醚…酰胺類二甲基甲酰胺…酯類乳酸乙酯、三醋酸甘油酯…植物油類花生油、玉米油…亞砜類二甲基亞砜(DMSO)第5頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六二、藥用溶劑的性質(zhì)

1.介電常數(shù)dielectricconstant

將相反電荷在溶液中分開的能力。反映溶劑分子的極性大小。溶劑的電容值電容器在真空時的電容值第6頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六溶劑按介電常數(shù)()大小進(jìn)行分類:極性溶劑

40:水,甘油,

DMSO…半極性溶劑

<40:乙醇,丙二醇,聚乙二醇.非極性溶劑

<7:脂肪油,液體石蠟…第7頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六7

溶劑

溶質(zhì)水80無機鹽,有機鹽二醇類50糖,鞣質(zhì)甲醇,乙醇…30蓖麻油,蠟…醛,酮…20樹脂,揮發(fā)油…苯,CCl4,乙醚5脂肪,烴類礦物油,植物油0極性水溶性物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)第8頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六82.溶解度參數(shù)

solubilityparameter表示同種分子間的內(nèi)聚能。溶解度參數(shù)越大，極性越大。兩組分的δ值越接近，它們越能互溶。

一些溶劑和一些藥物的摩爾體積與溶解度參數(shù)p.19第9頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六9溶解度參數(shù)在生物學(xué)中的意義生物膜的脂層

δ平均值:17.80±2.11，與正己烷(δ=14.93)和十六烷(δ=16.36)較接近，

生物膜的δ值平均為21.07±0.82，

正辛醇的δ=21.07,

正辛醇常作為模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。第10頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六三、藥用溶劑的要求在注射劑的處方設(shè)計中，注射用水首選;選用其他非水溶劑全部或部分代替注射用水，其作用在于:（1）增加難溶性藥物在水中的溶解度；（2）提高藥物的穩(wěn)定性；（3）延長藥物的作用時間。第11頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六選擇藥用非水溶劑時應(yīng)考慮:穩(wěn)定性良好適應(yīng)制劑的要求

適應(yīng)醫(yī)療要求

溶劑的物理性質(zhì)適當(dāng)苯妥英鈉注射液10%乙醇40%丙二醇茶苯海明注射液50%丙二醇第12頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六§2藥物的溶解度與溶解速度一、藥物的溶解度

溶解度

solubility

在一定溫度(氣體在一定壓力)下,在一定量溶劑中達(dá)飽和時溶解的最大藥量。第13頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六131.藥物的溶解度的表示方法

一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)(w/v)來表示。如:Caffeine在20oC水溶液中溶解度為1.46%.

用物質(zhì)的摩爾濃度(mol/L

)來表示。第14頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六14《中國藥典》2010版表示藥物溶解性能：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；幾乎不溶或不溶(1:10000不能完全溶解)。第15頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六15

2.溶解度的測定方法

p.20-21

特性溶解度

intrinsicsolubility藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。

特性溶解度的測定：

第16頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六16設(shè)某藥在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度約為1mg/ml。實測時分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，配制得四種溶液,裝入安瓿。計算藥物質(zhì)量（mg）與溶劑用量（ml）之比，即藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。第17頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六17ABC特性溶解度溶液中藥物發(fā)生解離或雜質(zhì)成分、溶劑對藥物有復(fù)合、增溶作用。溶液中發(fā)生抑制溶解的同離子效應(yīng)。藥物純度高，無解離與締合，無相互作用。第18頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六18

平衡溶解度

equilibriumsolubility或稱表觀溶解度apparentsolubility

不能完全排除藥物解離和溶劑的影響而測得的溶解度。

平衡溶解度飽和點第19頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六193.影響溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法1)溶劑的影響

藥物的溶解度是藥物分子與溶劑分子間的作用力相互作用的結(jié)果。藥物分子間作用力>藥物分子與溶劑分子間的作用力

藥物溶解度小第20頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六20藥物溶解涉及藥物分子間、溶劑分子間、藥物分子與溶劑分子間的相互作用力。分子間的相互作用力有以下四種:

a.離子─偶極作用力

b.離子-誘導(dǎo)偶極作用力

c.范德華引力

d.氫鍵

分子間氫鍵---溶解度↑分子內(nèi)氫鍵---極性溶劑中溶解度↓第21頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六21增加藥物溶解度:制成可溶性鹽

有機弱酸弱堿性藥物制成可溶性鹽溶解度引入親水基團溶解度

陰離子親水基：

-SO3Na、-CH2OSO2Na、-COONa、-OH等；

陽離子親水基:

氨基、季銨基等；

如VK3分子中引入-SO3HNa→制成注射劑。第22頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六22部分弱酸、弱堿性藥物及其鹽溶解度（20℃）弱電解質(zhì)

溶解度

鹽

溶解度青霉素G水楊酸乙酰水楊酸磺胺嘧啶苯巴比妥阿托品普魯卡因可卡因可待因罌粟堿弱酸弱

堿

微溶1：4601：3001：130001：10001：4551：2001：6001：1201：10000青霉素G鈉水楊酸鈉乙酰水楊酸鈣磺胺嘧啶鈉苯巴比妥鈉硫酸阿托品鹽酸普魯卡因鹽酸可卡因鹽酸可待因鹽酸罌粟堿1：501：0.91：61：21：11：0.41：11：0.41：2.31：40第23頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六232）溶劑化作用與水合作用

溶劑化是描述藥物分子或離子與溶劑分子的結(jié)合作用，如果溶劑是水就是水合作用。

藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽離子和水之間的作用力很強；

離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。

一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。

第24頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六243）多晶型的影響

多晶型polymorphism

同一化構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同形成結(jié)晶時分子排列、晶格結(jié)構(gòu)不同而形成。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等亦不同。第25頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六25無定型amorphousforms

無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。偽多晶型pseudopolymorphism

藥物結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。如溶劑為水即為水合物。

溶解度和溶解速度：水合物＜無水物＜有機化物

第26頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六26藥物溶劑化對藥物熔點和溶解度的影響藥物溶劑熔點℃25℃溶解度mg/ml氨芐青霉素?zé)o水物20010.10水（3：1）2037.60苯乙哌啶酮無水物680.92水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏o水物1880.39戊醇（1：1）1910.80水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍無水物2200.06乙酸乙酯（0.5：1）--0.15戊醇（7：1）--0.33第27頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六274）粒子的大小的影響可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大;難溶性藥物粒徑>2000nm時對溶解度無影響。

粒徑0.1~100nm時，溶解度隨粒徑而。例如

硫酸鈣在25℃水中溶解度:當(dāng)r＞2000nm時，溶解度為15.33mmol/L；當(dāng)r=300nm時，溶解度為18.2mmol/L。第28頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六5)溫度影響

取決于溶解過程是吸熱還是放熱

△Hs＞0，溶解度隨溫度↑而↑；△Hs＜0，溶解度隨溫度↑而↓。

如:煮沸可除去水中大部分O2

O2在水中的溶解度：0oC10.19ml/L;50oC3.85ml/L;100oC≈0第29頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六6)pH與同離子效應(yīng)

a.pH值的影響

pHm弱酸沉淀析出的pH;弱堿溶解時的最高pH值。b.同離子效應(yīng)藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，其飽和溶液中加入含相同離子化合物時溶解度。第30頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六例如:磺胺嘧啶的pKa=6.48，P22：式2-6特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，臨床:磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，常稀釋成4.010-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此輸液的pH應(yīng)控制在多少？∴輸液的pH值不得低于8.59，第31頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六317)混合溶劑的影響

混合溶劑

能與水任意比例混合而難溶性藥物溶解度的溶劑.

常與水組成混合溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第32頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六32潛溶cosolvency

在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值的現(xiàn)象稱為~。此混合溶劑稱為潛溶劑cosolvent。90%乙醇第33頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六33潛溶劑提高藥物溶解度的原因：

兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合

改變原來溶劑的介電常數(shù)

好的潛溶劑一般是25-80eg.Inj.Digoxin40%丙二醇，10%乙醇;Inj.Diazepam40%丙二醇，10%乙醇。第34頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六8)添加物的影響

a.助溶劑

hydrotropyagent

難溶性藥物加入第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物而增加溶解度,此物質(zhì)稱~。加適量KI→KI3絡(luò)合物，溶解度↑。？I2

在水中的溶解度1:2950;5%復(fù)方碘溶液如何配制第35頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六35常用的助溶劑可分為兩大類：

某些有機酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；

酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。常見難溶性藥物及其助溶劑p.24第36頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六

b.

增溶劑

solubilizer

增溶劑的最適HLB值為15~18。

常用的增溶劑:聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。

表面活性劑的增溶作用，是表面活性劑在水中形成“膠束”（micelles）的結(jié)果。

第37頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六增溶機理示意圖

增溶質(zhì)4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團1,2,3.離子型表面活性劑1.增加難溶性藥物溶解度，2.制劑穩(wěn)定性較好(防止氧化、水解)增溶意義第38頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六38

影響增溶的因素

p.24

①增溶劑的種類；②增溶質(zhì)的性質(zhì)；③加入的順序；④增溶劑的用量。第39頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六39二、藥物的溶解速度1.

溶解速度單位時間藥物溶解進(jìn)入溶液的量。溶解過程的兩個連續(xù)階段擴散作用第40頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六402.

影響溶解速度的因素

p.25固體藥物的粒徑和表面積

粒徑越小，表面積越大，溶解速度↑

溫度溫度↑，溶解速度↑

擴散系數(shù)擴散系數(shù)↑，溶解速度↑

擴散層的厚度

擴散層薄，溶解速度快。第41頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六41§3藥物溶液的性質(zhì)與測定方法自學(xué)p.252-255第42頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六42A型題對藥物溶解度不產(chǎn)生影響的因素是

A.藥物的極性B.藥物的晶型C.溶劑的量D.溶劑的極性E.溫度苯甲酸鈉存在下，咖啡因的溶解度由1：50增至1：1.2，苯甲酸鈉的作用是A.增溶劑B.助溶劑C.防腐劑D.增大離子強度E.止痛劑第43頁，共49頁，2022年，5月20日，4點11分，星期六43名詞解釋:溶解度溶解速度潛溶劑助溶劑增溶劑簡答題:1.簡述影響藥物溶解度的因素。2.增加藥物溶解度的方法