教學(xué)第八章-抗-生-素78課件

第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯母體，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖（克拉定糖）縮合成堿性苷。第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibio1紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪霉素

乙酰螺旋霉素※※大環(huán)內(nèi)酯類臨床幾種常用藥（二）改造藥（二）改造藥（一）天然（一）天然（一）天然紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪2ErythromycinanditsDerivatives紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種，紅霉素A是抗菌的主要成分，C的活性低，B的活性低且毒性大。紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類典型藥1.紅霉素35３12（一）天然克拉定糖ErythromycinanditsDerivativ3-無(wú)雙鍵

-偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基-9位羰基-C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5個(gè)羥基

堿性苷C-3與去氧糖連結(jié)C-5與氨基去氧糖連結(jié)14原子大環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核-無(wú)雙鍵紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核4大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水解、內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)或脫去酰基，都可喪失或降低抗菌活性化學(xué)穩(wěn)定性此類抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)作用，與臨床常用的其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥性，但細(xì)菌對(duì)同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性，毒性較低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)臨床藥效大環(huán)內(nèi)酯類典型藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水5由于有多個(gè)羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合69812869126910128水解6891012紅霉胺由于有多個(gè)羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定6981286916---由于?；囊?，空間位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的親脂性增強(qiáng)，易被吸收和穿透細(xì)菌細(xì)孢膜，而發(fā)揮較好抗菌作用。使大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中羥基?；?，性質(zhì)顯著改變，增加了其對(duì)酸的穩(wěn)定性，提高了血藥濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低了毒性。結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯類典型藥---由于?；囊耄臻g位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的7①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，耐酸，血藥濃度高，對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體均有效②將9位上羰基轉(zhuǎn)化成紅霉肟，再對(duì)其進(jìn)行醚化，引入氮、氧的基團(tuán)可制得羅紅霉素，具有對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。③利用電子等排原理，在8位上以氟原子代替氫，可得氟紅霉素，其對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，對(duì)肝無(wú)損害。常見(jiàn)幾種結(jié)構(gòu)改造藥①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，耐酸，血8④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)定性和水溶性。2″53

是耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)9①②③698①②③69810

MedemycinsanditsDerivatives麥迪霉素是從米加鏈霉菌產(chǎn)生，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。它們均由十六元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。12312344552.麥迪霉素大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造碳霉胺糖碳霉糖十六元環(huán)內(nèi)酯MedemycinsanditsDerivative113.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的14元大環(huán)內(nèi)酯的半合成抗生素。又稱酮內(nèi)酯在C-11，C-12形成環(huán)狀的氨基甲酸酯。1112931大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造3.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的112泰利霉素的發(fā)現(xiàn)

細(xì)菌對(duì)紅霉素產(chǎn)生耐藥性

-C-3位的Cladinose是引起細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因?qū)⒓t霉素C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基

-有微弱的活性，但無(wú)誘導(dǎo)耐藥性

C-3位的酮羰基是排除藥物耐藥性重要基團(tuán)發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯39紅霉素131泰利霉素酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類典型藥克拉定糖泰利霉素的發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)紅霉素產(chǎn)生耐藥性39紅霉素131泰利霉1369899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物11結(jié)構(gòu)改造（二）結(jié)構(gòu)改造紅霉素69899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物11結(jié)14第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics四環(huán)素類抗生素是由放線菌屬產(chǎn)生一類可以口服廣譜抗生素，具有氫化并四苯的基本結(jié)構(gòu)。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntib151948年由金色鏈絲菌（Streptomycesauraofaciens）的培養(yǎng)液中分離出金霉素（Chlotetracycline）；1950年從土壤中皸裂鏈絲菌（Streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中分離出土霉素（Oxytetracycline）；1953年在研究金霉素和土霉素結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)若將金霉素進(jìn)行催化氫化脫去氯原子，可得到四環(huán)素（Tetracycline），后又發(fā)現(xiàn)用不含氯的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)四環(huán)素。Chlotetracycline金霉素Oxytetracycline土霉素四環(huán)素類抗生素發(fā)現(xiàn)5566771948年由金色鏈絲菌（Streptomycesaurao166-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a–八氫-2-并四苯甲酰胺⒈四環(huán)素母體四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名（一）天然6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五17由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代基。654321121110798ABCD結(jié)構(gòu)特征四環(huán)素類典型藥由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代18PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生可逆性的差向異構(gòu)化，生成無(wú)抗菌作用的差向異構(gòu)體。①在酸性條件下,C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無(wú)活性橙黃色脫水物?；瘜W(xué)穩(wěn)定性65a四環(huán)素類典型藥PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生19某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行如:磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子差向異構(gòu)化產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步脫水

-生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物PH=2∽644442222H+H+H+四環(huán)素四環(huán)素某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行PH=2∽644420③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負(fù)離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。611666611H+內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負(fù)離子，向C21④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素類典型藥④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基22四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用牙齒會(huì)變黃，孕婦服用產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制。結(jié)構(gòu)改造臨床藥效由于四環(huán)素其耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重，毒副作用較多，臨床應(yīng)用受到一定限制，現(xiàn)很少用。

增強(qiáng)穩(wěn)定性解決耐藥性四環(huán)素類典型藥四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在23金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四環(huán)素分子中6-位的羥基除去，不僅不影響抗菌活性，而且提高了脂溶性、改善了吸收，增加了穩(wěn)定性。如多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）。②6-位甲基的存在對(duì)抗菌活性沒(méi)有影響，如去甲氧四環(huán)素。③若在去甲氧四環(huán)素7-位引入二甲氨基則得米諾環(huán)素，抗菌活性強(qiáng)。金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四24DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水化合物⒉鹽酸多西環(huán)素四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名324112561171089（二）結(jié)構(gòu)改造DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨25具有高效、長(zhǎng)效、劑量小的優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道的感染。臨床藥效四環(huán)素類典型藥具有高效、長(zhǎng)效、劑量小的優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道26第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics氯霉素是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到的廣譜抗生素，次年便可使用化學(xué)方法合成，并應(yīng)用于臨床。第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAn27D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺21氯霉素類典型藥1.氯霉素Chloramphenicol化學(xué)命名D-Threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamine12αβD-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯2821αβ丙二醇二氯乙酰氨基對(duì)硝基苯基結(jié)構(gòu)特征21αβ丙二醇二氯乙酰氨基對(duì)硝基苯基結(jié)構(gòu)特征29合成氯霉素含兩個(gè)手性碳原子，四個(gè)旋光異構(gòu)體，其中僅1R，2R（-）D-（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用氯霉素。1R，2R（-）D-（-）-蘇阿糖型1S，2S（+）L-（+）-蘇阿糖型1S，2R（+）D-（+）-赤蘚糖型1R，2S（-）L-（-）-赤蘚糖型合成氯霉素含兩個(gè)手性碳原子，四個(gè)旋光異構(gòu)體，其中僅1R，230第八章-抗-生-素78課件31性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時(shí)不失效。在中性或弱酸性的水溶液中較穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸堿溶液中均可水解失效。化學(xué)穩(wěn)定性氯霉素PH〉9.0PH〈2.0性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時(shí)不失效。在中性或弱酸性的水32化學(xué)合成βα123123321化學(xué)合成βα12312332133為了避免苦味，增強(qiáng)抗菌活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少毒性，合成了它的酯類和類似物。如：琥珀氯霉素棕櫚氯霉素結(jié)構(gòu)改造βγα為了避免苦味，增強(qiáng)抗菌活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少毒性，合成了它34臨床藥效

對(duì)G-及G+都有抑制作用。治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對(duì)百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效?？蓳p害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。臨床藥效對(duì)G-及G+都有抑制作用。35R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-（甲基磺?；┍交鵠乙基]-2，2-二氯乙酰胺，又名硫霉素將氯霉素分子中的硝基用強(qiáng)吸電子基甲砜基取代得甲砜霉素4氯霉素類典型藥12122.甲砜霉素化學(xué)命名R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-36第六節(jié)其它類抗生素一、多黏菌素類多黏菌素由多黏芽胞桿菌所產(chǎn)生，是多種氨基酸和脂肪酸結(jié)合而成的堿性多肽類抗生素的總稱。已發(fā)現(xiàn)有多黏菌素A、B1、B2、C、D、E1、E2、M等，都是環(huán)狀多肽和一種脂肪酸結(jié)合而成的堿性物質(zhì)。臨床上應(yīng)用的是多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸鹽。第六節(jié)其它類抗生素一、多黏菌素類多黏菌素由多黏芽胞桿菌所37⒈多黏菌素B和多黏菌素E的區(qū)別：在于環(huán)狀多肽中有一個(gè)氨基酸不同，多黏菌素B中為D-苯丙氨酸，而多黏菌素E中為D-亮氨酸。⒉黏菌素構(gòu)成（E）RCO-L-DAB-L-蘇氨酸-L-DAB-L-DABL-DAB-D-亮氨酸-L-亮氨酸L-蘇氨酸–L–DAB-L-DABR=（+）-6-甲基庚基多黏菌素E1

R=6-甲基己基多黏菌素E2L-DAB=L-α，γ-二氨基丁?；倍囵ぞ谺和多黏菌素E的區(qū)別：在于環(huán)狀多肽中有一個(gè)氨基酸不38二、林可霉素和克林霉素鹽酸林可霉素由鏈霉菌所產(chǎn)生抗生素?？肆置顾厥菫樘岣吡挚擅顾氐目咕钚?，克服吸收不完全及不適臭味等缺點(diǎn)而研制的衍生物?？肆置顾囟⒘挚擅顾睾涂肆置顾佧}酸林可霉素由鏈霉菌所產(chǎn)生抗生素?？肆?9三、磷霉素

是由鏈霉菌屬菌所產(chǎn)生的抗生素,毒性低，且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。磷霉素鈉三、磷霉素是由鏈霉菌屬菌所產(chǎn)生的抗生素,毒性低，且與其他抗40小結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)改造典型藥物化學(xué)命名臨床藥效抗生素四環(huán)素類結(jié)構(gòu)特征天然合成氯霉素類及其它小結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)改造典型藥物化學(xué)命名臨床藥效抗生素四環(huán)素類41過(guò)敏反應(yīng)總結(jié)體內(nèi)代謝典型藥抗生素青霉素與頭孢菌素類天然碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類β-內(nèi)酰胺類化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)改造構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)特征化學(xué)合成命名臨床應(yīng)用單環(huán)β內(nèi)酰胺類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類過(guò)敏反應(yīng)總結(jié)體內(nèi)代謝典型藥抗生素青霉素與頭孢菌素類天然碳青霉42課后思考題⒈試說(shuō)明氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特征，舉出兩例常用藥物名稱。⒉試說(shuō)明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)特征，舉出兩例常用藥物名稱。3.氯霉素結(jié)構(gòu)中含幾個(gè)手性碳原子？其中那種光學(xué)異構(gòu)體有活性？課后思考題⒈試說(shuō)明氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特征，舉出兩例常用藥物43學(xué)習(xí)要求11.了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，臨床應(yīng)用及毒副作用；熟悉天然四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)。2.了解氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，臨床應(yīng)用及毒副作用；了解細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因及半合成氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)改造方法。

學(xué)習(xí)要求11.了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，臨床應(yīng)用及毒副作44學(xué)習(xí)要求23.了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用；熟悉紅霉素的理化性質(zhì)及半合成紅霉素衍生物的結(jié)構(gòu)改造方法；熟悉紅霉素，羅紅霉素，阿齊霉素，克拉霉素及泰利霉素的作用特點(diǎn)。4.掌握氯霉素的結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用；熟悉氯霉素的合成方法。

學(xué)習(xí)要求23.了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用；熟45第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯母體，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖（克拉定糖）縮合成堿性苷。第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibio46紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪霉素

乙酰螺旋霉素※※大環(huán)內(nèi)酯類臨床幾種常用藥（二）改造藥（二）改造藥（一）天然（一）天然（一）天然紅霉素麥迪霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖※※※※※雙乙酰麥迪47ErythromycinanditsDerivatives紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種，紅霉素A是抗菌的主要成分，C的活性低，B的活性低且毒性大。紅霉素A是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類典型藥1.紅霉素35３12（一）天然克拉定糖ErythromycinanditsDerivativ48-無(wú)雙鍵

-偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基-9位羰基-C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5個(gè)羥基

堿性苷C-3與去氧糖連結(jié)C-5與氨基去氧糖連結(jié)14原子大環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核-無(wú)雙鍵紅霉內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酯母核49大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水解、內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)或脫去?；?，都可喪失或降低抗菌活性化學(xué)穩(wěn)定性此類抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)作用，與臨床常用的其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥性，但細(xì)菌對(duì)同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性，毒性較低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)臨床藥效大環(huán)內(nèi)酯類典型藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)易被酶分解，不論苷鍵水50由于有多個(gè)羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)脫水環(huán)合69812869126910128水解6891012紅霉胺由于有多個(gè)羥基及9位羰基，酸性條件下不穩(wěn)定69812869151---由于?；囊?，空間位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的親脂性增強(qiáng)，易被吸收和穿透細(xì)菌細(xì)孢膜，而發(fā)揮較好抗菌作用。使大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中羥基?；?，性質(zhì)顯著改變，增加了其對(duì)酸的穩(wěn)定性，提高了血藥濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低了毒性。結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯類典型藥---由于?；囊?，空間位阻增加，阻止內(nèi)酯環(huán)的破裂，分子的52①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，耐酸，血藥濃度高，對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體均有效②將9位上羰基轉(zhuǎn)化成紅霉肟，再對(duì)其進(jìn)行醚化，引入氮、氧的基團(tuán)可制得羅紅霉素，具有對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。③利用電子等排原理，在8位上以氟原子代替氫，可得氟紅霉素，其對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，對(duì)肝無(wú)損害。常見(jiàn)幾種結(jié)構(gòu)改造藥①6位羥基經(jīng)甲基化制得克拉霉素，抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，耐酸，血53④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物?？稍黾臃€(wěn)定性和水溶性。2″53

是耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各種酯的衍生物。可增加穩(wěn)54①②③698①②③69855

MedemycinsanditsDerivatives麥迪霉素是從米加鏈霉菌產(chǎn)生，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。它們均由十六元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。12312344552.麥迪霉素大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造碳霉胺糖碳霉糖十六元環(huán)內(nèi)酯MedemycinsanditsDerivative563.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的14元大環(huán)內(nèi)酯的半合成抗生素。又稱酮內(nèi)酯在C-11，C-12形成環(huán)狀的氨基甲酸酯。1112931大環(huán)內(nèi)酯類典型藥（二）結(jié)構(gòu)改造3.泰利霉素TelithromycinC-3位為酮羰基的157泰利霉素的發(fā)現(xiàn)

細(xì)菌對(duì)紅霉素產(chǎn)生耐藥性

-C-3位的Cladinose是引起細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因?qū)⒓t霉素C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基

-有微弱的活性，但無(wú)誘導(dǎo)耐藥性

C-3位的酮羰基是排除藥物耐藥性重要基團(tuán)發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯39紅霉素131泰利霉素酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類典型藥克拉定糖泰利霉素的發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)紅霉素產(chǎn)生耐藥性39紅霉素131泰利霉5869899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物11結(jié)構(gòu)改造（二）結(jié)構(gòu)改造紅霉素69899肟醚化脫水醚化貝克曼重排119紅霉肟擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物11結(jié)59第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics四環(huán)素類抗生素是由放線菌屬產(chǎn)生一類可以口服廣譜抗生素，具有氫化并四苯的基本結(jié)構(gòu)。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntib601948年由金色鏈絲菌（Streptomycesauraofaciens）的培養(yǎng)液中分離出金霉素（Chlotetracycline）；1950年從土壤中皸裂鏈絲菌（Streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中分離出土霉素（Oxytetracycline）；1953年在研究金霉素和土霉素結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)若將金霉素進(jìn)行催化氫化脫去氯原子，可得到四環(huán)素（Tetracycline），后又發(fā)現(xiàn)用不含氯的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)四環(huán)素。Chlotetracycline金霉素Oxytetracycline土霉素四環(huán)素類抗生素發(fā)現(xiàn)5566771948年由金色鏈絲菌（Streptomycesaurao616-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a–八氫-2-并四苯甲酰胺⒈四環(huán)素母體四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名（一）天然6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a–五62由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代基。654321121110798ABCD結(jié)構(gòu)特征四環(huán)素類典型藥由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成母核，僅在5、6、7位上有不同取代63PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生可逆性的差向異構(gòu)化，生成無(wú)抗菌作用的差向異構(gòu)體。①在酸性條件下,C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無(wú)活性橙黃色脫水物?；瘜W(xué)穩(wěn)定性65a四環(huán)素類典型藥PH＜2②在酸性PH2∽6條件下，C4位上的二甲氨基易發(fā)生64某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行如:磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子差向異構(gòu)化產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步脫水

-生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物PH=2∽644442222H+H+H+四環(huán)素四環(huán)素某些陰離子的存在,可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行PH=2∽644465③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負(fù)離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。611666611H+內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體③在堿性條件下，C6上羥基在OH-的作用下形成氧負(fù)離子，向C66④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素類典型藥④與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基67四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用牙齒會(huì)變黃，孕婦服用產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制。結(jié)構(gòu)改造臨床藥效由于四環(huán)素其耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重，毒副作用較多，臨床應(yīng)用受到一定限制，現(xiàn)很少用。

增強(qiáng)穩(wěn)定性解決耐藥性四環(huán)素類典型藥四環(huán)素類藥物能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)該絡(luò)合物呈黃色沉積在68金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四環(huán)素分子中6-位的羥基除去，不僅不影響抗菌活性，而且提高了脂溶性、改善了吸收，增加了穩(wěn)定性。如多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）。②6-位甲基的存在對(duì)抗菌活性沒(méi)有影響，如去甲氧四環(huán)素。③若在去甲氧四環(huán)素7-位引入二甲氨基則得米諾環(huán)素，抗菌活性強(qiáng)。金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素去甲氧四環(huán)素米諾環(huán)素①將四69DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水化合物⒉鹽酸多西環(huán)素四環(huán)素類典型藥化學(xué)命名324112561171089（二）結(jié)構(gòu)改造DoxycyclineHyclate6-甲基-4-（二甲氨70具有高效、長(zhǎng)效、劑量小的優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道的感染。臨床藥效四環(huán)素類典型藥具有高效、長(zhǎng)效、劑量小的優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療泌尿系統(tǒng)和呼吸道71第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics氯霉素是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到的廣譜抗生素，次年便可使用化學(xué)方法合成，并應(yīng)用于臨床。第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAn72D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺21氯霉素類典型藥1.氯霉素Chloramphenicol化學(xué)命名D-Threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamine12αβD-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯7321αβ丙二醇二氯乙酰氨基對(duì)硝基苯基結(jié)構(gòu)特征21αβ丙二醇二氯乙酰氨基對(duì)硝基苯基結(jié)構(gòu)特征74合成氯霉素含兩個(gè)手性碳原子，四個(gè)旋光異構(gòu)體，其中僅1R，2R（-）D-（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用氯霉素。1R，2R（-）D-（-）-蘇阿糖型1S，2S（+）L-（+）-蘇阿糖型1S，2R（+）D-（+）-赤蘚糖型1R，2S（-）L-（-）-赤蘚糖型合成氯霉素含兩個(gè)手性碳原子，四個(gè)旋光異構(gòu)體，其中僅1R，275第八章-抗-生-素78課件76性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時(shí)不失效。在中性或弱酸性的水溶液中較穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸堿溶液中均可水解失效?；瘜W(xué)穩(wěn)定性氯霉素PH〉9.0PH〈2.0性質(zhì)穩(wěn)定且耐熱，水溶液煮沸5小時(shí)不失效。在中性或弱酸性的水77化學(xué)合成βα123123321化學(xué)合成βα12312332178為了避免苦味，增強(qiáng)抗菌活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少毒性，合成了它的酯類和類似物。如：琥珀氯霉素棕櫚氯霉素結(jié)構(gòu)改造βγα為了避免苦味，增強(qiáng)抗菌活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少毒性，合成了它79臨床藥效

對(duì)G-及G+都有抑制作用。治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對(duì)百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效?？蓳p害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。臨床藥效對(duì)G-及G+都有抑制作用。80R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-（甲基磺酰基）苯基]乙基]-2，2-二氯乙酰胺，又名硫霉素將氯霉素分子中的硝基用強(qiáng)吸電子基甲砜基取代得甲砜霉素4氯霉素類典型藥12122.甲砜霉素化學(xué)命名R-（R*，R*）N-[1-（羥甲基）-2-羥基-2-[4-81第六節(jié)其它